Профилактика поражения почек при сахарном диабете и артериальной гипертензии

Вопросы нефропатии и последующего развития хронической почечной недостаточности (ХПН) до недавних пор традиционно считались прерогативой нефрологов и рассматривались преимущественно сравнительно узким кругом специалистов. На сегодняшний день доказано, что в большинстве случаев хроническая болезнь почек (ХБП) является результатом не собственно нефрологической патологии (гломерулонефрита и др.), а прежде всего длительно существующей артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД). Среди причин развития ХПН первое место занимает СД, второе — АГ. Риск развития почечной недостаточности в 5−6 раз выше у пациентов, страдающих одновременно СД и АГ, чем у лиц, которые страдают каким-либо одним из этих заболеваний.

Кроме того, нефропатия (как диабетическая, так и недиабетическая) сама является фактором кардиоваскулярного риска: в силу общности ряда патофизиологических механизмов поражение почек способствует прогрессированию течения АГ, развитию сердечно-сосудистых осложнений, повышает риск смерти. Известно, что ХБП является значимым независимым предиктором ишемической болезни сердца (ИБС), повышая риск заболевания почти вдвое даже при условии контроля над другими факторами риска ИБС (WISE, 2002) [2]. В исследовании BARI (1996) было продемонстрировано двукратное увеличение смертности уже при умеренном нарушении функции почек. Прогрессирующее ухудшение функции почек значительно увеличивает риск кардиоваскулярных событий и смерти: если частота развития инфаркта миокарда / фатальной ИБС при скорости клубочковой фильтрации? 60 мл/мин/1,73 м² составляет 5,3%, то при снижении этого показателя <60 мл/мин/1,73 м² она достигает 10,1%; частота инсульта составляет 2,8 и 7,5% соответственно; общая смертность — 8,1 и 23%; частота всех этих событий (смерть от любых причин + сердечно-сосудистые катастрофы) — 13,2 и 30,1% [3]. Терминальная стадия ХПН повышает частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смерти почти в 15 раз.

Вместе с тем, АГ ускоряет прогрессирование нефропатии, если последняя имела место еще до развития АГ. Гипертензия является ключевым фактором риска поражения почек, и ведущую роль в этом играет патологическая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), прежде всего повышение содержания ангиотензина II, который вызывает вазоконстрикцию на уровне сосудистого русла почек, уменьшение внутрипочечного кровотока и ишемию почечной паренхимы. То есть АГ и ХБП могут быть как причиной, так и следствием друг друга. Таким образом, речь идет о классическом порочном круге, который необходимо разорвать как можно раньше или хотя бы на как можно более длительный срок приостановить развитие патологических процессов, взаимно усугубляющих друг друга.

Эти закономерности диктуют необходимость одновременного осуществления и профилактики нефропатии, и контроля артериального давления (АД) — причем более жесткого, чем в других популяциях больных с АГ. Наиболее эффективно такую двойную защиту осуществлять с помощью препаратов, ингибирующих РААС, прежде всего ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II. В ряде крупных исследований последних лет подтверждена высокая эффективность препаратов этих групп — и для контроля АД, и для нефропротекции, в том числе и у больных с СД.

Так, обращают на себя внимание результаты исследований RENAAL, IRMA2, DETAIL, ABCD, FACET, AASK, AIPRI, REIN, IDNT, LIFE. В этих и других рандомизированных клинических исследованиях с различными препаратами групп ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II последовательно доказывалось, что терапия ингибиторами РААС позволяет существенно замедлить или предотвратить прогрессирование почечной дисфункции до ХПН, уменьшить потребность в гемодиализе или трансплантации почек (увеличить продолжительность додиализного периода на несколько лет), сократить показатели общей смертности.

Существует ряд исследований, в которых было подтверждено, что нефропротективный эффект ингибиторов РААС не зависит от их антигипертензивного действия. Например, в исследовании EUCLID (1997) показано, что лизиноприл значительно снижает уровень экскреции альбумина с мочой по сравнению с плацебо у пациентов с нормальным АД. Обширный метаанализ 2001 г., включивший данные 12 плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность различных ингибиторов АПФ у больных СД 1 типа, нормальным АД и микроальбуминурией (EUCLID, MDNSG, ESPRIT, PRIMA, ATLANTIS и др.), показал, что препараты этой группы (каптоприл, лизиноприл, эналаприл, периндоприл, рамиприл) снижают риск прогрессирования микроальбуминурии до протеинурии в среднем на 62%, а также в 3 раза увеличивают вероятность ее регресса до нормоальбуминурии [4]. В исследовании HOPE (2000) рамиприл уменьшал риск кардиоваскулярных событий у пациентов с СД и микроальбуминурией, при этом препарат назначался на фоне хорошего контроля АД — с целью изучения его АГ-независимых органопротективных эффектов.

Таким образом, уникальная эффективность ингибиторов РААС для нефропротекции у гипертензивных и нормотензивных больных СД не вызывает никаких сомнений. Однако нерешенным остается вопрос о том, с какими антигипертензивными препаратами других групп их лучше комбинировать, чтобы добиться максимальных преимуществ в отношении профилактики поражения почек. Актуальность комбинированного антигипертензивного лечения у больных СД даже без поражения почек чрезвычайно высока, ввиду более низких целевых уровней АД; при наличии микроальбуминурии целевые уровни АД еще ниже, в связи с чем монотерапия крайне редко обеспечивает адекватный эффект.

В этом контексте все чаще рассматривается такая группа препаратов, как блокаторы кальциевых каналов. Хотя доказательные данные в отношении их нефропротективной эффективности остаются противоречивыми, они все же указывают на то, что отдельные препараты этой группы имеют достаточно весомые преимущества, прежде всего в комбинации с ингибиторами АПФ. В плане нефропротекции верапамил рассматривается в качестве наиболее перспективного блокатора кальциевых каналов, поскольку он, в отличие от препаратов дигидропиридинового ряда, расширяет не только афферентные, но и эфферентные артериолы почечных клубочков, не повышая внутриклубочковое гидравлическое давление. Кроме того, важную роль играет метаболическая нейтральность верапамила, делая его подходящим препаратом для лечения АГ на фоне таких метаболических нарушений, как СД, дислипидемия, метаболический синдром. Так, в исследовании G.L. Bakris et al. (1996) было показано, что верапамил замедленного высвобождения (slow release, SR) оказывал такой же положительный эффект на протеинурию и содержание креатинина в плазме крови, как и лизиноприл. В недавно завершившемся исследовании STAR (2006) были продемонстрированы преимущества комбинации трандолаприла и верапамила SR перед комбинацией лозартан+гидрохлортиазид в отношении снижения риска развития СД у больных с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе [5].

Доказательные данные подтверждают эффективность и безопасность комбинирования верапамила с ингибиторами АПФ у пациентов с нарушенной функцией почек. При сравнительном исследовании комбинаций трандолаприл+верапамил SR и атенолол+хлорталидон у больных СД 2 типа установлено, что хотя обе комбинации снижают АД в одинаковой степени, первая комбинация, кроме того, обусловила достоверное уменьшение суточной экскреции альбумина с мочой (на 33 против 11%, p=0,02) [6]. В исследовании G.L. Bakris et al. (1998) преимущество этой же комбинации было продемонстрировано в сравнении с монотерапией трандолаприлом и верапамилом SR по отдельности: комбинация этих препаратов у больных СД 2 типа, нефропатией и АГ уменьшала протеинурию в большей степени, чем верапамил и трандолаприл в отдельности (на 62, 27 и 33% соответственно), причем независимо от антигипертензивного эффекта (он был сопоставим во всех группах). В исследовании PROCOPA (2002), в котором участвовали пациенты с первичной патологией почек, выраженной протеинурией (более 1 г в день) и АГ, было установлено, что назначение трандолаприла в виде монотерапии или в сочетании с верапамилом достоверно уменьшало протеинурию (на 40,2 и 48,5% соответственно). В рандомизированном двойном слепом исследовании TDAVEND (2001) проведено сравнение эффективности влияния двух комбинаций антигипертензивных препаратов (трандолаприл+верапамил SR и эналаприл+гидрохлортиазид) на метаболические показатели и альбуминурию у больных АГ и СД 2 типа с диабетической нефропатией. По результатам этого исследования через 6 мес терапии в обеих группах выявлено достоверное сопоставимое снижение АД и альбуминурии, к тому же на фоне комбинации трандолаприла и верапамила осуществлялся более надежный метаболический контроль (различия в уровне НbА1с 0,45%, p=0,04).

Однако наиболее ценным нефропротективным эффектом следует считать способность препаратов не только замедлять или приостанавливать прогрессирование нефропатии, но и предупреждать ее развитие у пациентов с высоким риском поражения почек. В связи с этим хотелось бы обратить внимание на исследование BENEDICT (2004), результаты которого продемонстрировали, что первичное предупреждение развития микроальбуминурии у больных СД 2 типа, АГ и нормоальбуминурией возможно при использовании ингибитора АПФ трандолаприла как в монотерапии, так и в комбинации с недигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов верапамилом [1]. Это было первое крупное исследование по изучению возможностей ингибиторов АПФ в первичной профилактике нефропатии у больных с СД и АГ, поэтому его результаты представляют бесспорный интерес для клиницистов.

Исследование было названо BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial — BENEDICT, проводилось в г. Бергамо (Италия). Целью исследования было оценить, предупреждают ли ингибиторы АПФ и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (в виде монотерапии или в комбинации) появление микроальбуминурии у лиц с АГ, СД 2 типа и изначально нормальной экскрецией белка с мочой.