Эндотоксиновая агрессия в патогенезе передних увеитов неясной этиологии

Актуальность темы

Современный период в офтальмологии характеризуется повышенным интересом исследователей к проблеме увеитов. Это обусловлено трудностью выявления этиологии заболевания, тяжестью его течения и исходов, склонностью к рецидивам, недостаточной эффективностью проводимого лечения (1, 11, 12, 15, 21, 23, 24, 81, 95).

Ретроспективный анализ большого числа наблюдений увеитов показал, что этиологию этого заболевания удается выявить лишь в 67% случаев (86). По обобщенным данным, удельный вес идиопатических передних увеитов в различных странах и стационарах колеблется от 20 до 70%.

Особое место занимают эндогенные увеиты, патогенез которых до настоящего времени не до конца изучен. Вместе с тем, подавляющее число исследователей считают, что аутоиммунным и аллергическим реакциям принадлежит ведущая роль в патогенезе увеитов. Более того, именно с выраженностью иммунопатологических реакций связывают тяжесть течения заболевания и его рецидивирование.

Исследования последних лет обнаружили тесную взаимосвязь между развитием передних увеитов и наличием антигена HLA-B27, что, по мнению Катаргиной JI.A. и Хватовой А. В. (2000), свидетельствует о потенциальной роли грамотрицательных бактерий в патогенезе этого заболевания. В этой связи чрезвычайно важными представляются исследования зарубежных авторов, которые в эксперименте на животных достаточно убедительно показали возможность развития переднего увеита при парентеральном введении эндотоксина (113, 148), и способности липополисахарида грамотрицательных бактерий повреждать гематоофтальмический барьер (105,108).

Эндотоксин [ЭТ] - это липополисахарид [ЛПС], являющийся облигатным компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий, в большом количестве присутствующих в дистальных отделах кишечника. Структура ЭТ состоит из трех фрагментов: О-цепь, R-кор и липид А. О-цепь существенно отличается по составу Сахаров у ЛПС разных видов Гр-бактерий, вследствие этого для выявления ЭТ используют антитела к Re-гликолипиду, состоящему из липида, А и трех молекул кетодезоксиоктаната, которые входят в состав ЛПС всех грамотрицательных бактерий. В норме, ввиду барьерной функции кишечника, в кровоток проникает относительно небольшое количество ЭТ, который в бассейне воротной вены связывается системой фиксированных макрофагов печени и гранулоцитами, а также липопротеидами, альбуминами и другими белками плазмы крови с последующей детоксикацией в гепатоцитах. Хронический стресс, различные химические, физические, вирусные и бактериальные факторы способны увеличивать проницаемость кишечной стенки и подавлять функцию эндотоксинсвязывающих систем — быть причиной развития «эндотоксиновой агрессии» (143).

Возможность моделирования переднего увеита в эксперименте на животных при помощи ЭТ находится в соответствии с эндотоксиновой теорией физиологии и патологии человека и животных (56, 57, 58, 59, 143, 144), квалифицирующей «эндотоксиновую агрессию» [ЭА] как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных, которая трансформируется в ту или иную нозологическую форму в силу конституциональной и/или приобретенной предрасположенности.

К числу провоцирующих факторов развития увеита относятся грипп и респираторные вирусные инфекции (15), сопровождающиеся избыточным поступлением кишечного ЛПС в кровоток (4, 58).

Патогенный эффект избытка ЭТ во многом реализуется посредством таких цитокинов, как ИЛ-1,6 и ФНО-а (33, 37, 117), факт участия которых в патогенезе увеитов экспериментально установлен (89,90,140).

Несмотря на кажущуюся очевидность участия ЭТ в процессе развития увеитов, вопрос о роли ЛПС в их патогенезе до настоящего времени остается нераскрытым. Не изучены показатели концентрации ЭТ в сыворотке крови и активность антиэндотоксинового иммунитета [АЭИ] при проведении традиционной терапии передних увеитов. Решение этих вопросов представилось возможным лишь в последние годы, когда были разработаны новые методы («Микро-ЛАЛ-тест», «СОИС-ИФА» и «ЛПС-тест-ИФА» (патенты РФ: №№ 2 011 993, 2 088 936, 2 093 825), позволяющие определить концентрацию ЛПС в плазме крови, содержание антиэндотоксиновых антител и наличие гранулоцитов, несущих на своей поверхности ЛПС. Применение этих методов позволило установить, что у практически здоровых людей в возрасте от 16 до 60 лет эпизоды присутствия ЭТ в плазме крови фиксируются при помощи ЛАЛ-теста лишь у 31,25% волонтеров, что отражает транзиторный характер поступления кишечного ЛПС в кровоток, поскольку в общем кровотоке всегда присутствуют ЛПС-позитивные полиморфноядерные лейкоциты (3−4%) (3, 29, 32, 53, 58).

Цель работы: определить возможную роль эндотоксиновой агрессии в патогенезе передних увеитов неясной этиологии.

Задачи исследования:

1. Определить содержание эндотоксина в сыворотке крови у больных передними увеитами при поступлении в стационар.

2. Определить показатели антиэндотоксинового иммунитета у больных передними увеитами до начала лечения.

3. Оценить влияние комплексного лечения передних увеитов традиционными методами на содержание эндотоксина в сыворотке крови и показатели антиэндотоксинового иммунитета.

4. Выявить возможную роль эндотоксиновой агрессии в патогенезе передних увеитов и попытаться верифицировать ее этиологию.

5. Установить целесообразность применения скрининговых эндотоксин-тест-систем для определения этиологии переднего увеита.

Научная новизна.

Впервые проведено клиническое исследование уровня эндотоксина кишечной микрофлоры в сыворотке крови и состояния антиэндотоксинового иммунитета при воспалительных заболеваниях глаза.

Впервые выявлено наличие феномена эндотоксиновой агрессии у больных передними увеитами неясной этиологии.

Впервые установлено, что эндотоксиновая агрессия (высокое содержание эндотоксина в плазме крови при недостаточности антиэндотоксинового иммунитета) может являться важным фактором патогенеза передних увеитов и их рецидивирующего течения.

Практическая значимость работы.

Обоснована необходимость обследования больных с передними увеитами неясной этиологии с целью определения показателей эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета.

Показана практическая значимость использования микротеста с лизатом амебоцитов краба Limulus poliphemus, а также методов «СОИС-ИФА» и «ЛПС-тест-ИФА» в офтальмологии, что позволяет рекомендовать их включение в алгоритм диагностического обследования и патогенетической оценки эффективности лечения больных с увеитами.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе стационара МОКБ, при проведении практических занятий и в лекционном курсе для студентов, ординаторов, аспирантов и слушателей кафедры глазных болезней ФУВ РГМУ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Больные с передними увеитами неясной этиологии характеризуются высоким содержанием эндотоксина в плазме крови и наличием эндотоксиновой агрессии.

2. Улучшение клинической картины передних увеитов в результате комплексного лечения традиционными методами не сопровождается нормализацией показателей системной эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета, что может являться причиной рецидивирующего течения заболевания.

3. Высокие титры антител к бактероидам и протею в сыворотке крови больных с передними увеитами указывают на этиологию эндотоксиновой агрессии при изучаемой офтальмопатологии.

4. Эндотоксин-тест-системы («микро-ЛАЛ-тест», «СОИС-ИФА» и «ЛПС-тест-ИФА») могут использоваться в скрининговом обследовании больных с передними увеитами для установления этиологии заболевания.

ВЫВОДЫ.

1. У больных с передними увеитами неясной этиологии «свободный» эндотоксин в плазме крови обнаруживается при помощи микро-JIAJI-теста в три раза чаще, чем у практически здоровых людей, а концентрация его в системном кровотоке превышает физиологическую норму более чем в 10 раз.

2. Увеличение концентрации липополисахарида кишечной микрофлоры в общем кровотоке больных передними увеитами протекает на фоне недостаточности гуморального и гранулоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета, что свидетельствует о наличии у пациентов эндотоксиновой агрессии.

3. Показатели концентрации эндотоксина в сыворотке крови и активности антиэндотоксинового иммунитета не зависят от возраста, пола, степени тяжести и клинической формы переднего увеита.

4. Значительное повышение титров антибактериальных антител к таким грамотрицательным бактериям, как бактероиды и протей, свидетельствует о их роли в развитии эндотоксиновой агрессии у больных с передними увеитами.

5. Купирование признаков внутриглазного воспаления в результате комплексной терапии традиционными методами не сопровождается устранением лабораторных признаков эндотоксиновой агрессии (нормализацией показателей концентрации ЛПС и активности АЭИ), что может являться причиной рецидивирования заболевания.

6. Скрининговые эндотоксин-тест-системы, позволяющие оценивать концентрацию «свободного» липополисахарида в сыворотке крови, активность гуморального звена антиэндотоксинового иммуни-тета и резервы связывания липополисахарида гранулоцитами, могут быть использованы для установления этиологии эндотоксиновой агрессии и совершенствования патогенетической терапии передних увеитов, научного обоснования нового подхода к лечению воспалительных заболеваний глаза, направленного на нормализацию показателей концентрации эндотоксина в системном кровотоке и активности ЛПС-связывающих и элиминирующих систем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Скрининговые диагностические эндотоксин-тест-системы «Микро-JIAJI-тест», «ЛПС-тест-ИФА» и «СОИС-ИФА» могут быть использованы в офтальмологии с целью выявления этиологического фактора возникновения переднего увеита, для оценки эффективности лечения, и прогнозирования возможности развития рецидива заболевания.

2. Выявленное у наших пациентов состояние эндотоксиновой агрессии на протяжении всего периода заболевания, говорит о необходимости разработать новый подход к лечению иридоциклитов и кератоиридоциклитов, включающий мероприятия, направленные на регуляцию содержания эндотоксина в системном кровотоке и состояния эндотоксинсвязывающих систем.