Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями

Для фармакогенетики представляет также интерес изучение механизмов возникновения патологических реакций на прием лекарственных препаратов у лиц с некоторыми наследственными болезнями.

Наиболее часто в популяционном смысле такие осложнения в виде гемолитических кризов наблюдают у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)1 после приема примахина и некоторых сульфамидных препаратов, поскольку это наследственное состояние широко распространено во многих регионах мира.

Ген Г-6-ФД картирован в хромосоме X, а недостаточность Г-6-ФД наследуется как Х-сцепленное рецессивное состояние. Клинически различают 5 классов недостаточности Г-6-ФД в зависимости от уровня активности фермента. В 1-й класс относят такую недостаточность фермента, при которой наблюдается хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия. Как следствие гемолитической анемии у больных возникает спленомегалия. У некоторых больных появляется также хроническая гранулематозная болезнь. В следующих 3 классах гемолитическая анемия развивается при воздействии различных провоцирующих факторов, в первую очередь конских бобов. В 5-м классе активность Г-6-ФД повышена. Недостаточность Г-6-ФД является причиной недостаточной регенерации NADP, кофермента, играющего важную роль в защите клетки от повреждающего действия кислорода. Описано большое число мутаций в гене Г-6-ФД, изучена их молекулярная природа.

Если при недостаточности Г-6-ФД причина развития гемолитической анемии в ответ на прием антималярийных препаратов не вполне очевидна, то возможное токсическое действие салицилатов и некоторых других лекарств при синдроме Криглера—Найяра более или менее объяснимо. Этот синдром, который еще называют врожденной семейной негемолитической желтухой, обусловлен недостаточностью глюкурозилтрансферазы. У новорожденных с данным рецессивным синдромом может развиться ядерная желтуха, и некоторые из них погибают в первые дни жизни. Позднее у части больных возникает билирубиновая энцефалопатия. Ген синдрома локализован в хромосоме 2, он выделен и клонирован. Различают два типа синдрома в зависимости от того, обнаруживается или нет при специальном биохимическом исследовании какая-либо остаточная активность этого фермента. Лабораторные тесты выявляют у больных с указанным синдромом гипербилирубинемию, обусловленную не конъюгированным билирубином. Высокая концентрация этого билирубина связана с его неспособностью из-за дефекта фермента связываться с глюкуронидом. Поскольку это одна из основных реакций дезактивации лекарственных препаратов на втором этапе их биотрансформации, то становится понятной причина возможных осложнений от приема ряда лекарств (особенно салицилатов) у больных с синдромом Криглера— Найяра.

При некоторых формах печеночных порфирий, в частности при острой перемежающейся порфирии и смешанной порфирии1 прием таких препаратов, как барбитураты, антиконвульсанты и стероиды, провоцирует приступы основного заболевания. Необычная реакция на различные лекарственные средства характерна также для других наследственных заболеваний, однако систематического исследования этой проблемы не проводилось.

Острая перемежающаяся порфирия наследуется как аутосомнодоминантное состояние и характеризуется повторными приступами болей в животе, желудочнокишечными расстройствами, разнообразными неврологическими и психическими нарушениями и избыточными количествами аминолевуленовой кислоты и порфобилиногена в моче. Эта форма порфирии обусловлена недостаточностью порфобилиногендезаминазы, фермента, участвующего в биосинтезе гема. Ген картирован в 11q24.1—24.2. Известно большое количество мутаций в гене порфобилиногендезаминазы.

Заболевание обусловлено мутацией в гене протопорфириногеноксидазы, который картирован в lq. У взрослых больных пестрая картина гиперпигментации кожи и гипертрихоз. Так же как и при острой перемежающейся порфирии, могут быть приступы, провоцируемые приемом барбитуратов и других лекарств. Во время приступов появляются боли в животе, тахикардия, гипертония, мышечные парезы и расстройства чувствительности. В кале повышено содержание протопорфирина и копропорфирина, в моче иногда увеличено содержание порфобилиногена и 5-аминолевуленовой кислоты. Эта форма порфирии часто встречается у африканеров ЮАР, накопление обусловлено эффектом основателя. Необходимо отметить, что при доминантных формах порфирий причиной заболевания является недостаточность различных ферментов, участвующих в синтезе гема.

Для ряда лекарственных препаратов показано, что некоторые особенности их метаболизма, ключевые в достижении терапевтического эффекта, контролируются моногенно. Редкие варианты соответствующих генов являются в этом случае причиной различных осложнений от лекарственной терапии.

Метаболизм большинства лекарств протекает в печени и включает различные биохимические превращения, значительная часть которых контролируется системой цитохром Р450-зависимых ферментов. Гены многих из этих ферментов проявляют полиморфизм. Выявлены ассоциации между некоторыми полиморфными генами, участвующими в детоксикации лекарств, и особенностями метаболизма различных лекарственных препаратов.

При некоторых наследственных заболеваниях, таких, в частности, как порфирии и недостаточность глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, наблюдается индукция проявлений основного заболевания некоторыми лекарствами.