Пантопразол: значение и место в терапии кислотозависимых заболеваний

К кислотозависимым заболеваниям относят различную патологию органов пищеварения, как функциональную, так и органическую, в патогенезе которой важнейшую роль играет уровень кислотообразования в желудке. Соответственно, эффективное лечение этих заболеваний возможно лишь при значительном, а в ряде случаев и довольно длительном снижении кислотности желудочного сока.

В последние годы антисекреторные препараты являются базовыми средствами лечения язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки; инфекции Helicobacter pylori (H. pylori); гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ); гастропатии, ассоциированной с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и ацетилсалициловой кислоты; функциональной диспепсии; для профилактики и лечения желудочно-кишечных кровотечений.

В настоящее время имеется большое количество лекарственных средств, уменьшающих кислотообразование в желудке, отличающихся по механизму действия, клинической эффективности, безопасности и стоимости. Практикующему врачу для лечения кислотозависимых заболеваний зачастую трудно выбрать наиболее эффективный антисекреторный препарат из перечня лекарств, широко представленных на фармацевтическом рынке. Особое значение при выборе антисекреторного препарата имеет перспективная возможность и безопасность длительного его применения, поскольку при эрозивной ГЭРБ, НПВП-ассоциированной гастропатии, синдроме Золлингера-Эллисона и других заболеваниях больные в течение многих лет вынуждены принимать блокаторы желудочной секреции. Поэтому наряду с клинической эффективностью лекарственного средства очень часто врачу приходится учитывать и его безопасность.

За последние 30 лет в лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта произошли существенные изменения, в значительной степени вызванные появлением фармакологических средств, обеспечивающих эффективное подавление секреции соляной кислоты в желудке. До 70-х годов прошлого века это достигалось главным образом за счет применения антацидов и холинолитиков, однако уже в 70−80-х на фармакологическом рынке последовательно появились два класса препаратов, более мощно подавляющих секрецию соляной кислоты: блокаторы Н2-рецепторов для гистамина и ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Блокаторы Н2-рецепторов для гистамина действуют достаточно эффективно, устраняя активирующее действие гистамина на секрецию соляной кислоты, однако они имеют ряд недостатков, обусловленных механизмом их действия:

• · Н2-блокаторы связываются с рецептором обратимо, поэтому для обеспечения эффекта необходимо, чтобы в крови постоянно поддерживалась значительная концентрация лекарства;
• · они блокируют только один из путей активации секреции (гистаминовый), оставляя альтернативно способными в активации холиновые, гастриновые и др. рецепторы;
• · после их применения отмечается «рикошетная вспышка» секреции, как правило, отмечается рецидив жалоб;
• · при длительном применении к Н2-блокаторам развивается толерантность, что снижает их эффективность, при этом нарастает токсичность, особенно у препаратов первых поколений.

Наиболее эффективными ингибиторами секреции в настоящее время считаются ИПП, которые подавляют работу системы, непосредственно обеспечивающей секрецию соляной кислоты. Другими словами, не имеет значения, какова плотность экспрессированных рецепторов на мембране париетальной клетки и насколько активны множественные рецепторные системы: ИПП блокируют самое сердце париетальной клетки — протонную помпу.

Итак, секреция Н+ в слизистой оболочке желудка обеспечивается Н, К-АТФазой (протонной помпой) — белком, встроенным в апикальную мембрану париетальных клеток. Протонная помпа осуществляет электронейтральный обмен внутриклеточных ионов Н+ на внеклеточные ионы К+. Оба иона переносятся против градиента концентраций. Значения рН в секреторных канальцах составляют 0,8−1,0 (концентрация Н+ 10−1 М), а в клетке — около 7 (концентрация Н+ 10−7 М). Таким образом, разница в концентрации Н+ в растворах, разделенных апикальной мембраной париетальной клетки, обычно превышает 106. Транспорт ионов против градиента концентраций нуждается в энергии: протонная помпа гидролизует АТФ до АДФ неорганического фосфата (то есть является АТФ-азой) и использует освобождающуюся при этом энергию для переноса ионов [1].

Помимо протонной помпы, в секреции соляной кислоты принимают участие также два типа каналов, расположенных в апикальной мембране (калиевый и хлорный канал) и несколько транспортных систем базолатеральной мембраны, в частности, НСО3/Сlанионообменник. Ионы К+, которые переносятся в клетку протонной помпой, покидают ее по градиенту концентрации вместе с ионами Clчерез Ки Сl-каналы, таким образом суммарно клетка секретирует НСl. В париетальную клетку ионы Сlвходят через базолатеральную мембрану с использованием НСО3-/Сlанионообменника. Необходимые для этого обмена анионы НСО3- образуются в клетке под действием карбоангидразы, активность которой в париетальных клетках весьма значительна. Секреция НCl осуществляется благодаря сопряженной работе всех этих систем, однако основной движущей силой процесса является протонная помпа (Н, К-АТФаза).

Н, К-АТФаза состоит из двух субъединиц, одна из которых (б-субъединица) имеет молекулярную массу около 114 000 Да, а другая (в-субъединица) — около 55 000 Да. б-субъединица является каталитической, осуществляя гидролиз АТФ и формируя канал, через который ионы пересекают мембрану. в-субъединица — гликопротеид, не принимающий непосредственного участия в процессе транспорта. Однако эта субъединица, содержащая значительное количество углеводов (до 1/3 от общей массы), играет важную роль в доставке вновь синтезированной б-субъединицы к апикальной мембране и в ее правильном встраивании в мембрану. Полипептидная цепь б-субъединицы встроена в фосфолипидную мембрану так, что ее Nи С-концы находятся внутри клетки, а сама цепь пересекает мембрану 10 раз, образуя 10 трансмембранных фрагментов. Они довольно плотно прилегают друг к другу, формируя внутри мембраны канал для переносимых катионов. Значительная часть полипептидной цепи располагается в цитоплазме — именно здесь находится центр, обеспечивающий гидролиз АТФ. Возникающие при гидролизе АТФ конформации цитоплазматического домена передаются к каналу, что приводит к его последовательному закрыванию и открыванию с внутренней и наружной стороны клетки. Особенно важную роль в формировании функционирующего канала протонной помпы играют 5-й и 6-й трансмембранные фрагменты и область между ними [1].

В начале 80-х годов прошлого века было обнаружено, что сульфиды пиридилметилбензимидазола являются ингибиторами протонной помпы [2]. Позднее они были модифицированы до сульфоксидов, и в 1989 году на рынке появился первый из представителей ИПП — омепразол, который до настоящего времени эффективно применяется клиницистами для подавления секреции соляной кислоты. Позднее семейство ИПП пополнилось другими соединениями — лансопразолом, пантопразолом, эзомепразолом и рабепразолом. Все ИПП представляют собой 2-пиридилметилсульфонилбензимидазолы, которые различаются природой и положением заместителей, расположенных в пиридиновом и бензольном кольцах. Исключение составляет эзомепразол: в отличие от омепразола, который является рацематной смесью двух оптических изомеров (атом серы в молекулах ингибиторов является хиральным), эзомепразол представляет собой чистый S-омепразол. Изменение положения и структуры заместителей в молекулах ИПП приводит к изменениям в пиридиновом кольце, что сказывается на значении рК азота этого кольца.

Все замещенные бензимидазолы являются слабыми основаниями, то есть они способны связывать Н+ в кислой среде. Механизм действия ИПП независимо от их структуры одинаков, все они (а вернее, соединения, образующиеся из них в кислой среде) ковалентно связываются с SH-группами a-субъединицы Н, К-АТФазы за счет образования S-S связи.

Действие всех замещенных бензимидазолов на секрецию соляной кислоты включает следующие этапы:

• · всасывание из желудочно-кишечного тракта;
• · концентрирование в секреторных канальцах париетальных клеток;
• · молекулярная перестройка в кислой среде;
• · ковалентное связывание с SH-группами Н, К-АТФазы.

Лекарственные формы ИПП покрыты оболочкой, которая устойчива в кислой и растворима в слабощелочной среде. Они в неповрежденном виде проходят через желудок и начинают всасываться в тонком кишечнике. Молекулы замещенных бензимидазолов не имеют заряда и достаточно гидрофобны, поэтому они довольно легко проникают через мембраны клеток. Попав в кровь, замещенные бензимидазолы быстро перераспределяются между различными тканями. Если эти соединения попадают в раствор, значение рН которого ниже рК азота пиридинового кольца, то они протонируются, причем Н+ связывается с атомом азота пиридинового кольца. Связывание Н+ делает молекулу положительно заряженной, вследствие этого она не может проникать через мембраны. Вследствие этого протонированные ингибиторы накапливаются в тех компартментах клеток, которые имеют рН ниже значения рК для данного ингибитора. В клеточных канальцах рН составляет 0,8−1,0, поэтому ИПП в первую очередь накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, причем их концентрации там может в тысячу раз превышать их концентрацию в крови. Концентрирование ИПП в секреторных канальцах париетальных клеток является первой стадией, играющей существенную роль в обеспечении избирательности их действия и объясняющей их высокую безопасность [1].

Таким образом, клиническая безопасность всех ИПП является класс-специфичным свойством, поскольку замещенные бензимидазолы являются предшественниками лекарства, то есть они неактивны в той форме, в которой употребляются. Протонирование приводит к значительным изменениям в структуре соединений, после протонирования происходит превращение относительно стабильной метилсульфенильной группы в высокореактивный циклический сульфенамид. Сульфенамид образуется в результате переноса Н+ от азота пиримидинового цикла к азоту имидазольного кольца, что увеличивает электрофильность второго атома углерода имидазола. Вслед за этим происходит нуклеофильная атака непротонированного азота пиридинового цикла на углерод имидазола, вследствие чего между этими атомами образуется ковалентная связь. В результате между пиридиновым и имидазольным кольцами образуется еще один цикл. Образующийся тетрациклический сульфенамид реагирует с SН-группами Н, К-АТФазы. Поскольку сульфенамид накапливается главным образом в секреторных канальцах, он будет реагировать только с теми частями молекул белков, которые экспонированы в пространство канальцев. Биохимический анализ показал, что единственным белком, связывающимся с замещенными бензимидазолами в секреторных канальцах париетальных клеток, является б-субъединица Н, К-АТФазы [3].

S-S связь ковалентна; по этой причине замещенные бензимидазолы являются необратимыми ингибиторами протонной помпы. Устранение ингибирования после ковалентного связывания тетрациклического сульфенамида происходит лишь после того, как молекула протонного насоса элиминируется путем протеолиза. Однако S-S связь может быть восстановлена под действием такого соединения, как глутатион, который присутствует в секреторных канальцах, поэтому время, в течение которого существует ингибированная форма протонной помпы, уменьшается, причем скорость восстановления зависит от химической структуры ингибитора. У человека ингибирование секреции устраняется наполовину через 15 ч после начала действия лансопразола, через 30 ч после ингибирования секреции омепразолом и рабепразолом и примерно через 46 ч после действия пантопразола [4]. Это свидетельствует о том, что ковалентная связь ингибитора с протонной помпой наиболее прочная у пантопразола, что объясняет большую длительность его антисекреторного эффекта, о чем будет сказано далее.