Дизайн исследования. 
Монотерапия топираматом при впервые диагностированной эпилепсии у детей и подростков

Многонациональное исследование было начато в ноябре 1998 г. и завершено в феврале 2002 г. В работе приняли участие жители 86 городов в Соединенных Штатах, Канаде, Европе и Южной Африке. Исследование было проведено в соответствии с Рекомендациями по биомедицинским исследованиям с использованием людей, как указано в соответствующей Хельсинcкой декларации (1989 г.). Протокол исследования был заверен местной независимой этической комиссией или независимым наблюдательным органом в каждом центре. Все пациенты, принявшие участие в исследовании, или их родитель/опекуны дали письменное согласие на участие после информирования о цели и задачах исследования, условиях участия и его прекращения, рисках и преимуществах участия в данном проекте.

В ходе 14-дневного периода после скрининга пациенты входили в недельную открытую фазу, в которой назначалось перед сном по 25 мг топирамата (Topamax, Ortho-McNeil Neurologies Inc, Titusville, NJ). Данная терапия проводилась с целью временной/экстренной стабилизации состояния на фоне отмены и постепенного выведения антиконвульсантов, применявшихся ранее. Из исследования исключались до рандомизации пациенты, у которых обнаруживались непереносимые побочные эффекты от терапии или случалось более одного приступа в период после скрининга до рандомизации.

В начале исследования топирамат назначался в поддерживающих суточных дозах 400 и 50 мг, кратность приема — дважды в день. Выбор данных доз осуществлялся на основе схемы, предложенной во время рандомизации компанией — спонсором этого исследования. Баланс групп исследования и случайное назначение дозировок препарата пациентам стратифицировались центром по контролю за исследованием. Фаза двойного слепого исследования длилась шесть недель. Для проведения этой фазы таблетки топирамата и плацебо были расфасованы в идентичные блистеры и контейнеры. Все пациенты, исследователи, клинические работники, спонсоры исследования были не осведомлены о составе групп исследования, графиках назначения дозировок, их смены и других параметрах до окончания фазы и обработки данных.

Пациенты, которым был назначен топирамат в дозе 50 мг/сутки, продолжали принимать по 25 мг препарата на ночь на протяжении 15 дней после проведенной рандомизации. Затем суточную дозу увеличили до 50 мг в два приема.

Группа пациентов, у которых конечная суточная доза топирамата составляла 400 мг, получала препарат в нарастающей суточной дозе: 50 мг в 1-й день приема, 100 мг — в 8-й, 150 мг — в 15-й, 200 мг — в 22-й день. Достижение суточной дозы в 300 мг было осуществлено на 29-й день приема препарата. Суточная доза в 400 мг была достигнута на 36-й день. Постепенное нарастание дозировки препарата проводилось с целью контролирования его переносимости пациентами. Уменьшение дозы препарата до 22-го дня приема не разрешалось. При наличии стойкой непереносимости препарата пациенты исключались из группы исследования. Постепенное снижение дозы препарата было возможным после двадцать второго дня исследования. При этом у пациентов с максимальной дозировкой препарата в 50 мг/сутки снизить суточную дозу за раз можно на 25 мг/сутки. У больных группы с максимальной дозировкой в 400 мг/сутки могли снизить дозу препарата в целом на 100 мг. Двойное слепое исследование проходило до возникновения парциального или генерализованного приступа тонико-клонических судорог, по истечении полугодичного периода с момента начала приема препаратов или до момента исключения пациента из исследования по причине непереносимости препарата, личному желанию или вследствие отсутствия наблюдений за состоянием больного.

В ходе проведения исследования пациенты или персонал должны были вести календарь приступов. Судорожные приступы кодировались в соответствии с Международной классификацией эпилептических приступов. Приступы классифицировались в соответствии с клиническими проявлениями и ЭЭГ. Профиль переносимости и безопасности препарата определялись при каждом посещении врача по параметрам клинической эффективности. Оценивались масса тела, данные лабораторного, физикального и неврологического обследования. Образцы групп крови для лабораторных исследований динамики концентрации препарата в плазме забирались на 8-й день исследования и через 127 дней (период стабилизации) или при последнем визите к врачу в рамках исследования.