Влияние возраста, пола на чувствительность организма к лекарственному веществу

Пол. Проблема зависимости фармакологического действия лекарственных ве-ществ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клини-ческие наблюдения свидетельствуют об определенных половых различиях в ме-таболизме лекарственных веществ и чувствительности к определенным фармакологическим воздействиям. Так, вследствие того, что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых лекарственных веществ (ацетаминофен, верапамил, бензодиазепины, пропранолол) происходит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме этанола связаны с более высоким уровнем активности алкоголь-дегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о том, что женщины по сравнению с мужчинами более чувствительны к действию некоторых лекарствен-ных веществ. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочковые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина (например, для снятия послеоперационных болей) проявляется у женщин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и бар-битураты), могут иногда вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать такого действия у мужчин.

Возраст. Приводимые в справочниках дозы предназначены для взрослых людей в возрасте от 20 до 60 лет. Лицам до 20 лет и старше 60 лет необходимо назначать ЛВ в дозах, составляющих лишь часть дозы «взрослого» .

У детей масса тела, а, следовательно, объем распределения ЛВ, меньше, чем у взрослого. Поэтому для создания равной концентрации ЛВ в крови, в интерстициальной и внутриклеточной жидкости, нужна меньшая доза ЛВ. Различие в массе тела не является единственной причиной большей чувствительности детей к медикаментам. Детский организм имеет и ряд других особенностей (наиболее выражены в период новорожденности -28 дней после рождения, а также у грудных детей — до 1 года, и в раннем детском возрасте — до 3 лет), от которых зависит фармакокинетика веществ. У новорожденных кожа лишена рогового слоя и через нее легко проникают не только липоидорастворимые вещества, но даже электролиты, например, борная кислота. Напротив, транспортные системы эпителиальных клеток кишечника у детей первого года жизни плохо развиты, что замедляет всасывание некоторых веществ (аминокислоты, сахара, витамины). Отличия распределения у детей связаны не только с меньшей массой тела, но и с меньшим количеством альбуминов в крови, большей проницаемостью гематоэнцефалического барьера (особенно у новорожденных и даже у детей раннего возраста).

Активность метаболизирующих и конъюгирующих ферментов печени, участвующих в биотрансформации ЛВ, низка у новорожденных, и процессы биотрансформации у них протекают, как правило, медленнее. Ввиду недостаточной зрелости выделительной и особенно концентрационной функции почек многие ЛВ задерживаются у новорожденных значительно дольше, чем у взрослых. Ввиду замедленной биотрансформации и выведения элиминация многих ЛВ происходит у новорожденных медленнее, а период полужизни ЛВ существенно удлиняется.

У детей иначе протекают не только фармакокинетические, но и фармакодинамические процессы. Количество и свойства функционально значимых молекул в клетках, являющихся молекулярным субстратом действия ЛВ, у детей может отличаться от таковых у взрослых.

Для нахождения дозы ЛВ у детей можно пользоваться различными расчетными методами, учитывающими различия в возрасте, массе или поверхности тела, но наиболее надежен метод, отражающий клинический опыт применения лекарств у детей и сконцентрированный в специальных таблицах и справочниках.

Необходимость коррекции дозы у пожилых (старше 60 лет) людей обусловлена уменьшением объема распределения в связи с меньшей способностью тканей удерживать воду; замедлением элиминации из-за уменьшения числа функционирующих нефронов (на 1/3 в возрасте 70−80 лет), понижения почечного кровотока и изменения биотрансформации, например, интенсивности ацетилирования. Количество и свойства тех функционально значимых молекул в клетках, которые являются молекулярным субстратом действия ЛВ, может отличаться от таковых у взрослых. Как результат, лицам пожилого или старческого возраста фармако-терапевтические средства (кроме витаминов) обычно назначают в дозах, составляющих 2/3 дозы, применяемой у людей 20−60-летнего возраста.

Состояние организма. Количественные значения любых физиологических функций изменяются в ограниченных интервалах. Если они предельны (максимальны или минимальны), то дальнейшее их изменение в том же направлении становится невозможным: например, нельзя понизить тонус максимально расслабленной мышцы или повысить максимально сокращенной. В тоже время изменить ее в противоположном направлении даже легче, чем при нормальном тонусе. Можно считать правилом, что всегда лучше выражено то действие, которое совпадает по направленности с гомеостатической реакцией. Действие веществ в значительной степени зависиь от исходного состояния кдеток. Быстро делящиеся клетки опухолей чувствительнее к действию цитостатиков, чем медленно делящиеся здоровые, высоко возбудимые клетки эктопических очагов аритмии в миокарде, эпилепто-генных очагов в головном мозге более чувствительны к угнетающему действию веществ, чем нормальные клетки.

Перенесенные заболевания (печени или почек) изменяют фармако-кинетические процессы: биотрансформацию, экскрецию веществ, связывание с белками, биодоступность, распределение. Это так же влечет за собой изменение выраженности действия ЛВ при прочих равных условиях.

Индивидуальная чувствительность. При введении эффективной дозы ЛВ достаточному числу испытуемых большинство из них отвечает на воздействие ЛВ определенной («стандартной») реакцией, но наблюдаются и такие, на которых ЛВ в той же дозе (на единицу массы) не оказывает видимого влияния, и есть особи, у которых наблюдаются токсические или летальный эффекты. Индивидуальная чувствительность к ЛВ является отражением индивидуальных генетически предопределенных особенностей: фармакокинетических (всасывания, распределения, активности метаболизирующих и конъюгирующих ферментов, а следовательно, — особенностями элиминации ЛВ) и фармакодинамических (количества и свойств функционально значимых молекул). Но в основе особенностей индивидуальной чувствительности могут лежать и фенотипические факторы, например, перенесенные болезни. Атипичная реакция на ЛВ называется идиосинкразией. Например, у некоторых людей, как следствие мутации, могут отсутствовать или иметь пониженную активность ферменты, обеспечивающие биотранс формацию определенных ЛВ. Так, у европейцев иногда отсутствует псевдохолинэстераза в крови (с частотой 1:170 000) или имеется низко активная форма этого фермента (с частотой 1:3200) в результате чего эти люди обнаруживают повышенную чувствительность к новокаину, который инактивируется при участии псевдохолинэстеразы.