Антибиотикотерапия при клебсиеллезах

По данным А. М. Несветова, С. А. Степанова, X.Л. Трегубова (1984), в последние десятилетия возросло значение клебсиеллезной инфекции в связи с широким применением антибиотиков группы пенициллина и сульфаниламидов, к которым клебсиелла, как правило, устойчива. Наряду с поражением легких, верхних дыхательных путей, мочеполовых органов, кишечника, мягких мозговых оболочек, авторы наблюдали клебсиеллез, протекающий в форме септикопиемии и тяжелейшей, часто летальной, септицемии.

В замкнутых условиях медицинского стационара может происходить селекция нечувствительной к пенициллину флоры, в том числе клебсиеллы, которая выделена с инструментария, с рук медперсонала.

Этим объясняется рост внутрибольничной клебсиеллезной инфекции, в частности вызванных ею послеоперационных гнойнонекротических осложнений. Обычно поражаются клебсиеллезом ослабленные, истощенные люди, только что перенесшие какое-либо инфекционное, особенно вирусное, заболевание или тяжелую операцию, а также недоношенные дети, старики, больные алкоголизмом. Клебсиеллез, по данным тех же авторов, может играть роль вторичной суперинфекции, приводящей в 50% случаев к летальному исходу.

Специфическая терапия клебсиеллезной инфекции разработана слабо. Известна высокая устойчивость этих микробов к большинству антибиотиков. По данным В. Н. Красноголовец и Б. С. Киселевой, клебсиеллы чувствительны лишь к некоторым препаратам: гентамицину, неомицину, канамицину, сизомицину, мономицину.

Однако материалов по клинической эффективности их еще недостаточно. Обнадеживающие результаты лечения получены при применении секуропена и байпена, а также роцефина, цефтазидима и других антибиотиков с расширенным спектром действия.

ESBL-продуценты — актуальная проблема клинической инфектологии.

Antibiotic-stewardship — одно из актуальных направлений сотрудничества клиницистов и микробиологов с целью внедрения в повседневную клиническую практику принципов рационального использования антибиотиков.

Американское общество инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America — IDSA) опубликовало отчет, в котором констатировалась стагнация в поисках новых антимикробных средств и назывались микроорганизмы (Bad Bugs), доставляющие клиницистам больше всего проблем, связанных с резистентностью к антибиотикам (No Drugs). Эти микроорганизмы в процессе селекции приобрели свойство ускользать — escape — от действия современных антибиотиков. Аббревиатура из первых букв названия проблемных микробов — ESKAPE — вполне соответствует их поведению в отношении антибиотиков. Наиболее активно ведется поиск эффективных антимикробных средств именно против этих микроорганизмов:

Enterococcus faecium (VRE) — энтерококки, резистентные к ванкомицину;

• — Staphylococcus aureus (MRSA) — золотистые стафилококки, резистентные к метициллину;
• — Klebsiella spp. и Escherichia coli — продуценты b-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL, extended spectrum beta-lactamases);
• — Acinetobacter baumanii;
• — Pseudomonas aeruginosa;
• — Enterobacter spp.

Две группы возбудителей из этого списка относятся к грамположительным микроорганизмам (энтеро — и стафилококки) и пять — к грамотрицательным, из которых две (ацинетобактер и синегнойная палочка) классифицируются как неферментирующие бактерии, а остальные (клебсиеллы, кишечная палочка и энтеробактер) принадлежат к семейству Enterobacteriaceae. Кроме общего семейства, три последних упомянутых микроорганизма объединяет механизм резистентности, а именно способность синтезировать b-лактамазы расширенного спектра (ESBL).

Бета-лактамазы — b (beta) — lactamase — это ферменты, способные расщеплять b-лактамное кольцо антибиотиков, содержащих эту химическую структуру, а именно пенициллины, аминопенициллины, монобактамы, цефалоспорины, карбапенемы и др.

Первая b-лактамаза — пенициллиназа — была описана в 1948 г., т. е. уже через 8 лет после открытия первого антибиотика — пенициллина. b-Лактамазы широко распространены как среди грамотрицательных, так и грамположительных бактерий и обусловливают их природную резистентность в отношении b-лактамных антибиотиков. В настоящее время насчитывается свыше 500 вариантов этого фермента. Первая, но все еще актуальная классификация b-лактамаз по функциональным критериям представлена на рис. 1.

Первоначально были подробно описаны хромосомные b-лактамазы (АmpC, согласно схеме, сериновые b-лактамазы первой группы или класса С), которые обусловливали резистентность к цефалоспоринам третьего поколения. Мутантный ген, кодирующий гиперпродукцию AmpC-b-лактамаз, находится в бактериальной хромосоме и передается вертикально, то есть каждой дочерней генерации. Стабильность этого свойства, закодированного в хромосоме, привела к тому, что для борьбы с Entetrobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Рseudomonas aeruginosa пришлось практически отказаться от цефалоспоринов третьего поколения, а также антибиотиков группы цефокситина и монобактамов.

В начале 80-х годов XX века появились сообщения об участившейся резистентности к цефалоспоринам III и IV поколений у клебсиелл (K. pneumoniae, K. oxytoca), кишечной палочки (E. coli) и протея (Proteus mirabilis). Эта резистентность была обусловлена не хромосомным геном, а плазмидами. Передача плазмид происходит чаще всего горизонтально, то есть не дочерним клеткам, а уже существующим взрослым особям в процессе конъюгации (аналог полового акта у одноклеточных организмов). Конъюгация может осуществляться не только в пределах одного вида, но и в пределах рода и семейства. Это значит, что, например, кишечная палочка может передать свои плазмиды клебсиеллам и наоборот. Именно этот тип b-лактамаз был обозначен как ESBL.

ESBL, или b-лактамазы расширенного спектра, относятся к сериновым b-лактамазам. В настоящее время различные по структуре варианты ESBL подразделяются на 9 семейств, наиболее частыми из которых у грамотрицательных бактерий являются TEM, SHV, CTX-M и OXA.

В отличие от хромосомной AmpC плазмидные b-лактамазы (ESBL) были не способны инактивировать цефокситин и нейтрализовывались ингибиторами (клавулановой кислотой и сульбактамом). Позднее ингибитор-устойчивая плазмид-ассоциированная AmpC-b-лактамаза была найдена у клебсиеллы и кишечной палочки.

Следующим этапом развития ESBL стала карбапенемаза — фермент, гидролизующий карбапенемы. В отличие от «классических» (класс В, группа 3), вновь описанные металло-b-лактамазы могут передаваться плазмидами, следовательно, способны к быстрому распространению. Особенно громкий резонанс был вызван New-Delhi-металло-b-лактамазой (NDM), найденной у Klebsiella pneumoniae, К. oxytoca и E. coli. Таким образом, пал последний оплот b-лактамных антибиотиков — карбапенемы — и исследователи заговорили о закате эры антибиотиков.

ESBL-продуценты — название группы грамотрицательных бактерий из разных видов и семейств, которые объединены свойством продуцировать эти ферменты. Чаще всего ESBL-продуценты встречаются среди E. coli, Klebsiella pneumoniae и Klebsiella oxytoca, но могут встречаться и у других представителей семейства Enterobacteriaceae, в частности среди Enterobacter spp., Proteus spp., Citrobacter spp., Salmonella enterica и Morganella spp.

Фенотипическое проявление действия b-лактамаз очень разнообразно, поэтому клиническая интерпретация тестирования антибиотикорезистентности ESBL-продуцентов in vitro затруднена и зачастую неоднозначна. При инвазивных инфекциях, вызванных E. coli или Klebsiella spp., вырабатывающими ESBL, описаны случаи неэффективности цефалоспоринов, к которым при лабораторном тестировании возбудитель был чувствителен или умеренно чувствителен.

В настоящее время под аббревиатурой ESBL подразумевается скорее не какой-либо конкретный вид b-лактамаз, а свойство множественной резистентности к антибиотикам у грамотрицательных микроорганизмов. В процессе публикации находится новая, клинически функциональная классификация различных типов резистентности энтеробактерий, которая учитывает не столько механизм и генетическую подоплеку, сколько фенотипическое проявление резистентности с указанием групп антибиотиков, потерявших свое действие в отношении соответствующих изолятов.