Дофаминомиметики. 
Дофаминергические препараты

Эти вещества подразделяются на две группы:

• 1) непрямого действия, влияющие на пресинаптические дофаминовые рецепторы, регулирующие синтез и выделение дофамина и норадреналина;
• 2) прямого действия, влияющие на постсинаптические дофаминовые рецепторы.

К первой группе непрямого действия из отечественных препаратов относятся леводопа, мидантан и другие, стимулирующие синтез дофамина и предположительно задерживающие его разрушение, способствующие освобождению дофамина из гранул пресинаптических окончаний, применяемые для лечения болезни Паркинсона.

Вторая группа — психостимуляторы, обладающие дофаминергическими свойствами (фенамин (амфетамин)), способствующие освобождению дофамина и норадреналина из гранул пресинаптических нервных окончаний и тормозящие активность МАО и обратный нейрональный захват дофамина. Меридил (метилфенидат) — психостимулятор, обладающий способностью освобождать дофамин из гранул пресинаптических нервных окончаний. Аналогичны им по действию психостимулятор центедрин и другие препараты.

Леводопа - левовращающий изомер диоксифенилаланина, который является предшественником дофамина. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер в нейроны, где под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин. Накапливаясь в структурах экстрапирамидной системы, дофамин стимулирует D₂-рецепторы этих структур, в результате чего устраняются или ослабляются проявления паркинсонизма. Леводопа быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством механизма активного транспорта. Максимальный уровень препарата в плазме крови отмечается через 1—2 ч после приема внутрь, время полувыведения составляет 1—3 ч. Через 8 ч около 60% от введенной дозы выделяется с мочой в виде метаболитов. Основными метаболитами являются 3-метокси-4-гидроксифенилуксусная (гомованилиновая) кислота и дигидроксифенилуксусная кислота.

Не более 1% от принятой дозы препарата проникает в мозговую ткань. Остальное количество метаболизируется в периферических тканях, преимущественно посредством декарбоксилирования, превращаясь в дофамин, который не проникает через гематоэнцефалический барьер и обусловливает ряд побочных эффектов. В связи с этим при паркинсонизме леводопу назначают в больших дозах. Однако в случае применения леводопы совместно с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопой, бенсеразидом), также не проникающими через гематоэнцефалический барьер, метаболизм леводопы в периферических тканях подавляется. В результате повышается уровень леводопы в плазме, удлиняется период ее полувыведения, она в больших количествах проникает в ткань головного мозга. Применение ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы позволяет уменьшить суточную дозу леводопы приблизительно на 75%. Созданы комбинированные препараты, содержащие леводопу и ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы. К ним относятся наком, синемет и мадопар. Наком и синемет содержат по 0,25 г леводопы и 0,025 г карбидопы в каждой таблетке; одна капсула препарата мадопар содержит 0,1 или 0,2 г леводопы и 0,025 или 0,05 г бенсеразида.

При лечении леводопой без дополнительного назначения ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы около 80% больных жалуются на отсутствие аппетита, тошноту, рвоту. Эти побочные эффекты могут быть уменьшены за счет введения препарата более дробными дозами в течение дня, а также приемом его во время или после еды и медленным наращиванием суточной дозы. Может быть эффективным назначение антацидных и обволакивающих препаратов (алмагель) за 30—60 мин до приема леводопы. Появление тошноты и рвоты — результат стимуляции хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра, расположенного в продолговатом мозге и не защищенного гематоэнцефалическим барьером. У многих пациентов постепенно (через несколько месяцев) развивается толерантность в отношении рвотного эффекта леводопы. При тошноте и рвоте, вызываемой леводопой, эффективны противорвотные средства фенотиазинового ряда. Однако эти средства одновременно ослабляют противопаркинсоническое действие леводопы. При назначении леводопы в комбинации с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы нежелательные явления со стороны органов пищеварения возникают менее чем у 20% больных.

Нарушения ритма сердечных сокращений при применении леводопы возникают сравнительно редко. Могут проявляться тахикардией, желудочковыми экстрасистолами, иногда фибрилляцией предсердий, обусловлены увеличением содержания катехоламинов в периферических тканях. Часто отмечается ортостатическая гипотензия. Ее выраженность уменьшается по мере продолжения лечения. В некоторых случаях возможно повышение АД.

Примерно у 80% больных, принимающих леводопу в течение длительного времени, возникают дискинезии. Наиболее частой формой дискинезии является хореоатетоз лица и дистальных частей конечностей. Встречаются также баллизм, дистония, миоклонус, тремор, тики. Вероятность появления дискинезий возрастает пропорционально увеличению используемой дозы препарата. Однако при этом значительную роль играет индивидуальная чувствительность. По некоторым сведениям, дискинезии чаще возникают при одновременном назначении леводопы с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, чем при лечении только леводопой. Кроме того, в ряде случаев при длительной терапии наблюдаются дискинезии при использовании леводопы в дозах, ранее не вызывавших расстройств двигательной сферы. Выраженность дискинезий может быть уменьшена за счет снижения дозы леводопы, но при этом возможно ослабление ее эффективности.

Расстройства психических функций проявляются депрессией, состояниями тревоги или ажитации, сонливостью или бессонницей, бредом, галлюцинациями, ночными кошмарами, эйфорией. Как и дискинезии, расстройства психики отмечаются чаще при комбинировании леводопы с ингибиторами периферической ДОФА декарбоксилазы, т.к. при этом достигается более высокий уровень дофамина в ткани головного мозга. Психические нарушения могут быть спровоцированы инфекционными болезнями или оперативными вмешательствами.

Помимо перечисленных побочных эффектов возможны мидриаз, который может спровоцировать обострение глаукомы, а также нарушения обоняния и вкуса, обострение подагры, приализм, окрашивание слюны и мочи в бурый цвет, повышение содержания в крови остаточного азота и билирубина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Противопоказания: психические заболевания, выраженный атеросклероз, гипертоническая болезнь со значительным повышением АД, некомпенсированные эндокринные заболевания, некомпенсированные болезни почек, печени, сердца и легких, закрытоугольная глаукома, заболевания крови, а также при повышенная чувствительность к препарату. Леводопу не следует назначать кормящим матерям и детям в возрасте до 12 лет. С осторожностью применяют леводопу при бронхиальной астме, амфиземе легких, обострении язвенной болезни желудка, неврозах, а также больным, перенесшим ранее инфаркт миокарда.

Являясь предшественником меланина, леводопа может стимулировать рост меланомы. Поэтому препарат не применяют, если имеются сведений о меланоме в анамнезе или новообразования на коже, диагноз которых не уточнен. Прием леводопы необходимо прекращать за сутки до наркоза.

Мидантан стимулирует дофаминергические процессы в головном мозге, усиливая выделение дофамина и снижая его нейрональный захват. Максимальная концентрация препарата в плазме отмечается через 2 ч после его приема внутрь. Продолжительность терапевтического действия составляет около 8 ч. Большая часть принятого мидантана выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Мидантан уступает леводопе по эффективности. Его лечебный эффект проявляется главным образом в отношении акинетико-ригидного синдрома. Значительно меньше препарат влияет на гиперкинетический синдром. Данные об эффективности мидантана в качестве корректора лекарственного паркинсонизма при назначении нейролептиков противоречивы. Мидантан может вызывать отеки в области голеностопных суставов, а также бессонницу, головную боль, головокружение, общую слабость, диспептические явления. Мидантан противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, а также при беременности. Препарат с осторожностью назначают больным психическими заболеваниями, тиреотоксикозом и эпилепсией.

Фенамин является синтетическим соединением, производным фенилалкиламина. По химическому строению и некоторым фармакологическим свойствам (главным образом по влиянию на периферические отделы симпатической нервной системы) он близок к препаратам группы адреналина. По строению отличается от адреналина и норадреналина отсутствием гидроксилов в ароматическом цикле и алифатической цепи, что придает ему большую стойкость и, кроме того, позволяет легко преодолевать гематоэнцефалический барьер; разветвленный характер алифатической цепи (наличие метильной группы в a — положении к аминогруппе) предохраняет его молекулу от окислительного дезаминирования моноаминоксидазой. Благодаря стойкости в организме эффекты фенамина длительны и проявляются при приеме его внутрь. Фенамин является сильным стимулятором ЦНС. Стимулирующее действие препарата связано в значительной мере с его влиянием на стволовую часть мозга. В нейрохимическом механизме действия фенамина большую роль играет его способность вызывать высвобождение из гранул пресинаптических нервных окончаний норадреналина и дофамина и стимулировать, таким образом центральные норадренергические и в большей степени дофаминергические рецепторы. Он оказывает также небольшое ингибирующее влияние на активность моноаминоксидазы и тормозит обратный нейрональный захват дофамина и норадреналина. Фенамин обладает также периферической адренергической активностью (стимулирует a — и b — адренорецепторы); он вызывает сужение периферических сосудов, усиление сокращений сердца, повышение артериального давления, расслабление мускулатуры бронхов, расширение зрачков. Эти эффекты более продолжительны, но менее выражены, чем у адреналина. При правильном дозировании фенамин, усиливая процессы возбуждения в ЦНС, уменьшает чувство утомления, оказывает общее возбуждающее влияние, выражающееся в улучшении настроения, ощущении прилива сил, бодрости, повышении работоспособности, уменьшении потребности в сне. Фенамин и его аналоги ослабляют и укорачивают сон, вызванный снотворными и наркотиками, в связи с чем их называют иногда пробуждающими аминами. Препарат обладает анорексигенной активностью, т. е. уменьшает аппетит и способствует более быстрому наступлению чувства насыщения пищей.

Назначают фенамин внутрь взрослым по 0,005 — 0,01 г (5 — 10 мг) 1 — 2 раза в день. Действие после однократного приема длится 2 — 8 ч. Дозы необходимо подбирать индивидуально из-за различной чувствительности и переносимости. Из организма препарат выводится медленно, возможны явления кумуляции. Фенамин должен применяться с осторожностью и только по медицинским показаниям. При передозировке препарата могут возникнуть головокружение, озноб, тошнота, потеря аппетита, бессонница, тахикардия, аритмии. При длительном бесконтрольном применении возможны тяжелые нервнопсихические расстройства вплоть до шизофреноподобных психозов. При приеме фенамина во второй половине дня может нарушиться сон.

Противопоказания: старческий возраст, бессонница, состояние возбуждения, заболевания печени, гипертензия, атеросклероз, органические заболевания сердечно-сосудистой системы.

Форма выпуска: таблетки по 0,01 г в упаковке по 10 штук.

Хранение: список А. В хорошо укупоренной таре. Отпускается с такими же ограничениями, как наркотические средства.

МЕРИДИЛ (Meridilum). Синонимы: Центедрин, Centedrin, Methylphenidati hydrochloridum, Methylphenidate hydrochloride, Rilatine, Ritalin. По структуре и действию меридил близок к фенамину, но оказывает менее сильное возбуждающее действие и меньше влияет на периферические адренергические системы; выраженного повышения артериального давления не вызывает. Препарат имеет ограниченное применение как психостимулятор при астенических состояниях, повышенной утомляемости. Может применяться при угнетении нервной системы, вызываемом нейролептическими препаратами. Принимают внутрь (в первой половине дня) по 0,01 — 0,015 г на прием.

Суточная доза 0,01 — 0,03 г (10 — 30 мг). Курс лечения от 2 — 4 нед до 3 — 4 мес.

Возможны побочные явления: бессонница, тошнота, иногда возбужденность и тревога, обострение психопатологической симптоматики. Вызывает привыкание.

Противопоказан при бессоннице, склерозе сосудов, стенокардии, гипертиреозе, выраженном истощении, психическом возбуждении.

Форма выпуска: таблетки по 0,01 г (10 мг).

Хранение: список А.