Актуальность. 
Фармакотерапия остеопороза. 
Применение препарата Тевабон

Проблема остеопороза в современном здравоохранении занимает одно из первых мест по своим социальным последствиям, влиянию на общественное здоровье и связанным с ним по экономическим потерям. Для оценки состояния данной проблемы в различных регионах мира по инициативе Международного фонда остеопороза (IOF) осуществляются программы (аудит) по изучению эпидемиологии остеопороза, переломов, оценке оказания медицинской помощи, диагностики, использования лекарственных препаратов, экономического ущерба от данного заболевания. Подобный аудит состояния проблемы остеопороза был проведен в 2010 году в 21 стране Восточной Европы и Центральной Азии, включая Российскую Федерацию.

Согласно данным, полученным по России, в настоящее время 34 млн. россиян (24% населения) входят в группу потенциального риска остеопоротических переломов: 14 млн. уже болеют остеопорозом, еще 20 млн. имеют остеопению. На фоне остеопороза происходит 3,8 млн. случаев переломов позвонков в год; каждую минуту случается 7 переломов позвонков, каждые пять минут — перелом шейки бедра. Ожидается, что к 2030 году в РФ количество переломов шейки бедра увеличится на 23% и достигнет 144 тыс. случаев в год. При этом летальность после этого перелома в некоторых российских городах достигает 45−52% в течение первого года. Среди выживших больных 33% остаются прикованными к постели, 42% ограниченно активны и только 15% пациентов выходят из дома. Лишь 9% лиц возвращаются к тому уровню активности, который предшествовал перелому [1].

Поэтому, в связи с огромной значимостью данной проблемы, одной из важнейших задач является лечение остеопороза. Оно должно быть своевременным, эффективным, безопасным и, что немаловажно, удобным для пациента, так как рекомендуемый на сегодня длительный прием патогенетических препаратов составляет 3−5 лет. В последние годы создается большое количество новых препаратов и/или лекарственных форм, позволяющих эффективно затормозить остеопоротический процесс и предотвратить развитие переломов костей.

Наиболее важными целями лечения при остеопорозе являются:

• — профилактика развития переломов костей;
• — стабилизация или увеличение костной массы;
• — уменьшение выраженности проявлений переломов и деформации скелета;
• — максимальное улучшение физикальных функций организма и качества жизни.

В ряде национальных клинических рекомендаций по лечению остеопороза, в том числе и российских [3], азотсодержащие бисфосфонаты относятся к препаратам первой линии для лечения и профилактики данного заболевания. Они являются препаратами выбора, так как имеют доказанную эффективность в отношении снижения риска переломов костей и при этом — приемлемый профиль безопасности.

Бисфосфонаты (БФ) способны избирательно связываться с минеральным компонентом костной ткани — гидроксиапатитом. Ранние исследования показали множественные эффекты БФ на гидроксиапатит: предупреждение выпадения кальция и фосфата в осадок, замедление трансформации аморфного гидроксиапатита в кристаллический, подавление агрегации и растворения кристаллов [12,13]. Основной мишенью воздействия БФ в кости являются остеокласты. В местах костной резорбции наблюдается создание кислой среды, что значительно увеличивает диссоциацию БФ из гидроксиапатита. В остеокластах азотсодержащие БФ блокируют фермент фарнезилпирофосфат-синтазу, что ведет к ухудшению функции этих клеток кости и снижает их резорбирующую активность; в последующем остеокласты подвергаются апоптозу [9]. Кроме того, имеются данные о способности БФ увеличивать выживаемость остеоцитов, что способствует уменьшению частоты активаций и предупреждению потери костной ткани у женщин в постменопаузе [11]. Таким образом, азотсодержащие БФ оказывают патогенетическое действие на развитие остеопороза, что обусловливает их высокую терапевтическую эффективность.

В настоящее время алендронат рассматривается как «золотой стандарт» срели препаратов из группы БФ [2]. Получены доказательства его эффективности в отношении всех видов переломов (позвонков, проксимального отдела бедра, внепозвоночных переломов), при этом эффективность и безопасность последующих создаваемых БФ сравнивается с таковыми при применении алендроната. Препарат зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза с 1995 года.

Для доказательства эффективности алендроната был проведен ряд рандомизированных двойных слепых, многоцентровых плацебо-контролируемых исследований длительностью 3−5-лет. Наиболее крупными явились исследование FOSIT (проводилось в 34 странах, включало 1908 постменопаузальных женщин с остеопорозом, получавших ежедневно в течение 12 месяцев 10 мг алендроната) и исследование FIT (11 центров США, 2027 постменопаузальных женщин, получавших 5 мг и 10 мг алендроната в течение 3 лет). Была показана клиническая эффективность алендроната в виде снижения риска переломов тел позвонков [16,17] и внепозвоночных переломов [17] у женщин с остеопорозом и переломами в анамнезе и без таковых [18]. Препарат эффективен и у женщин с очень высоким риском переломов (при выраженной потере костной массы или у женщин старшего возраста) [19].

При применении алендроната в течение 10 лет и более было выявлено повышение минеральной плотности костей (МПК) в течение всего этого периода (+13,7% в поясничном отделе позвоночника и 6,7% в бедре) [21]. Статистически значимых различий риска возникновения новых переломов между группами пациентов, получавших алендроновую кислоту 10 лет и только 5 лет с наблюдением еще 5 лет, выявлено не было. Гистологическое исследование костных биоптатов пациенток, принимавших алендронат в течение 10 лет, показало подавление костного обмена без признаков нарушения костной минерализации [23].

Впоследствии для повышения приверженности пациентов к приему препарата была создана современная лекарственная форма препарата — таблетки по 70 мг, принимаемые 1 раз в неделю. Проведенные исследования доказали, что эффективность алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю соответствует ежедневному приему 10 мг [24].

По результатам исследований, проведенных у мужчин, прием алендроната на протяжении 24 месяцев приводил к увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника на 7,1% по сравнению с 1,8% в группе больных, получавших только кальций и витамин D. Кроме того, применение алендроната позволило снизить риск переломов позвонков, определяемых при рентгеноморфометрии позвоночника [11,28].

Согласно Российским клиническим рекомендациям по остеопорозу 2010 г. издания для алендроната доказано:

• 1. Алендронат, наряду с другими азотсодержащими БФ, относится к препаратам первой линии для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом (А).
• 2. Азотсодержащие БФ назначаются в течение 3−5 лет, однако женщины с высоким риском и/или уже имеющие низкоэнергетические переломы должны продолжить лечение свыше 5 лет (В).
• 3. Одновременно с БФ необходим постоянный прием кальция 500−1000 мг в сутки (с пищей или дополнительно) и витамина D 800 МЕ в сутки (А).
• 4. Алендронат показан для лечения остеопороза у мужчин и глюкокортикоидного остеопороза (А).

Теванат (таблетки по 10 мг и 70 мг) является генерическим препаратом алендроната [4]. На основании исследования, подтвердившего биоэквивалентность оригинальному препарату, Теванат одобрен к применению в 10 странах Европы (Германия, Великобритания, Нидерланды и др.), а Теванат производства фармацевтической компании «Тева» в дозировке 70 мг для приема 1 раз в неделю зарегистрирован в FDA и разрешен для применения в США.

Альфакальцидол (Альфа D3®-Тева) является активным метаболитом витамина D. В настоящее время из существующих препаратов для лечения остеопороза только у альфакальцидола отмечено свойство достоверно снижать риск падений — важной причиной наиболее тяжелых типов внепозвоночных переломов (переломы шейки бедренной кости и др.).

Известно, что большинство переломов, особенно внепозвоночные (включая проксимальный отдел бедренной кости), происходят на фоне падения. Только переломы тел позвонков чаще характеризуются постепенным развитием деформаций (переломов) на фоне остеопороза без связи с падениями. Для переломов других костей в большой степени верно высказывание: «Нет падения — нет перелома». До 90% случаев переломов проксимального отдела бедра обусловлены падениями с высоты собственного роста [15,16]. Доказано, что среди факторов риска внепозвоночных переломов падение более значимо, чем снижение минеральной плотности костной ткани [17−19].

Данные проведенных исследований показывают, что D-гормон регулирует метаболизм кальция в мышечной ткани, контролируя тем самым акт сокращения и расслабления мышц [20]. На клетках скелетных мышц (миоцитах) экспрессируются рецепторы D-гормона — активного метаболита витамина D [21]; возрастное ослабление мышечной силы и повышенная склонность к падениям объясняются снижением их плотности или аффинности этих рецепторов и уменьшением концентрации D-гормона в крови. У лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией D-гормона в сыворотке крови [22,23].

В клинических исследованиях альфакальцидол в дозе 1 мкг ежедневно в течение 3−6 месяцев улучшал функции произвольных мышц: отмечалось повышение мышечной силы (по изометрическому растягиванию коленного сустава), пациенты затрачивали меньше времени на одевание, улучшались функциональные показатели (ходьба в течение 2 мин.) [24].

Кроме того, у D-гормона отмечено прямое положительное действие на кость при остеопорозе. Он оказывает прямое супрессивное влияние на синтез и высвобождение паратиреоидного гормона и подавляет его эффекты на кость.

Один из минорных активных метаболитов витамина D — 24,25(OH)2D, имеет важное значение для заживления микропереломов и формировании микроскопических костных мозолей, повышая тем самым плотность костей [25].

D-гормон стимулирует выработку трансформирующего фактора роста-в и инсулиноподобного фактора роста-2, а также повышает плотность рецепторов инсулиноподобного фактора роста-1, что способствует пролиферации и дифференцировке остеобластов. Под влиянием D-гормона ускоряется синтез коллагена I типа и белков костного матрикса (остеокальцина и остеопонтина), что крайне важно для минерализации и метаболизма костной ткани [26,27].

Проведенный в 2004 г. мета-анализ с включением 17 рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал снижение риска переломов любых локализаций по сравнению с контролем почти в 2 раза на фоне приема активных метаболитов витамина D. При этом снижение риска переломов не зависело от показателей МПК до начала лечения и от того, получали ли пациенты контрольной группы препараты кальция [28]. Отдельно был проведен анализ и получены достоверные данные относительно снижения риска переломов тел позвонков (на 36−47% [28,29]) и внепозвоночных переломов (на 66% [28]).

Мета-анализ 2008 г., посвященный сравнению эффективности активных метаболитов и нативного витамина D по их влиянию на падения, показал достоверное преимущество использования активных метаболитов [30].

В ходе многочисленных исследований доказано, что снижение клиренса креатинина менее 65 мл/мин является независимым фактором риска падений. Прием альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут [31] у пациентов с клиренсом креатинина менее 65 мл/мин приводил к достоверному снижению случаев падений у них (на 74%) и снижению числа падений (на 71%). У больных с клиренсом креатинина выше 65 мл/мин таких результатов получено не было.