Препараты, блокирующие гистаминовые рецепторы (Н1-рецепторы) , 1-го поколения, или классические антигистаминные препараты

При острых системных тяжелых клинических проявлениях пищевой аллергии вводят парентерально глюкокортикостероиды (в частности, дексазон и др.), антигистаминные препараты 1-го поколения (супрастин и др.).

Антигистаминные препараты 1-го поколения являются конкурентными блокаторами Н1-рецепторов и поэтому связывание их с рецептором быстро обратимо. В связи с этим для получения клинического эффекта необходимо использовать эти препараты в высоких дозах и часто (3−4 раза в сутки), однако существует возможность использовать некоторые препараты в комбинациях с препаратами 2-го поколения при назначении на ночь.

В начале 80-х годов в практику клинической аллергологии были введены антигистаминные препараты 2-го поколения.

Н1-антагонисты нового поколения отличаются высокой избирательной способностью блокировать периферические Н1-рецепторы. Принадлежат они к разным химическим группам. Большинство Н1-антагонистов 2-го поколения связываются с Н1-рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд-рецепторный комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие таких препаратов. Н1-антагонисты 2-го поколения легко всасываются в кровь. Прием пищи не влияет на абсорбцию этих препаратов. Большинство Н1-антагонистов являются пролекарствами и оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови фармакологически активных метаболитов. Поэтому метаболизируемые препараты максимально проявляют свое антигистаминное действие после появления в крови достаточной концентрации активных метаболитов. В отличие от метаболизируемых антигистаминных препаратов цетиризин практически не метаболизируется и начинает действовать сразу. Он выводится в основном через почки в неизмененном виде.

При назначении антигистаминных препаратов следует учитывать возможные нарушения абсорбции в системе желудочно-кишечного тракта и одновременный прием сорбентов. Нередко, при острых системных аллергических реакциях на начальном этапе терапии предпочтение следует отдавать парентаральным формам. Необходимо учитывать и биодоступность препарата, например, супрастин в инъекционной форме имеет 100% мгновенную биодоступность. Большую роль играет и липофильность — чем выше липофильность, тем больше биодоступность.

Эффективность антигистаминных препаратов как 1-го, так и нового поколения весьма высокая. К настоящему времени накоплен почти 60-летний опыт применения антигистаминных препаратов 1-го поколения, а за последние два десятилетия широкое применение нашли препаратов 2-го, или нового, поколения.

По мере накопления клинического опыта по эффективности данных препаратов, накапливались и данные о нежелательных эффектах препаратов этой группы. Основные побочные фармакологические эффекты Н1-антагонистов 1-го поколения: проникновение через гематоэнцефалический барьер; блокада не только Н1-рецепторов, но и М-холинорецепторов; 5НТ-рецепторов; D-рецепторов; местнораздражающее действие, аналгизирующий эффект, седативное действие. Эти препараты могут вызывать головокружение, вялость, расстройства со стороны ЖКТ (тошнота, боли в животе, нарушение аппетита), нарушение мочевыделения, ухудшение зрения. Побочные действия антигистаминных препаратов 1-го поколения проявляются также сухостью слизистых оболочек полости рта, носа, горла. Самым характерным и хорошо известным побочным действием противогистаминных препаратов 1-го поколения является седативный эффект, связанный с проникновением этих препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой гистаминовых рецепторов в ЦНС. Седативное действие может варьировать от легкой сонливости до глубокого сна. Наиболее выраженные седативные свойства выявлены у этаноламинов, фенотиазинов, пиперазинов. Другими проявлениями действия Н1-антагонистов на ЦНС могут быть нарушения координации, головокружение, чувство вялости, снижение способности координировать внимание. К редким побочным эффектам антигистаминных препаратов 1-го поколения можно отнести — повышение аппетита (у пиперидинов). Тахифилаксия (снижение терапевтической эффективности препарата) в той или иной степени проявляется у всех антигистаминных препаратов 1-го поколения.

Основными преимуществами Н1-антагонистов 2-го поколения являются: высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам; быстрое начало действия; длительное действие (до 24 ч); отсутствие блокады рецепторов других медиаторов; непроходимость через гематоэнцефалический барьер; отсутствие связи абсорбции с приемом пищи; отсутствие тахифилаксии.

Наиболее широко применяемыми в практической аллергологии антигистаминными препаратами 1-го поколения являются: этаноламины, этилендиамины, пиперидины, алкиламины, фенотиазины.

К этаноламинам относятся следующие препараты: дифенгидролин, клемастин и др. Дифенгидрамин (димедрол) является одним из основных представителей антигистаминных препаратов 1-го поколения. Он проникает через гематоэнцефалический барьер, обладает выраженным седативным эффектом, умеренным противорвотным свойством. Клемастин (тавегил) по фармакологическим свойствам близок к димедролу, но обладает более выраженной антигистаминной активностью, более продолжительным действием (в течение 8−12 ч) и умеренным седативным эффектом.

К классическим представителям этилендиаминов относится хлоропирамин (супрастин), в применении которого накоплен колоссальный опыт. Показано, что при аллергических заболеваниях, сопровождающихся интенсивным зудом, возможно комбинированное применение супрастина с антигистаминным препаратом нового поколения (И.С. Гущин, Н. И. Ильина, 2002). Парентеральная форма препарата часто используется для стартовой терапии аллергодерматозов, так как позволяет получить 100% биодоступность лекарства и преодолеть проблему нарушений абсорбции у пациентов с пищевой аллергией.

Среди производных пиперидина наиболее широко используют ципрогептадин (перитол), который относится к антигистаминным препаратам с выраженной антисеротониновой активностью. Кроме того, перитол обладает свойством стимулировать аппетит, а также блокировать гиперсекрецию соматотропина при акромегалии и секрецию АКТГ при синдроме Иценко-Кушинга.

Представителем алкиламинов, используемым для лечения аллергических заболеваний, является диметинден (фенистил). Препарат действует в течение суток, обладает выраженным седативным действием, как и у других препаратов 1-го поколения отмечается развитие тахифилаксии. Побочные симптомы проявляются также сухостью слизистых оболочек полости рта, носа, горла. У особо чувствительных лиц могут возникать расстройства мочеиспускания и ухудшение зрения. Другими проявлениями действия на ЦНС могут быть нарушения координации, головокружение, чувство вялости, снижение способности координировать внимание.

Хифенадин (фенкарол) обладает низкой липофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, имеются указания, что он обладает антиаритмической активностью, активирует диаминоксидазу (гистаминазу), разрушающую гистамин. За счет того, что препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, после его приема отмечается либо слабый, либо отсутствие седативного эффекта. Разрешен к применению у детей раннего возраста.

Кетотифен (задитен), как полагают, оказывает противоаллергическое действие за счет торможения секреции медиаторов аллергии из тучных клеток и блокады Н1-рецепторов гистамина.

Среди современных антигистаминных препаратов нового поколения, в настоящее время в клинической практике используются следующие группы: пиперазиновые производные (цетиризин, левоцетиризин), азатидиновые производные (лоратадин, дезлоратадин), трипролидиновые производные (акривастин), оксипиперидины (эбастин), пиперидиновые (фексофенадин).

Пиперазиновые производные. Цетиризин (цетрин, парлазин, зиртек и др.) является избирательным блокатором Н1-рецепторов, не оказывает существенного седативного эффекта, и как другие представители 2-го поколения, не имеет антисеротонинового, антихолинергического действия, не усиливает действие алкоголя. Сравнительные исследования показали, что цетиризин эффективнее подавляет действие гистамина, чем лоратадин и фексофенадин. Только у цетиризина доказана истинная противовоспалительная активность при приеме в терапевтических дозах у людей. Цетиризин уменьшает миграцию эозинофилов и нейтрофилов (на 75%), базофилов (на 64%) и снижает концентрацию простагландина D2 (в 2 раза) в очаге аллергического воспаления (E. Chalesworth et al.). Исследования других антигистаминных препаратов не выявили такого действия. Кроме этого, опубликованные результаты программы ETAC (Early Treatment of the Atopic Child), свидетельствовали о профилактическом воздействии цетиризина на развитие бронхиальной астмы у детей. При проспективном исследовании 817 детей с АтД из семей с наследственной отягощенностью по атопическим заболеваниям показано, что длительное применение этого препарата в комплексной терапии АтД в подгруппе из 200 детей в 2 раза снижало вероятность развития у них бронхиальной астмы при сенсибилизации к домашней пыли (28,6% среди получавших цетиризин по сравнению с 51,5% среди получавших плацебо) и к пыльце (27,8% и 58,8% соответственно).

Азатидиновые производные. Лоратадин (кларитин, эролин и др.) — относится к метаболизируемым Н1-антагонистам, является селективным блокатором Н1-рецепторов, не имеет антисеротонинового, антихолинергического действия, не усиливает действие алкоголя. Дезлоратадин (эриус) является фармакологически активным метаболитом лоратадина, обладает большим сродством к Н1-рецепторам и может быть использован в меньшей, чем лоратадин, лечебной дозе (5 мг в сутки).

Оксипиперидины. Эбастин (кестин) — современный, высокоизбирательный неседативный Н1-антагонист 2-го поколения. Относится к метаболизируемым препаратам. Фармакологически активный метаболит — каребастин. Эбастин оказывает выраженный клинический эффект как при сезонных, так и при круглогодичных аллергических ринитах, обусловленных сенсибилизацией к пыльцевым, бытовым и пищевым аллергенам. Противоаллергическое действие кестина начинается уже через час после перорального приема и продолжается до 48 ч. В детской практике эбастин используется у детей с 6 лет. Кестин, в отличие от лоратадина, можно назначать в удвоенной дозе, что значительно повышает его эффективность, но при этом, кестин не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы.

Пиперидины. Фексофенадин (телфаст) является конечным фармакалогически активным метаболитом терфенадина и обладает всеми преимуществами Н1-антагонистов 2-го поколения.