Герминогенные опухоли. 
Герминогенные опухоли

К герминогенным опухолям относят гетерогенную группу новообразований, развивающихся из так называемых «зародышевых» клеток (germ cells), т. е. клеток, участвующих в формировании половых желёз и процессах гаметогенеза. Подавляющее большинство герминогенных новообразований располагается внутри гонад. Развитие экстрагонадных герминогенных опухолей, наблюдаемое достаточно редко, связывают с аномалиями миграции зародышевых клеток в процессе эмбриогенеза. Внутригонадные и экстрагонадные неоплазмы исключительно похожи друг на друга по своим этиопатогенетическим, биологическим и молекулярно-генетическим характеристикам.

TNM-классификация герминогенных опухолей Для правильной морфологической TNM-классификации, полное описание образца полученного при орхиэктомии должно как минимум содержать информацию о размере образца и опухоли в трех измерениях; наличии рубцовой ткани; области, захватываемой опухолью относительно эпидидимиса, tunica albuginea, tunica vaginalis и семенного канатика. Микроскопическая характеристика должна минимально включать: присутствие или отсутствие CIS; присутствие или отсутствие сосудистой/ лимфатической инвазии; микроскопическую оценку наибольшего простирания опухоли. Основываясь на этих данных, можно создать слудующую классификационную шкалу:

pTN — патогистологическая классификация Т — первичная опухоль:

рТх — опухоль не может быть определена (если радикальная орхиэктомия не производилась, применяется символ Тх),.

рТО — первичная опухоль не определяется,.

pTis — внутритубулярная опухоль (преинвазивная карцинома),.

рТ1 — опухоль ограничена яичком и его придатком без признаков сосудистой лимфатической инвазии, опухоль может прорастать в белочную оболочку, но не влагалищную оболочку, рТ2 — опухоль ограничена яичком и его придатком с признаками сосудистой (лимфатической) инвазии или распространяется через белочную оболочку с врастанием во влагалищную оболочку, рТЗ — опухоль распространяется на семенной канатик, рТ4 — опухоль распространяется на мошонку.

N — регионарные лимфатические узлы. Регионарными лимфатическими узлами являются абдоминальные паракавальные и парааортальные, внутритазовые и паховые (по ходу семенного канатика) лимфатические узлы. Сторона поражения при определении категории N не учитывается.

Nx — недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов,.

N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов,.

N1 — метастаз до 2 см в наибольшем измерении в одном лимфатическом узле или нескольких лимфатических узлах,.

N2 — метастазы от 2 до 5 см в наибольшем измерении в одном или нескольких лимфатических узлах,.

N3 — метастазы в лимфатических узлах более 5 см в наибольшем измерении.

Требования к определению категории pN несколько отличаются от требований к определению категории N.

pNx — недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов,.

pN0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов,.

pN 1 — метастазы до 2 см в наибольшем измерении не более чем в 5 лимфатических узлах,.

pN2 — метастазы от 2 до 5 см, или до 2 см более чем в 5 лимфатических узлах, или опухоль распространяется за пределы пораженного лимфатического узла,.

pN3 — метастазы в лимфатических узлах более 5 см в наибольшем измерении.

М — отдаленные метастазы:

Мх — недостаточно данных для оценки наличия отдаленных метастазов, М0 — нет признаков отдаленных метастазов,.

Ml — имеются отдаленные метастазы.

Группировка по стадиям Стадия 0 — pTisN0МО.

Стадия I — наличие опухоли только в яичке (рТ1−4N0М0).

Стадия II — наличие метастазов в забрюшинных лимфатических узлах (рТх-4 N1−3 МО).

Стадия III — наличие метастазов выше диафрагмы и/или в отдаленных органах (рТх-4 Nx-3 M1).

В 1995 г. была предложена новая классификация, разделяющая диссеминированные герминогенные опухоли яичка на прогностические группы, классификация International Germ Cell Cancer Collaboratove Group (IGCCCG), признанная большинством крупных центров, занимающихся лечением диссеминированных опухолей яичка. Следует отметить, что в классификации IGCCCG в качестве прогностического фактора при герминогенных опухолях яичка используется концентрация опухолевых маркеров в сыворотке крови.

Несеминомные герминогенные опухоли Хороший прогноз при наличии всех признаков:

уровень АФП в сыворотки крови составляет <1000 нг/мл;

уровень ХГ в сыворотке крови составляет <5000 мМе/мл;

уровень ЛДГ в сыворотке крови составляет <675 Ед/л;

отсутствие внегонадной опухоли средостения;

отсутствие метастазов в печень, кости, головной мозг.

Умеренный прогноз при наличии всех признаков:

уровень АФП в сыворотки крови составляет от1000 до 10 000 нг/мл;

уровень ХГ в сыворотке крови составляет от 5000 до 50 000мМе/мл;

уровень ЛДГ в сыворотке крови составляет от 675 до 4500 Ед/л;

отсутствие внегонадной опухоли средостения;

отсутствие метастазов в печень, кости, головной мозг.

Плохой прогноз при наличии хотя бы одного признака:

уровень АФП в сыворотки крови составляет >10 000 нг/мл;

уровень ХГ в сыворотке крови составляет >50 000 мМе/мл;

уровень ЛДГ в сыворотке крови составляет >4500 Ед/л;

наличие внегонадной опухоли средостения;

наличие метастазов в печень, кости, головной мозг.

Семиномы Хороший прогноз: отсутствие метастазов в печень, кости, головной мозг;

Умеренный прогноз: наличие метастазов в печень, кости, головной мозг.

Три клинико-морфологических группы герминогенных опухолей яичка.

TGCT разделяют на три возрастных группы, каждая с собственной гистологией, цитогенетикой и клиническим поведением:

У детей TGCT на гистологическом уровне представляют собой тератомы или чистые опухоли желточного мешка (YST) и редко смесь обоих типов. Carcinoma in situ (CIS) в прилежащей паренхиме не обнаруживается. Тератомы — диплоидны, 46XY, в то время как YST — обычно анеуплоидны со следующими постоянно встречающимися хромосомными аномалиями: делеция 1p36, и потеря частей 4q и 6q. Изохромосома 12p в этих опухолях не обнаруживается. Тератомы и YST обнаруживаемые у детей в возрасте до 1 года — доброкачественные. YST у детей старше 1 года могут быть злокачественными.

TGCT подростков и взрослых состоят из семиномных и-или несеминомных компонентов. Предшественник, CIS, всегда обнаруживается в паренхиме яичка. CIS и семинома обычно гипертриплоидны, тогда как несеминомные опухоли — гипотриплоидны. На цитогенетическом уровне эти опухоли характеризуются увеличением дозы короткого плеча хромосомы 12, обычно в форме i (12p). Семинома и несеминома — злокачественные опухоли, даже если несеминома может полностью состоять из клеток зрелой тератомы.

Сперматоцитная семинома, встречающаяся у пожилых людей может быть диплоидной или анеуплоидной, и характеризуется дополнительными копиями хромосомы 9. Обычно это доброкачественные опухоли за исключением редких случаев дифференциации по типу саркомы.

Эти три клинико-морфологические группы хорошо соответствуют разделению герминогенных опухолей яичка, яичников и внегонадных сайтов, основанному на их хромосомной конституции и эволюционном потенциале. Но имеются еще два типа опухолей, затрагивающих половые клетки: дисгерминомы и смешанные опухоли, состоящие из половых клеток и клеток зародышевых шнуров/элементов гонадной стромы. Дисгерминомы развиваются почти исключительно в дисгенетических гонадах индивидуумов, которые фенотипически выглядят как женщины, но у них имеется Y-хромосома, и отсутствуют тельца Барра. Они подвержены высокому риску развития семиномы или несеминомы. По этой причине дисгенетические гонады в профилактических целях удалают. Несминома, возникшая в дисгерминоме, которую мы наблюдами, была почти диплоидной с i (12p) и дополнительной копией хромосомы 7, указывая на то, что GCT, возникающие в дисгенетических гонадах патогенетически сходы с с опухолями развивающимися в нормальном яичке.

Смешанная опухоли состоящие из половых клеток и клеток зародышевых шнуров/элементов гонадной стромы являются редкими опухолями которые возникают в яичке пожилых людей. Прогрессии к семиноме или несеминоме в данном случае не наблюдается.

Эпидемиология Герминогенные опухоли поражают почти исключительно мужчин и почти всегда локализуются в яичке; экстрагонадные опухоли составляют не более 5% от всех новообразований этой группы.

Опухоли яичка являются относительно редкими новообразваниями: их удельный вес в структуре онкологической заболеваемости у мужчин лишь немногим превышает 1%. Тем не менее, применительно к мужчинам молодого возраста, именно эта разновидность неоплазм является не только наиболее частой онкологической патологией (до 60% от всех новообразований), но и основной причиной онкологической смертности.

За последние 40 лет заболеваемость тестикулярными опухолями почти удвоилась. Наименьшая встречаемость герминогенных новообразований наблюдается в Африке и Азии (менее 1 случая на 100 000 человек в год). В странах Европы и Северной Америки этот показатель составляет 5−7 случаев, а в Скандинавии ежегодная частота новообразований яичка достигает 8−10 первичных диагнозов на 100 000 мужчин.

Этиология Несмотря на огромное количество исследований, посвященных раку яичка, этиология этой формы опухолей до сих пор не ясна. Можно выделить три группы факторов риска развития данной группы новообразований.

Первая из них включает эндокринные факторы, действующие in utero, во время внутриутробного развития гонад. Это, в основном, эстрогены и эстрогеноподобные вещества. В экспериментальных работах эстрогены приводили к элиминации герминогенных клеток и нарушали процесс опущения яичек. Однако, наибольший интерес вызывает предположительная способность женских половых гормонов индуцировать тетраплоидию примитивных герминогенных клеток, являющуюся одним из признаков carcinoma in situ — предшественника всех подтипов опухолей яичка, исходящих из семенного эпителия. Кроме того, возможно, что сперматогонии, подвергнутые гиперэкспозиции эстрогенами in utero, способны инициировать митоз сперматоцитов в фазе мейотической тетраплоидии. В последнее время подобные клетки расцениваются как предшественники клеток carcinoma in situ.

Помимо экспериментальных работ роль эстрогенов в этиологии рака яичка косвенно подтверждается эпидемиологическими исследованиями. Показано, что токсикоз беременных, перенесенный матерью в результате гиперсекреции эстрогенов, или продолжительный прием эстрогенов во время беременности повышают риск возникновения рака яичка у сыновей. Кроме того, недавно выявлено, что избыток эстрогенов в окружающей среде вследствие загрязнения пестицидами (диоксин, полихлорированные дифенолы, фитоэстрогены) также ассоциирован с повышением заболеваемости раком яичка. герминогенная опухоль новообразование яичко Вторая группа включает факторы, тем или иным путем приводящие к атрофии яичка: крипторхизм, химические факторы, травмы, идиопатическая атрофия яичка, а также различные инфекционные заболевания. Снижение выработки тестостерона атрофированными яичками приводит к увеличению гормональной активности гипоталамуса по механизму обратной отрицательной связи. Повышение уровня гонадотропина вызывает увеличение частоты мутаций и появлению значительного количества тетраплоидных клеток carcinoma in situ. Это приводит к клональному развитию множества фенотипов герминогенных опухолей.

Крипторхизм является наиболее изученным фактором риска возникновения рака яичка. Неопустившееся в мошонку яичко увеличивает возможность заболеть в 5 раз по сравнению с популяцией. Риск становится значительно выше (более, чем в 10 раз) у мужчин с двухсторонним крипторхизмом. До сих пор неизвестно, снижает ли ранняя хирургическая коррекция крипторхизма вероятность заболевания опухолью яичка. В исследовании Forman D. (1994) риск возникновения рака яичка в группах пациентов с крипторхизмом, коррегированным в препубертатном возрасте, и больных с опустившимися яичками различался незначительно. Интересно, что большинство опухолей, развивающихся в низведенном яичке, имеют несеминомное строение. Вероятно, это связано с тем, что хирургическая коррекция крипторхизма приводит к развитию посттравматической тестикулярной атрофии с последующим озлокачествлением нормальных клеток, трансформирующихся из семиномы в несеминому.

Предполагают, что некоторые химические вещества, такие как пестициды, гербициды, отравляющие вещества, способны вызывать атрофию яичка с последующим увеличением риска заболевания тестикулярным раком. Однако достоверных доказательств этому не получено.

Значение травмы как фактора риска дискутируется в течение многих лет. В исследовании английских ученых было выявлено увеличение частоты заболеваемости раком яичка после травматического повреждения органов мошонки, а также после герниопластики по поводу паховой грыжи и низведения яичка. Авторы предполагают, что возможную роль в развитии опухоли яичка могут играть высвобождающиеся во время травмы цитокины и факторы роста. Интересно, что новообразования, развивающиеся после травмы, чаще имеют строение несеминомы.

Мужчины, имеющие гипотрофичные яички, также имеют повышенный риск появления тестикулярного рака.

Единственный вирус, индуцирующий атрофию яичка и ассоциированный с развитием опухоли этой локализации, — вирус эпидемического паротита. Однако вирусный орхит развивается редко, и частота рака яичка у больных, перенесших паротит, не превышает таковой в популяции. Отмечено увеличение риска развития тестикулярного рака у ВИЧ — инфицированных мужчин.

К третьей группе относятся генетические факторы риска. Исследование семейных случаев рака яичка подтверждает их значение в этиологии этих новообразований. Несколькими исследователями подтверждено, что родство увеличивает вероятность заболеть раком яичка для отцов и сыновей больных в 2−4 раза, а для братьев пациентов — в 8−10 раз по сравнению с мужской популяцией. В литературе также имеются данные о возможности рецессивного наследования рака яичка.

В последнее время большой интерес вызывает значение p53 у больных раком яичка. Как известно экспрессия p53 является важным фактором, регулирующим пролиферацию клетки и апоптоз. В нормально функционирующих клетках p53 практически не определяется. В случае повреждения клеточной ДНК экспрессия p53 резко возрастает, что приводит к прекращению митоза до момента восстановления повреждений ДНК. В случае слишком большого повреждения и невозможности репарации p53 запускает механизм програмированной клеточной смерти или апоптоза. При многих злокачественных новообразованиях отмечается мутация p53. Как правило, обнаружение мутантного функционально неактивного p53 является индикатором плохого прогноза и резистентности к проводимому лечению. Интересно, что при герминогенных опухолях яичка отмечается гиперэкспрессия нормального p53, что возможно объясняет уникальную чувствительность опухолей данной локализации к химиои лучевой терапии.

Молекулярная генетика Универсальной чертой герминогенных опухолей является увеличение копийности генетического материала, расположенного на коротком плече хромосомы 12. Это событие ассоциировано с увеличением представленности продуктов целого ряда генов, расположенных на хромосоме 12р, однако до сих пор остаётся неясным, активация какого именно гена является центральным событием для канцерогенеза. Помимо этого, в опухолях I типа часто наблюдается увеличение копийности 1q и 20q, а также утрата хромосом 1р, 4 и 6q. Характерными нарушениями для новообразований II типа являются увеличение копийности хромосом 7, 8, 21 и Х, в то время как утраты генетического материала затрагивают хромосомы 1р, 11, 13 и 18. Сперматоцитные семиномы, в отличие от всех других герминогенных опухолей, не содержат повреждений хромосомы 12, а отличаются появлением экстра-копий хромосомы 9. Ген-супрессор р53 в герминогенных опухолях мутирован редко (менее 10%), что объясняет их чувствительность к апоптозу и, следовательно, к химиотерапевтическим воздействиям. Примечательной чертой некоторых опухолей яичка является активирующая мутация в онкогене KIT, затрагивающая кодон 816. Эта мутация в высочайшей степени ассоциирована с билатеральностью поражения: она наблюдается в 93% парных опухолей и лишь в 1,3% монолатеральных новообразований семенников. По-видимому, данное генетическое повреждение возникает на ранних этапах эмбрионального развития, до миграции зародышевых клеток в герминальный гребень. К сожалению, в отличие от мутаций в 9 и 11 экзонах, наблюдающихся в гастроинтестинальных стромальных опухолях, мутация KIT при опухолях яичка затрагивает экзон 17 и не ассоциирована с чувствительностью опухоли к специфическому тирозинкиназному ингибитору гливек (Gleevec,.

Imatinib mesylate, STI571).

Морфология семиномы и несеминомы яичка Семиномы и несеминомы могут регрессировать спонтанно. На их месте остается более или менее круглый рубец, состоящий из волокнистой ткани с малым количеством клеток, иногда калбцинированной, замещающий ранее существовавшие семявыносящие канальцы. Часто в окружающих семявыносящих канальцах может все еще наблюдаться CIS, детектируемая с помощью PAS-окрашивания на гликоген или иммуногистохимического окрашивания на плацентарную щелочную фосфатазу (PLAP). Присутствие CIS убедительно демонстрирует, что образование рубца вызвано регрессией опухоли. Однако, особенно в случае семиномы, реакция организма, становящаяся очевидной по наличию большого количества лимфоцитов в семявыносящих канальцах, может также уничтожить CIS. В этих случаях канальцевая атрофия, лимфоцитарная реакция и микрокальцинозы в семявыносящих канальцах являются достаточным доказательством того, что рубец является результатом дистрофии опухоли. Эти случаи должны быть классифицированы как pTX. У пациентов с метастатическими опухолями, классификация рубца как pT0 может привести к ошибочному заключению о первичной внегонадной GCT. Классификация CIS, остающейся в области рубца, как pTis, может ввести в заблуждение, что CIS может метастазировать, чего не может быть, т.к. она не имеет никакого доступа к кровеносным и лимфатическим сосудам. В случаях наблюдения CIS с метастазами наиболее возможной причиной является то, что микрораспространяющаяся опухоль или рубец были пропущены.

При оценке ангиоинвазии возникает проблема различения между кровеносными и лимфатическими сосудами. Так как каждый случай имеет свои специфические особенности, ангиоинвазия оценивается без спецификации. Вторая проблема — различие между ангиоинвазиией и присутствием опухоли в семявыносящих канальцах. В этой ситуации обычно бывает достаточно провести гистологический анализ просвета пораженного сосуда. Ангиоинвазия обычно захватывает группу, иногда ветвящихся, просветов разных размеров. Кровеносные сосуды будут содержать эритроциты и фибриновые нити, присоединенные к эмболу опухоли. В сомнительных случаях рекомендуется проводить окрашивание на фактор VIII-связанный антиген или CD31, который окрасит эндотелий сосуда. Пораженные семявыносящие канальцы имеют то же самое распределение и внутренний диаметр как соседние канальцы. Иногда выявляются клетки Сертоли, которые дают положительное окрашивание на ингибин. Инвазивные GCT представлены семиномами или несеминомами, каждый тип составляет приблизительно половину всех случаев. Опухоли, состоящие из семиномы и несеминомы, приблизительно 10% случаев, определяются согласно классификации ВОЗ, как несеминомы. Согласно Британской классификации, они называются комбинированными опухолями. Определение данных опухолей как несемином является наиболее приемлемым, так как клинически они проявляются как несеминомы.

CIS клетки — опухолевые аналоги очень ранних половых клеток, возможно, примордиальных половых клеток. Опухолевые клетки крупные, значительно больше сперматогониев, с четкими границами и обычно прозрачной цитоплазмой. Ядра круглые с одним или более нерегулярным ядрышком. Часто обнаруживаются митотические пластинки, нередко атипичной формы, отражающей анеуплоидность опухолевых клеток. Обычно CIS клетки располагаются в виде бус между базальной мембраной семявыносящих трубочек и клетками Сертоли. Семявыносящий каналец с CIS имеет меньший диаметр, чем нормальный аналог.

CIS — общий предшественник семиномы и несеминомы. Они почти всегда обнаруживаются в паренхиме, окружающей опухоли обоих этих типов. При наличии определенного опыта их можно детектировать на обычно окрашенных препаратах. В сомнительных случаях применяется PASи PLAP-специфическое окрашивание.

Паренхима, окружающая семиному и несеминому несколько отличается одна от другой. Реактивные изменения, связанные с реакцией организма и канальцевой атрофией, часто намного больше выражены в паренхиме прилежащей к семиноме, чем к несеминоме. Создается впечатление, что реакция организма постепенно уменьшает количество CIS, окружающих семиному. Следовательно, часто вокруг несемином больше CIS, чем вокруг семином.

CIS прилегающие к семиноме и несеминоме морфологически сходны. Однако, иммуногистохимический анализ выявляет различия между ними. Например, уровни экспресии TRA-1−60 обычно гораздо выше в CIS, прилегающих к несеминоме. Цитогенетически эти опухоли также различны. CIS семиномы имеет большее количество копий хромосомы 15, чем CIS несеминомы, подобное различие обнаружено также между семиномой и несеминомой. Очевидно, эволюция кариотипа CIS сходна с таковой ее инвазивного аналога.

Интратубулярная семинома и несеминома. Промежуточные стадии между CIS и инвазивными GCT, интратубулярной семиномой и интратубулярной несеминомой следует искать в паренхиме. Признаком интратубулярной семиномы является наличие семявыносящего канальца, просвет которой заполнен клетками, имеющими ту же морфологию, что и CIS, и лимфоцитами. В 60% случаев такая картина наблюдается по соседству с семиномой, и гораздо реже около несеминомы. Интратубулярная несеминома, за редкими исключениями, представляет собой эмбриональную карциному. Обычно она частично некротизирована и кальцинирована. Такие опухоли обнаруживают в канальцах вблизи или внутри опухоли. Интратубулярная несеминома встречается только в ассоциации с несеминомой. Эту картину не следует путать со вторичной инвазией семявыносящих канальцев несеминомой. Подобные картины наблюдаются в 10 — 20% образцов, обычно в случае маленьких опухолей.

Семинома. Семинома состоит из опухолевых клеток имеющих ту же морфологию и характеристики окрашивания, что и клетки CIS. Это вероятнее всего неопластические изменения примордиальных половых клеток, тип опухоли встречающийся только у человека. Природа данного типа опухолей объясняет их чрезвычайную чувствительность к облучению.

Выявление семиномоподобных новообразований. На клиническом уровне особенно важно различать семиномы и несеминомные опухоли. Плотные варианты эмбриональной карциномы и опухоли желточного мешка, плацентарные трофобластические опухоли, сперматоцитная семинома и лимфома могут ошибочно приниматься за семиномы. Обычно для постановки дифференциального диагноза достаточно тщательно проанализировать срезы, окрашенные традиционным способом. Клетки семиномы организованы в рыхлые листы или ленты, окруженные равномерно распределенной поддерживающей стромой и сосудами, перемежающимися с лимфоцитарными инфильтратами. Нужно принимать во внимание, что окрашивание клеток, окружающих семиному, может быть столь интенсивным, что оно может затенять клетки семиномы.

Плотные варианты эмбриональной карциномы и опухоли желточного мешка, а также плацентарные трофобластические опухоли характеризуются большей адгезией, менее монотонным характером роста и для них не характерно равномерное распределение компонентов поддерживающей стромы и лимфоцитов. Сперматоцитные семиномы характеризуются наличием клеток с маленькими, средними и крупными ядрами. Хроматин в больших ядрах организован в нити, напоминая организацию хроматина в сперматоцитах. Лимфоцитарных инфильтратов не наблюдается, в паренхиме обнаруживаются не CIS, а интратубулярные сперматоцитные семиномы. Размер и морфология лимфом сравнимы с таковыми клеточного ядра. Клетки лимфомы разделяют семявыносящие канальцы не замещая их. Канальцы инфильтрованы на манер концентрических колец. CIS в паренхиме отсутствует.

В диагностических целях рекомендуется проводить PAS-окрашивание на гликоген и иммуногистохимическое окрашивание на PLAP, AFP, HCG, а также на цитокератин 8 и 18 (например с CAM 5.2). Клетки семиномы PAS-положительны и демонстрируют PLAP-специфическое мембранное окрашивание. HCG-положительные гигантские трофобластические клетки могут тоже присутствовать. AFP-специфическое окрашивание дает отрицательный результат. Цитокератин обычно отсутствует. Если же он все-таки представлен, то располагается в гигантских трофобластических клетках или в нескольких рассеянных клетках или группах клеток содержащих мелкие цитоплазменные включения. В противоположность этому, эмбриональные карциномы дают слабое или умеренно положительное окрашивание на цитокератин. Часто (но реже чем в семиномах) также отмечается положительное PLAP-специфическое окрашивание. В некоторых клетках присутствует AFP. HCG может быть найден в рассеянных мононуклеарных клетках или трофобластических гигантских клетках. Все клетки плотных опухолей желточного мешка дают положительное окрашивание на цитокератин и некоторые из них положительны в отношении альфа-фетопротеина. Клетки плацентарных трофобластических опухолей цитокератин-положительны, часть из них также являются положительными в отношении человеческого хороио-гонадотпропина. Сперматоцитные семиномы обычно дают отрицательную реакцию на PLAP, цитокератины, AFP, и HCG. Небольшое количество рассеянных, PLAP-положительных клеток может быть найдено. Лимфомы отрицательны в отношении вышеупомянутых маркеров и позитивны в отношении общего лейкоцитарного антигена (LCA, CD34), который не определяется в герминогенных опухолях.

Семинома с промежуточным фенотипом. Некоторые GCT имеют основную гистологию семиномы, но в дополнение к этому в них присутствуют элементы несеминомы. Это так называемые семиномы с промежуточным фенотипом. Наиболее распространенный пример — семинома с трофобластическими гигантскими клетками. Доля таких семином составляет приблизительно 8% всех семином. Много реже встречаются семиномы содержащие локусы дифференциации по типу тератом и опухолей желточного мешка. Наличие опухолей с промежуточным фенотипом подтверждает гитотезу об образовании несемином путем перепрограмирования семиномных клеток. Клиническое поведение семиномы с гигантскими трофобластическими клетками не отличается от классической семиномы. Клиническое значение другого промежуточного фенотипа неизвестно. Возможно самое надежное лечить их как несеминомы.

Несеминома. Несеминомы это карикатуры эмбрионального развития, состоящие из варьирующего количества эмбриональных раковых клеток, стволовых несеминомных клеток, и их производных. Эмбриональные ткани зрелых и незрелых тератомных компонентов несиминомных опухолей, а также элементы всех трех зародышевых слоев могут присутствовать. Внеэмбриональные ткани оборазуютопухоли желточного мешка и компоненты хориокарцином. Большинство несемином состоит из смеси этих компонентов. Незначительная часть опухолей имеет гистологию чистого эмбрионального рака или чистой тератомы. Чистая опухоль желточного мешка и хориокарцинома очень редки в яичке взрослых мужчин. В смешанных опухолях нередко можно встретить структуры, напоминающие структуры эмбриона возрастом вплоть до 10 недель. Опухоли полностью состоящие из подобных эмбриоидных телец классифицируются как полиэмбриомы.

Очень важной чертой несемином является присутствие областей малигнизации, так называемых вторичных негерминогенных малигнизаций. Любая соматическая ткань тератомного компонента может развиваться в сторону образования негерминогенной малигнизации. Наиболее обычные типы — недифференцированная саркома, рабдомисаркома и хондросаркома. Менее часто встречаются различные типы аденокарциномы и эмбриональных опухолей типа нейробластомы и аденосаркомы почки. Отличительными чертами являются гистологическая картина обычного рака, и нарушение органоидных моделей роста тератомного компонента, вызванного инфильтративным ростом негерминогенной малигнизации. Следует отметить, что лейкозы, частая вторичная негерминогенная малигнизация герминогенных опухолей средостенья, не описаны как ассоциированные с герминогенными опухолями яичка.

Гистологическое описание несеминомы должно содержать описание различных элементов и их относительные доли в общей массе опухоли. Особенно важно упомянуть присутствие и отсутствие незрелых или зрелых тератомных компонентов, поскольку несеминомы с компонентом тератомы сопряжены с высоким риском развития зрелой тератомы в остаточной опухоли после химиотерапии метастатического рака. С другой стороны, очень редкие несеминомные опухоли, не имеющие тератомных компонентов, развиваются в остаточные тератомы.

Присутствие и тип негерминогенной малигнизации любого типа должно отмечаться поскольку их наличие связано с неблагоприятным прогнозом. Вторичные негерминогенные малигнизации не чувствительны к химиотерапии с использованием цисплатина. Часто вторичные негермигенные малигнизации первыми появляются в остаточных массах после химиотерапии. Ретроспективный анализ может показывать, что они были уже представлены в первичных опухолях.

Так как предшественником несеминомы является CIS, эти опухоли они очевидно возникают в результате перепрограммирования неопластических клеток CIS в плюрипотентные ES клетки. Это очень похоже на то как примордиальные половые клетки мыши и человека перепрограмируются в плюрипотентные ES клетки. Это перепрограммирование запускает процесс неопластического эбрионального развития и увеличивает радиорезистентность опухоли. Имеются доказательства того, что не только клетки CIS, но и клетки семиномы могут быть перепрограмированы по несеминомному фенотипу. Подобный процесс описан для культур примордиальных половых клеток мыши и человека.

Тератома против кисты эпидермоида. Кисты эпидермоида яичка могут ошибочно приниматься за зрелую тератому, которая является несеминомой. Диагностической чертой является отсутствие CIS в окружающей паренхиме в случае кисты эпидермоида. Если гистология паренхимы сомнительна, или опухоли иссечены со слишком небольшой паренхимой, для того чтобы там можно было отыскать CIS, можно применять метод ДНК-цитометрии. Диплоидность указывает на кисту эпидермоида, анеуплоидность означает, что это несеминома. Хромосомные аберрации в коротком плече хромосомы 12 присутствующие в герминогенных опухолях яичка могут быть выявлены с помощью FISH или CGH методики.

Морфология метастазов герминогенных опухолей яичка Семиномы и несеминомы преимущественно метастазируют через лимфатический пути. Только хориокарцинома прежде всего метастазирует в кровь. Без химиотерапии гистология первичной опухоли и метастазов обычно сходна. В случае смешанных опухолей, однако, менее агрессивные компоненты меньше представлены в местах метастазирования. Например, семинома и тератомные компоненты смешанной первичной несеминомы не часто появляются в метастазах. Это явление больше выражено в отдаленных по сравнению с региональными метастазами.

Химиотерапия резко изменяет гистологию метастатической несеминомы. Остаточные метастатические массы после химиотерапии приблизительно на 45%состоят из некроза, клетки зрелой тератома составляют 40%, и раковые — 15%. Рак может быть представлен или вторичной негерминогенной малигнизацией, или устойчивой злокачественной герминогенной опухолью. Как уже отмечалось, присутствие тератомы в первичной опухоли ассоциируется с тератомой в остаточной массе после химиотерапии. Тератома в первичной опухоли является дополнительной причиной в ряду других клинических параметров для проведения резекции остаточных масс.

При полной резекции остаточной тератомы прогноз благоприятный. При неполной резекции и присутствии элементов малигнозации прогноз неблагоприятный. Однако, даже при кажущейся полной резекции остаточная тератома, может рецидивировать как тератома, как живая опухоль, или как вторичная негерминогенная малигнизация.

Метастаз из неизвестного первичного очага Герминогенные опухоли могут быть представлены недифференцированными карциномами, в частности, опухолями средостенья Распознавание этих опухолей очень важно, поскольку они могут быть чувствительны к химиотерапии с применением цисплатина. Морфологические и иммуногистохимические исследования часто не дают ответа. Однако, применение FISH и CGH методов позволяет выявить аномалии 12p, являющиеся диагностическим признаком герминогенных опухолей, как первичных, так и метастазов Клиника Опухоли яичка возникают незаметно для больного. Какие-либо субъективные ощущения, как правило, отсутствуют. Ранние симптомы, характерные для опухоли яичка, неспецифичны. Первые симптомы — безболезненное увеличение и уплотнение яичка — проявляются у 70−80% больных. По мере роста опухоли яичко увеличивается в размерах, становится плотным, бугристым. Нередко в его оболочках определяется выпот. Боли возникают позднее и вызываются большими размерами опухоли или вовлечением в процесс элементов семенного канатика. Боли обычно носят постоянный характер, иррадиируют в пах и бедро. В поясничной области, крестце, нижних конечностях боли чаще вызываются метастазами.

Опухоль яичка при его эктопии, паховом и брюшном крипторхизме протекает атипично, симулируя картину острой непроходимости кишечника, острого аппендицита или новообразования брюшной полости. При локализации опухоли в яичке, расположенном в паховом канале, отмечают припухлость в паховой области, боль, опускание яичка в мошонку (у 17% больных).

Помимо местных симптомов (боли, увеличение органа, гидроцеле и т. д.) могут иметь место общие проявления болезни в виде слабости, похудания, повышения температуры тела, отеков, изменений со стороны кроветворной системы, признаков раннего полового созревания.

У 15% больных опухоль яичка протекает бессимптомно, что служит причиной запоздалой диагностики. Иногда первым проявлением заболевания служат метастазы.

Для некоторых опухолей яичка характерны определенные клинические признаки. Так, при опухоли, развивающейся из гландулоцитов яичка (клеток Лейдига), — лейдигоме — у детей отмечается преждевременное половое созревание, а у взрослых — гинекомастия со снижением либидо и потенции. Удельный вес этой опухоли среди всех опухолей яичка составляет 1−2%.

Опухоль, развивающаяся из сустентоцитов (клеток Сертоли), — сертолиома, андробластома, — клинически проявляется феминизацией и гинекомастией.

Одноили двусторонняя гинекомастия может развиваться при гормонопродуцирующих опухолях.

Наконец, одним из общих проявлений новообразования яичка может быть раннее половое созревание, которое объясняется воздействием повышенного количества андрогенов, продуцируемых опухолью, на организм больного. С другой стороны, различные гормональные нарушения могут быть следствием какого-либо другого заболевания и являться фоном или предрасполагающим фактором для возникновения опухоли яичка.

Особую клиническую группу составляют больные с экстрагонадными опухолями из тестикулярной ткани. Чаще всего экстрагонадные опухоли располагаются забрюшинно и в средостении. В яичках, даже при тщательном исследовании ткани удаленного яичка, опухоль не находят. Гистологически она соответствует герминогенным опухолям.

Забрюшинно расположенный опухолевый узел вызывает боль в животе и поясничной области. По мере роста опухоли боль приобретает постоянный характер, и симптоматика зависит от того, какие органы и ткани сдавливает опухолевый узел. Нарушение оттока по нижней полой вене приводит к отеку нижних конечностей, сдавление мочеточников вызывает олигурию, а затем анурию. Подобная же клиническая картина бывает при забрюшинных метастазах опухолей яичка. Опухолевый узел в средостении может проявляться тяжестью и болью за грудиной, одышкой, кашлем, слабостью, высокой температурой тела. Клиническая картина определяется величиной опухолевого узла.

Диагностика Данные о постепенном увеличении яичка и наличие пальпируемой опухоли заставляют подумать прежде всего о новообразовании органа. У каждого больного с водянкой яичка мошонка должна быть осмотрена в проходящем свете (диафаноскопия). Четко дифференцировать кистозные и плотные образования и получить послойное изображение макроструктуры яичка и его придатка позволяет эхография. Для установления стадии и распространенности процесса до начала лечения необходимо провести комплексное обследование, включающее рентгенографию грудной клетки, ультразвуковую и компьютерную томографию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, определение уровня альфа-фетопротеина и вхорионического гонадотропина в крови, активности лактатдегидрогеназы.

Опухолевые маркеры при раке яичка. Хорионический гонадотропин. В сыворотке крови здорового мужчины концентрация вхорионического гонадотропина не превышает 15 нг/мл. При раке яичка его концентрация возрастает у 40−60% больных (у 80% больных эмбриональным раком, практически у всех больных с хориокарциномой и у 2−10% больных семиномой яичка).

Уровень вхорионического гонадотропина может повышаться также у пациентов с множественной миеломой, раком печени, поджелудочной железы, желудка, молочной железы, легкого и мочевого пузыря, однако концентрация маркера при этих заболеваниях не превышает 20 нг/мл.

Альфа-фетопротеин. Концентрация альфа-фетопротеина в сыворотке крови здоровых мужчин не превышает 10 нг/мл. Уровень этого маркера возрастает у 50−70% больных раком яичка, оставаясь нормальным при чистой семиноме и хориокарциноме. Поэтому повышение уровня альфа-фетопротеина у больных с семиномой и хориокарциномой указывает на наличие в опухоли эмбриональных клеток или элементов желточного мешка. Этот факт имеет важное клиническое значение, поскольку семинома с повышенным уровнем а-фетопротеина должна лечиться как несеминомная опухоль.

Уровень альфа-фетопротеина может несколько возрастать при раке печени, поджелудочной железы, желудка и легкого, а также при гепатите и циррозе печени.

Лактатдегидрогеназа — клеточный фермент, который катализирует окисление молочной кислоты в муравьиную. Повышение уровня этого белка в сыворотке крови наблюдается у 80% больных распространенным раком яичка, значительно меньший уровень отмечается при локализованной опухоли. Однако этот маркер не является специфичным для какого-либо одного гистологического типа опухоли, и его концентрация может возрастать как при чистой семиноме, так и при опухолях из элементов желточного мешка. Поэтому определение активности лактатдегидрогеназы используется при чистой семиноме для определения распространенности болезни и массивности поражения.

Лечение Лечение всех опухолей яичка начинается с операции удаления первичной опухоли. Производится орхифуникулэктомия, или высокая орхиэктомия — удаление яичка с придатком, оболочками и семенным канатиком до уровня глубокого пахового кольца.

Больным, у которых ранее низводилось яичко или были выполнены другие операции в паховой области и на мошонке, удаляют паховые лимфатические узлы при наличии изменений в них. Если перед операцией опухолевые маркеры были повышены (при диагнозе смешанной опухоли), одномоментно выполняется и забрюшинная лимфаденэктомия.

Дальнейший план лечения больных определяется гистологическим строением опухоли. При этом существуют тактические особенности при лечении семиномы и несеминомных опухолей, но нет явных различий в тактике лечения морфологических вариантов несемином.

Лечение семиномы яичка. При семиноме яичка I-II стадии после орхифуникулэктомии в целях профилактики проводится облучение зон регионарного метастазирования либо курсы химиотерапии.

Лучевая терапия. При облучении больных семиномой I стадии в зону лучевого воздействия включают парааортальные лимфатические узлы и подвздошные лимфатические узлы на стороне расположения опухоли. Основанием для облучения паховой зоны являются следующие клинические ситуации:

наличие опухолевых клеток в зоне операции по ходу семенного канатика;

опухолевая инфильтрация общей влагалищной оболочки яичка и тканей мошонки.

При проведении профилактической лучевой терапии прогрессирование заболевания наблюдается у 5% больных, которым необходимо проведение комбинированной химиотерапии.

При семиноме II стадии курс лучевой терапии начинают с облучения парааортальных и подвздошных лимфатических узлов на стороне поражения. В этом случае тактика лечения зависит от размеров метастазов. При наличии метастазов менее 5 см в наибольшем измерении предпочтительнее провести лучевую терапию на пахово-подвздошные лимфатические узлы со стороны опухоли яичка и забрюшйнное пространство. После такого лечения частота рецидивов составляет около 8%, а пятилетняя выживаемость — 90−97%. При метастазах более 5 см эффективность лучевой терапии значительно снижается и частота рецидивов составляет 15−25%. Таким больным предпочтительнее назначение химиотерапии. Адъювантное облучение средостения и левой надключичной области при I-II стадии семиномы нецелесообразно, так как это дополнительное лучевое воздействие не улучшает результаты лечения.

При множественных метастазах в регионарных лимфатических узлах, а также при метастазах более 5 см в диаметре (N3) допускается проведение дополнительного облучения средостения и левой надключичной области.

При III стадии заболевания с наличием отдаленных метастазов лучевая терапия может быть применена как паллиативное средство.

Величина дозы, подводимой к лимфатическим узлам, зависит от целей проводимого лучевого лечения. При адъювантном облучении она обычно колеблется от 25 до 36 Гр (по 1,8−2 Гр 5 раз в неделю). При наличии метастазов семиномы в лимфатических узлах суммарной очаговой дозы 40 Гр достаточно при размерах опухолевых узлов до 3 см, у остальных больных доза может быть повышена до 50 Гр расщепленным курсом (во всех случаях используется классическое фракционирование).

Лучевая терапия позволяет добиться 96−100% пятилетней выживаемости при метастазах в забрюшинных лимфатических узлах до 2 см, при размере регионарных метастазов более 5 см этот показатель снижается до 60−70%.

При несеминомных герминогенных опухолях яичка лучевая терапия практически не применяется.

Химиотерапия. Наиболее эффективным режимом для лечения семиномы является комбинация ВЕР (описание дано ниже). При I-II стадии семиномы проводится 1−2 курса химиотерапии. При III стадии заболевания количество курсов увеличивается. Частота полной регрессии при этом составляет 70−85%. У некоторых больных, особенно с наличием крупных метастазов размерами более 10 см, наблюдаются остаточные опухолевые массы. Хирургическое удаление их показало, что только у 10−15% пациентов остаточная опухоль содержит жизнеспособные клетки семиномы, в остальных случаях выявляются лишь фиброзно-некротические ткани как следствие проведенной химиотерапии, которые в дальнейшем рассасываются. В связи с этим в настоящее время при достижении частичной регрессии после проведения индукционной химиотерапии считается целесообразным наблюдение больного.

Как правило, забрюшинная лимфаденэктомия при типичных семиномах не производится, так как лучевая и химиотерапия достаточно эффективны (положительные результаты при I и II стадиях отмечаются почти в 100% наблюдений).

Сперматоцитная и анапластическая семиномы гораздо хуже поддаются терапии, чем типичная семинома. Если при типичной семиноме средняя 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 90−95%, то при анапластической — 70%. В случае выявления устойчивости опухоли к лечению или получения неполного эффекта следует использовать схемы и методы, применяемые при лечении несеминомных опухолей яичка. Это же относится и к опухолям яичка смешанного типа, содержащим элементы семиномы.

Лечение несеминомных злокачественных опухолей яичка. Рак яичка — одно из немногих онкологических заболеваний, при котором возможно хирургическое лечение даже при наличии метастазов.

До появления эффективной химиотерапии ретроперитонеальная лимфаденэктомия была единственным методом лечения регионарных метастазов. Поэтому в то время повсеместно практиковалась полная двусторонняя радикальная диссекция с удалением всех лимфоидных тканей от почечных сосудов до бифуркации общих подвздошных артерий и от левого мочеточника до правого. Практически все больные после операции данного типа страдали вторичным отсутствием эякуляции из-за пересечения эфферентных симпатических нервных волокон в области диссекции.

Трансабдоминальная забрюшинная лимфаденэктомия. Брюшную полость вскрывают срединным разрезом от мечевидного отростка грудины до лобкового симфиза. Тонкую кишку укладывают на брюшной стенке в смоченное теплым изотоническим раствором натрия хлорида полотенце. Париетальную брюшину рассекают между аортой и нижней полой веной вверху до уровня почечных сосудов, внизу — до мыса, огибают корень брыжейки тонкой кишки и продолжают разрез вверх вдоль восходящей ободочной кишки. Тонкий кишечник полностью эвакуируют из брюшной полости и располагают во влажной пеленке или специальном мешке на грудной клетке пациента. Подобный доступ дает широкий обзор забрюшинного пространства с крупными магистральными сосудами. Брюшину и часть двенадцатиперстной кишки мобилизуют. Единым блоком удаляют лимфатические узлы и клетчатку с аорты и нижней полой вены от почечных сосудов до наружных подвздошных артерий. Операцию заканчивают ушиванием париетальной брюшины и передней брюшной стенки. При необходимости ставят внебрюшинный дренаж.

Внедрение в практику химиотерапии, основанной на применении препаратов платины, привело к пересмотру роли ретроперитонеальной лимфаденэктомии. Первые исследования в этой области показали, что при большом объеме забрюшинных метастазов лучший эффект дает применение на первом этапе химиотерапии с последующим выполнением ретроперитонеальной лимфаденэктомии больным, у которых не была достигнута полная рентгенологическая регрессия опухоли.

Нервосберегающая лимфаденэктомия представляет собой модифицированную операцию, включающую нисходящую технику удаления ретроперитонеальных тканей с выделением эфферентных симпатических нервных волокон. Данная техника операции была предложена прежде всего с целью сохранения эякуляции после операции. Кроме того, она позволяет сократить время операции и уменьшить количество послеоперационных осложнений. Забрюшинная лимфаденэктомия с успехом может быть выполнена с использованием лапароскопической техники, сроки госпитализации больного при этом могут составлять не более 2−3 сут, а вторичных нарушений эякуляции практически не наблюдается.

Химиотерапия. Монохимиотерапия при герминогенных опухолях яичка потеряла свое значение и практически не применяется. В отдельных случаях при семиноме яичка может быть использован циклофосфан в стандартных режимах или с повышением доз. Применяется полихимиотерапия, в частности, по схеме ВЕР: цисплатин — 120 мг/м2 внутривенно в 1-й день, этопо-зид — 100 мг/м2 внутривенно в 1−5-й день, блеомицин — 30 мг внутривенно в 1, 3 и 5-й дни.

Тактика лечения несеминомных опухолей яичка в зависимости от стадии процесса. Применительно к I стадии болезни существуют три подхода, равноценных по конечному результату лечения (5-летняя выживаемость 95−99%). Первым подходом является выжидательная тактика, которая подразумевает периодическое обследование больного в течение 5 лет после удаления первичной опухоли. Если отмечаются признаки метастазов, в том числе и только повышение уровня маркеров, проводится химиотерапия. Данная тактика позволяет выявить те 30% больных, которые нуждаются в проведении дальнейшего лечения, в то время как у 70% удаление первичного очага приводит к выздоровлению. Сторонники второго подхода предпочитают у всех больных с наличием опухоли только в яичке выполнять профилактическую забрюшинную лимфаденэктомию с сохранением симпатических ганглиев и сплетений, регулирующих эякуляцию. При обнаружении в удаленных лимфатических узлах забрюшинного пространства элементов опухоли показано проведение 2−3 курсов адъювантной химиотерапии по схемам ВЕР (см. выше), а также ЕР (цисплатин — 120 мг/м2 внутривенно в 1-й день или по 20 мг/м2 внутривенно в 1−5-й дни, этопозид — 100 мг/м2 внутривенно в 1−5-й дни). Третий подход применяется у больных с наличием опухолевых эмболов в просвете лимфатических сосудов яичка по данным гистологического исследования, что является индикатором возможной диссеминации опухоли. Таким пациентам проводится 2 курса профилактической химиотерапии (ВЕР, ЕР).

II стадия. При наличии метастазов в забрюшинных лимфатических узлах менее 5 см в наибольшем измерении одинаково эффективны два лечебных подхода. Первый предполагает первоначальное выполнение трансабдоминальной забрюшинной лимфаденэктомии с последующим проведением 2 курсов адъювантной химиотерапии (ВЕР, ЕР). При втором подходе проводится индукционная химиотерапия (4 курса комбинациями ЕР, ВЕР). Больные с полной регрессией метастазов после химиотерапии подлежат динамическому наблюдению. В случаях неполного эффекта и сохранения остаточной опухоли в забрюшинном пространстве после химиотерапии выполняется трансабдоминальная забрюшинная лимфаденэктомия. Если в удаленных лимфатических узлах определяются элементы жизнеспособной герминогенной опухоли, дополнительно проводится 2 курса адъювантной химиотерапии. При обоих подходах выздоровление наблюдается у 90−95% больных. При наличии метастазов в забрюшинном пространстве более 5 см лечение следует начинать с проведения химиотерапии, дальнейшая тактика лечения такая же, как и при III стадии.

III стадия. Лечение начинается с проведения индукционной химиотерапии.

Стандартная комбинация для проведения индукционной химиотерапии — ВЕР (4 курса каждые 3 нед).

Важнейшим этапом лечения больных с диссеминированными несеминомными опухолями является хирургическое удаление оставшихся метастазов при неполном эффекте индукционной химиотерапии. Операции такого типа получили название циторедуктивных.

Морфологическое исследование удаленных образований позволяет правильно определить дальнейшую тактику лечения оперированных больных. При обнаружении жизнеспособной опухоли в удаленной ткани, что наблюдается в 20% случаев, показано проведение 2−3 дополнительных курсов химиотерапии.

«Эпидемиология и биология герминогенных опухолей» Е. Н. Имянитов (2006г.).

Российский онкологический портал профессионального общества онкологов-химиотерапевтов — http://www.rosoncoweb.ru/.

… …