Нефротический синдром и его осложнения

РЕФЕРАТ

Нефротический синдром и его осложнения

г. Екатеринбург

2004 г.

1) Классификация нефротического синдрома

2) Патогенез нефротического синдрома

3) Функциональное состояние почек при нефротическом синдроме

4) Клинические особенности нефротического синдрома

5) Нефротический синдром у больных гломерулонефритом

6) Особенности артериальной гипертензии при нефротическом синдроме

7) Изменения внутренних органов при нефротическом синдроме.

8) Особенности вторичного нефротического синдрома при некоторых заболеваниях

9) Осложнения при нефротическом синдроме

10) Лечение нефротического синдрома Список литературы

1) Классификация нефротического синдрома Уникальность состояния, именуемого нефротический синдром, состоит в том, что он возникает практически при любом почечном заболевании, но при описании которого еще никто не рискнул поставить все точки над «i». До настоящего времени нет определения этого состояния и единой классификации. Традиционное предложение: «нефротический синдром (НС) — симптомокомплекс, при котором отмечается протеинурия (более 3г/сутки), гипопротеинемия (белка менее 60г/л), гипоальбуминемия и гиперхолистеринемия» — не отражает существа процесса, его структурные основы и характеризует НС лишь по внешним признакам. Крупнейший специалист по НС — G. Schreiner, характеризовал его как клиническое состояние с постоянными признаками — массивной протеинурией и липидурией; остальные симптомы, включая отеки, он обозначил как вариабельные. Оба определения различаются нюансами, однако их приходиться принимать. НС постоянно в центре внимания. Уникальность НС в том, что он остается единой маской многих не схожих между собой, а иногда и принципиально различающихся заболеваний.

F. Dishe (1987 г.) называет следующие причины НС:

· гломерулярные поражения: гломерулонефриты, пролиферативные (постинфекционные, мезангиально — мембранознои очаговые пролиферативные, быстропрогрессирующий, волчаночный) и мембранозный; другие гломерулярные болезни — липоидный нефроз, фокальный гломерулосклероз, героиновая нефропатия, врожденный Н.С., гломерулопатия отторжения.

· Метаболические расстройства: сахарный диабет, амилоидоз, болезнь легких цепей;

· Смешанные заболевания: гипертензия (чаще тяжелая), тубулоинтерстициальный нефрит, серповидноклеточная анемия.

Настоящая классификация существенно сокращена, ее необходимо дополнить хотя бы случаями возможности возникновения НС при поранеопластических состояниях, лекарственных поражениях, макроглобулинемии.

Классификация нефротического синдрома по Рябову С.И.

По этиологии:

1) Приобретенный: первичный,

вторичный;

2) Наследственный;

3) Врожденный.

По течению

1) Рецидивирующий;

2) Персистирующий — без улучшения более 2-х лет; с подразделением на:

а) с регрессией;

б) стабильный;

в) прогрессирующий (с исходом в ХПН).

По времени возникновения:

1) Ранний (дебют заболевания, как одна из разновидностей);

2) Поздний- (через несколько лет) — проявление обострения ГН;

3) Терминальный.

2) Патогенез нефротического синдрома Несмотря на интенсивное изучение, патофизиологические основы расстройств водно-солевого гомеостаза при НС во многом остаются неясными. Не раскрыты до конца условия возникновения нефротических отеков, нет единого мнения о значимости отдельных ренальных и экстраренальных факторов в генезе почечной ретенции воды и натрия, дискутабельна локализация этого процесса на уровне нефрона и собственно интраренальные механизмы, ответственные за данный дефект.

R. Glassock (1998) в свое монографии «Нефротический синдром» классифицирует патогенетические механизмы НС как:

1) иммунологические (экзои эндогенные);

2) биохимические (врожденные или приобретенные дефекты метаболизма белков, липидов или углеводов);

3) гемодинамические, связанные с нарушением клубочковой капиллярной циркуляции.

Восприимчивость к болезням, приводящим к НС у человека, отнесена к генезу, определяемому комплексом гистосовместимости (HLA).

Классическая концепция образования отека при НС основана на учете баланса сил Старлинга. Она подразумевает, что вследствие массивной протеинурии происходит снижение коллоидно-осмотического давления (КОД) плазмы. Это вызывает транскапиллярный переход жидкости из внутрисосудистого пространства во внесосудистое уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), увеличение на фоне гиповолемии активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАСС) и секреции антидиуретического гормона (АДГ), нарастание под влиянием альдостерона и АДГ реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах. Среди дополнительных факторов, способствующих образованию нефротических отеков, называют снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и повышение общей сосудистой проницаемости.

Сведения о патогенезе нефротических отеков у людей свидетельствуют о том, что гиповолемия отнюдь не является облигатным признаком. Объем крови (плазмы) при данном состоянии может быть нормальным, повышенным или сниженным. Гипоальбуминемия у больных НС не обязательно должна приводить к гиповолемии. Гиповолемия, очевидно, не является решающей причиной почечной задержки жидкости у всех больных. С вопросом о значении повышения проницаемости сосудистой стенки в патогенезе отеков при НС тесно смыкается проблема состояния калликреин-кининовой системы (ККС). Активацию ККС при НС можно рассматривать как компенсаторный фактор, способствующий элиминации избытка жидкости и электролитов.

Имеющиеся данные допустимо интегрировать с позиций признания решающей роли первично-почечного дефекта, экскреции воды и электролитов (у нормои гиперволемичных пациентов с НС). Неэффективность блокаторов РААС и недостаточная действенность инфузий альбумина у многих больных с НС особенно укрепляют в последнем предположении. При наличии первично-почечной ретенции жидкости и натрия у лиц с НС низкое КОД плазмы становится компенсаторным фактором, препятствующим развитию гиповолемии и последующих опасных гемодинамических нарушений.

Поиски первопричины НС Б. И. Шулутко традиционно начинает с выяснения механизма протеинурии. Проводя в клинике функционально-морфологические сопоставления при различных видах протеинурии, было показано, что каждому его виду сопутствует деструкция малых отростков подоцитов. Если протеинурия селективная, то речь идет об изолированном повреждении подоцитов, если неселективная, то этим изменениям сопутствует деструкция базальной мембраны. Таким образом, нефротический синдром — патология как мембранного, так и подоцитного аппарата почечного клубочка. Отсюда несложно дать определение НС как болезни клубочковых базальных мембран и/или подоцитов.

С.И. Рябов и соавт. (1988) считают, что в процессе развития НС снижается индекс стимуляции лимфоцитов, по мере утяжеления заболевания такой иммунный дефицит нарастает. Причиной развития дефицита тропных к почечному аутоантигену ранних лимфоцитов могут быть умеренная врожденная недостаточность лимфопродукции и сдвиг равновесия в лимфоидной популяции в сторону зрелой иммуннокомпетентной фракции за счет уменьшения ранней трофической. Такой механизм повреждения мембраны и подоцитов имеет место при всех формах гломерулонефрита (первичных и вторичных), системных васкулитах, а также при паранеопластических состояниях (при которых опухоль является антигеном, и в разных органах могут возникать типичные иммунные эксцессы).

Определенную патогенетическую роль в развитии нефротического синдрома при тромбозе почечных вен X. Du и соавт. (1985) придают повышению уровня ингибитора плазмина (альфа2 — антиплазмин). Говоря о нарушениях гемостаза, надо иметь в виду повышение концентрации фибриногена, V, III, II, VII и X факторов свертывания, рост числа тромбоцитов и повышение их агрегации, усиление активности фактора Hageman, снижение уровня антитромбина-3, изменения кинин-генерирующей системы (Panicucci F. Et al., 1983). Локальное нарушение свертываемости крови вызывает целый ряд структурных изменений, в том числе отложения фибрина, редукцию капиллярного русла и выключение механизма нормального обновления материала базальной мембраны.

Патогенетическую роль липидурии и гиперлипидемии традиционно связывают с массивной протеинурией и биохимическими повреждениями стенки капилляров клубочков. Потеря с мочой белков, участвующих в нормальном каскаде липопротеинового метаболизма, приводит к усиленному синтезу липопротеинов в печени и дисметаболизму липопротеиновых фракций. Некоторые из аккумулированных белков могут проникать сквозь измененное капиллярное ложе клубочков и аномально высокой концентрацией липидной части повреждать эпителиальные клетки и клетки канальцев, в которых обнаруживают токсические повреждения, а в итоге — дегенерацию и некроз.

3) Функциональное состояние почек при НС На экскреторную деятельность почек при НС могут воздействовать 3 фактора, отсутствующие у здоровых людей:

1) изменения гормонального фона и объемного гомеостаза;

2) повреждение почек на клеточном, субцеллюлярном и молекулярном уровнях;

3) необратимые изменения почечной ткани, приводящие к гибели части нефронов.

Данные литературы об изменениях гемодинамики в почках при НС относительно однородны. Следует отметить, что кровоснабжение почек в клинике оценивается опосредованно и используемые показатели одновременно с гемодинамикой всегда характеризуют и функцию определенного отдела нефрона. Так, СКФ, определенная как клиренс экзогенного (инсулина, магнита, хелатных соединений) или эндогенного вещества (креатинина или общего хромогена крови), характеризует процесс ультрафильтрации (или диффузии) в клубочковых капиллярах. Клиренсы парааминогиппуровой кислоты (ПАГ) или радиогиппурана служат удовлетворительным показателем эффективного почечного плазмотока (ЭПП и ЭПК) у пациентов без патологии почек. При заболеваниях почек транспортная функция клеток проксимальных канальцев меняется, и ЭПП, измеренный как клиренс секретируемых клетками веществ, отражает не только изменение кровотока, но и секреторной способности почек.

Большинство авторов констатируют, что у больных с НС СКФ может быть или не нарушена, или умеренно и транзиторно снижена при всех морфологически установленных формах ГН. СКФ не нарушается первично, она может быть снижена вторично как результат гиповолемии. Другой причиной может быть транзиторное или стойкое уменьшение массы действующих нефронов при вовлечении их в патологический процесс. По данным литературы, ЭПП нарушается еще в меньшей степени, чем СКФ. Состояние, когда ЭПП остается в пределах нормы, а СКФ слегка снижена, расценивается как относительная почечная гиперемия. Состояние, при котором ЭПП увеличен, а СКФ слегка снижена или нормальна, получило название абсолютной ренальной гиперемии. В результате этих диспропорциональных изменений показателей, СКФ и ЭПП фильтрационная фракция (ФФ) у таких больных оказывается часто значительно сниженной.

Основное значение в ренальной ретенции воды и ОАВ при НС принадлежит канальцевым механизмам. Именно на уровне канальцев реализуется действие большинства гормонов: альдостерона, вазопрессина, атриального натрийуретического пептида, в значительной мере AII и ПГ. Не исключена тубулярная природа и возможного первично-почечного дефекта экскреции воды и ОАВ у больных с НС. Наконец, только канальцевыми факторами можно объяснить задержку воды и натрия у пациентов с НС при сохраненной СКФ. В целом осмолярность сыворотки крови при НС обычно остается в границах нормальных значений. Тенденция к гипонатриемия отмечается у трети больных, но она обычно не требует какой-либо коррекции. Тем не менее, для пациентов с НС характерно снижение способности почек как к осмотическому концентрированию, так и разведению мочи. Значимость отдельных механизмов повреждений осмотического разведения (как и в случае нарушений концентрирования) варьирует в зависимости от морфологической формы гломерулонефрита, лежащего в основе НС.

Многие аспекты функционального состояния почек при НС остаются неясными. Все же имеющиеся данные позволяют полагать, что основу большинства этих сдвигов составляют собственно почечные повреждения. Тем не менее и роль регуляторных изменений достаточно существенна. Сложность вопроса усугубляется и тем, что многие гормоны, регулирующие водно-солевой гомеостаз, реализуют свои эффекты на поврежденной почке.

4) Клинические особенности нефротического синдрома

Основным клиническим симптомом нефротического синдрома (НС) являются отеки. Они могут развиться постепенно или же бурно, за одну ночь, достигнув степени анасарки. Вначале заметные в области век, лица, поясничной области и половых органов отеки при прогрессировании распространяются на всю подкожную клетчатку, растягивая кожу до образования striae distensea. У большинства больных образуются транссудаты в серозные полости: одноили двусторонний гидроторакс, асцит, редко гидроперикарда. Из-за отека наружных половых органов мочеиспускание становится затрудненным и болезненным. Отек конъюнктивы (хемоз) вызывает слезотечение.

Нефротические отеки рыхлые, легко перемещаются и оставляют ямку при надавливании пальцем. При больших отеках видны признаки дистрофии кожи и ее придатков: сухость, шелушение эпидермиса, ломкость и потускнение волос и ногтей.

В период развития асцита состояние больного резко ухудшается: появляются поносы, вздутие живота, тошнота, рвота после еды. При нарастании гидроторакса и гидроперикарда появляется одышка при физической нагрузке и в покое.

По мере схождения отеков становится все более заметна атрофия скелетной мускулатуры. Развитие признаков НС может отягощать клиническую картину предшествующего ему заболевания, но иногда заметна и другая закономерность — ослабление прежних симптомов болезни. Клиническая картина НС обусловлена также его продолжительностью, функциональными нарушениями почек, наличием или отсутствием осложнений.

Функциональная и морфологическая перестройка других внутренних органов при НС обусловлена наличием комплекса метаболических нарушений. При НС описаны изменения в коже, слизистых оболочках, скелетных мышцах, печени, поджелудочной железе, надпочечниках, крови и т. д. Значительная роль в их возникновении принадлежит гемодинамическим расстройствам, нарушениям микроциркуляции. Изменения мышцы сердца, по-видимому, в наибольшей мере связаны с гипопротеинемией и могут быть квалифицированы как «нефротическая (гипопротеинемическая) кардиопатия». Развитие анемии может привести к тахикардии и появлению систолического шума над верхушкой сердца и в V точке. В гепатоцитах выявляют жировую, гиалиново-вакуольную дистрофию, иногда некрозы [Полянцева Л. Р., 1972]. Функциональная активность поджелудочной железы при НС также изменена.

В сыворотке крови больных с НС нами [Самсонов М. А., Полянцева Л. Р. и др., 1978] выявлено повышение активности липазы, амилазы, трипсина, у части больных — повышение содержания ингибитора трипсина. Кроме того, повышенная активность амилазы и липазы обнаружена в дуоденальном содержимом. Особенно высокой в этом субстрате была активность ингибитора трипсина, в 47 раз превышающая норму, а соотношение трипсин—ингибитор трипсина снизилось в 65 раз.

Обнаруженная гиперпродукция основных ферментов пожелудочной железы скорее всего указывает на ее адаптивную функциональную активность, которая отчасти может быть связана с нарушением проницаемости клеточных структур. Дополнительное значение имеют поражения печени и желчных путей, при которых также могут возникать гиперлипаземия и гиперамилаземия. Из других эндокринных органов существенно нарушаются функции щитовидной железы и надпочечников. Так, при НС снижены основной обмен и уровень белковосвязанного йода. Период полураспада введенного тироксина укорачивается вследствие его потери с мочой. Однако клинических признаков недостаточности щитовидной железы не отмечается. Гипофункция коры надпочечников при НС установлена функциональными тестами и подтверждается гистологически [Полянцева Л. Р., 1972; Leisti S. et al., 1977].

В периферической крови наиболее постоянный признак — увеличение СОЭ, достигающее иногда 50—60 мм/ч, что, по современным представлениям, зависит от соотношения концентрации в крови альбумина, IgG, фибриногена и первичных продуктов деградации этого белка. Умеренная гипохромная анемия, в ранних стадиях выраженная у части больных, по мере развития ХПН быстро нарастает. В ее патогенезе имеют значение такие факторы, как потеря с мочой трансферрина, плохое всасывание железа в желудочно-кишечном тракте с вторичной гипосидерофилией, усиленная экскреция эритропоэтинов с мочой и др. У некоторых больных может отмечаться тенденция к эритроцитозу.

Число лейкоцитов и лейкограмма не имеют характерных изменений. У некоторых больных периодически появляется эозииофилия, сочетающаяся с клиническими или лабораторными признаками аллергии (нередко как ответ на лекарственные препараты). Число тромбоцитов может быть повышено, что чаще наблюдается при амилоидозе почек.

Моча больных до снижения функции почек имеет очень высокую относительную плотность (максимальная относительная плотность мочи 1030—1050). Реакция мочи чаще щелочная вследствие электролитных сдвигов, ведущих к алкалозу крови и усиленному выделению аммиака.

Лейкоцитурия, иногда значительная, часто сочетается с выраженной протеинурией и не всегда имеет связь с бактериальным воспалением почек. Гематурия может сопутствовать НС, особенно при таких заболеваниях, как геморрагический васкулит, волчаночная нефропатия, гломерулонефрит.

Функции почек при недавно развившемся НС обычно нормальные, КФ может быть даже повышена. В стадии нормальной КФ информативными в отношении субклинических канальцевых расстройств могут быть такие показатели, как осмолярность сыворотки и мочи, клиренс осмотически свободной воды. Содержание креатинина в сыворотке крови повышено лишь при наличии ОПН или ХПН. В то же время содержание азота мочевины часто увеличено, что отражает изменения в межуточном белковом обмене, состояние печени, катаболизм белков.

Степень всех проявлений НС может варьировать: от стадии формирования НС, когда выражена лишь нефротическая протеинурия, до умеренной и очень тяжелой клинической картины этого состояния. Формирование НС может быть вялым, затяжным и бурным (при остром, подостром гломерулонефрите). По нашим данным [Полянцева Л. Р., 1977], своеобразным «водоразделом» умеренной и тяжелой степени выраженности НС является содержание сывороточного альбумина (20±0,1 г/л). При содержании альбумина менее 20 г/л отмечаются более выраженные проявления классических симптомов НС, большая частота и своеобразие осложнений, тяжесть исхода, меньшая эффективность иммунодепрессивной терапии. В этой (II стадия) стадии эволюции НС возникают качественно новые изменения гуморальных и клеточных систем гомеостаза, нередко необратимые.

При сочетании НС с артериальной гипертонией говорят о смешанной форме [Тареев Е. М., 1958], при наличии сопутствующей гематурии — о нефротически-гематурической форме [Ратнер М. Я. и ДР., 1977].

По характеру течения можно выделить три варианта НС: 1) эпизодический, наблюдающийся в начале основного заболевания с исходом в ремиссию, или рецидивирующий (встречающийся, по нашим данным, у 20% больных), когда рецидивы НС чередуются со спонтанными или лекарственными ремиссиями. Спонтанные ремиссии редки, их частота, по данным литературы, колеблется от 8 до 18% при разных нозологических формах НС, у детей — до 26%. Продолжительность достигнутой ремиссии иногда очень значительна — до 8—10 лет и даже до 25 лет. Однако случаи выздоровления, подтвержденные повторной биопсией почек, редки (чаще описаны у детей). Эпизодический и рецидивирующий варианты течения НС чаще отмечаются при минимальных гистологических изменениях, мезангиомембранозном гломерулонефрите. Функции почек при таком течении долго сохраняются нормальными; 2) персистирующий вариант (у 50,4% больных), когда НС сохраняется упорно в течение 5—8 лет, несмотря на активную терапию. Функции почек даже при упорном течении НС остаются в пределах нормы. Этот вариант течения отмечен при мембранозном, мембранозно-пролиферативном и даже фибропластическом типах хронического гломерулонефрита. Через 8—10 лет от начала развития НС у этих больных постепенно (без признаков обострения) формируется ХПН. Таким образом, этот вариант течения НС несет в себе черты лишь относительной доброкачественности; 3) прогрессирующий (и быстропрогрессирующий) вариант течения НС с переходом за 1—3 года в стадию ХПН встречается у 29,6% больных. Он наблюдается при экстракапиллярном гломерулонефрите, мезангиокапиллярном, фокально-сегментарном гломерулярном гиалинозе. Как правило, этот вариант течения НС (смешанная клиническая форма) развивается уже в начале нефропатии или связан с терминальным обострением почечного процесса.

5) Нефротический синдром у больных гломерулонефритом

Гломерулонефриты с НС давно известны клиницистам. Еще С. П. Боткин считал самостоятельным вариантом паренхиматозного поражения почек нефрит, протекающий большей частью без гипертрофии сердечной мышцы, с большим количеством белка в моче и отеками.

При первых клинико-анатомических классификациях ренальной патологии заболевания с большими отеками, массивной протеинурией, гипопротеинемией, гиперлипидемией и дегенеративными изменениями канальцев были выделены в отдельную нозологическую единицу — липоидный нефроз, однако весьма частое сочетание подобного симптомокомплекса с другими проявлениями нефрита, обозначавшиеся как «нефрозонефрит», вызывало сомнение в необходимости строгого их разграничивания. Вопрос о взаимоотношении этих заболеваний был окончательно решен лишь после введения понятия НС и показанной благодаря широкому применению нефробиопсии возможности его развития при остром, подостром и слабом морфологическом типе ХГН. У детей ГН протекает с НС чаще, чем у лиц старше 16 лет.

Сведения о частоте НС при ГН у взрослых не однозначны. По данным нескольких немецких клиник он был зарегистрирован у 17% больных, в одной из московских — у 27%, в том числе у 8% в сочетании с гипертензией; в то же время М. Я. Ратнер с соавт.(1987) находили нефропатический тип ХГИ у 40%, смешанный — у 12% длительно наблюдавшихся больных.

Оценку частоты НС при ОГН затрудняет уменьшение числа случаев заболевания за последние 10−15 лет и невозможность отличить его без гистологического исследования почечной ткани от острого нефритического синдрома разной природы (от 5 до 19−31% больных с морфологически подтвержденным диагнозом ОГН).

При подостром (быстропрогрессирующем) экстракапиллярном пролиферативном ГН большие отеки, высокую протеинурию, гипопротеинемию и гиперхолестеринемию относят к характерным проявлениям этого заболевания, либо отмечают наличие НС у 39−82% больных.

Более существенны для клинико-морфологической характеристики ХГН сведения о частоте НС при разных анатомических типах этого заболевания. Он встречается наиболее часто при мембранозном гломерулонефрите (МГН), фокально-сегментарном гломерулосклерозе (ФГС) и идиопатическом мембранозном гломерулонефрите (МГН), в 1,5−2 раза реже при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите (МПГН), и лишь у

4−20,4% больных мезангиально-пролиферативном гломерулонефрите (МезПГН).

В детском возрасте ХГН с НС наблюдается преимущественно у мальчиков, однако у взрослых число мужчин и женщин с этой патологией практически одинаково.

Благодаря склонности ОГН с НС к затяжному течению этот симптомокомплекс относят к факторам риска хронизации заболевания. Переход в ХГН наблюдается при наличии НС в 2−4 раза чаще, чем у больных ОГН с другими его проявлениями. При ХГН может быть один или несколько эпизодов НС, сменяющихся полной или частичной ремиссией.

В зависимости от времени появления этого симптомокомплекса различают:

а) первичный или «НС-дебют» заболевания;

б) вторичный, возникающий на фоне существующей ряд лет умеренной или выраженной протеинурии;

в) терминальный.

Последний появляется через ряд лет после начала болезни при мало измененных или нарушенных функциях почек, сопровождается резким их ухудшением с развитием ХПН. В отдельных случаях лечение глюкокортикоидами (20−30 мг преднизолона ежедневно) способствует регрессии симптомов этого синдрома и улучшению течения ХПН. Возникающий в начале заболевания НС считают относительно доброкачественным, описывают последующее его рецидивирование и развитие ХПН в течение 5−10 лет, либо отсутствие особенностей в частоте макрогематурии, гипертензии и темпов прогрессирования ХГН. Более полно отражает особенности НС при ХГН характеристика динамики этого симптомокомплекса.

Выделяют персистирующий НС, подразделяют его также на эпизодический либо рецидивирующий и прогрессирующий (быстропрогрессирующий) с развитием ХПН в течение 1−3 лет. По данным Л. Р. Полянцевой (1983), персистирующий НС наблюдается преимущественно у больных МГН, МПГН и СГН, а прогрессирующий — при экстракапиллярном ГН, МПГН и ДГС.

НС относят к важным проявлениям ХГН. В клинической характеристике ХГН указывают наличие НС, выделяют его нефротическую форму, либо нефротический и нефротически-гипертонические типы ХГН. В последней классификации признаками нефротического типа считают изолированный НС, периодически сменяющийся выраженной протеинурией с СПБ 1−3,5 г или полный НС с очень умеренной микрогематурией и иногда слабо выраженной гипертензией. К симптомам нефротически-гипертонического типа течения ХГН относят сочетание НС (или периодически резко выраженной протеинурией) с артериальной гипертензией, уступающей лишь постоянному применению гипотензивных средств. Появление стабильной гипертензии у больных ХГН с НС свидетельствует о далеко зашедшем процессе в почках. При подобном сочетании течение ХГН менее благоприятно, чем при изолированном НС, все виды терапии мало эффективны. В генезе гипертензии при ХГН с НС определенную роль играет более раннее развитие фибропластических изменений в клубочках, нежели при формах с умеренной протеинурией. К своеобразным, связанным непосредственно с НС, изменениям относят увеличение количества лейкоцитов в осадке мочи, причем среди них находят в 2 раза больше Т-лимфоцитов, чем при обострениях ХГН с другими клиническими проявлениями. Возникающую при НС лейкоцитурию объясняют появлением в канальцах большого количества лейкоцитов, выполняющих своего рода очистительную функцию, возможным их выходом из почечных инфильтратов через поврежденную стенку канальцев благодаря повышению сосудистой и тубулярной проницаемости, либо наличием абактериального интерстициального процесса.

Количество эритроцитов в моче в моче зависит главным образом от особенностей основного заболевания, хотя отмечено, что течение ХГН, дебютировавшего НС, при отсутствии гематурии более благоприятно, чем при ее появлении с первых дней.

Течение НС и его влияние на быстроту прогрессирования и исход ХГН зависят от нескольких обстоятельств. Существенно ухудшает прогноз персистирование этого синдрома. Большое значение имеет характер морфологических изменений. Неблагоприятное течение НС наблюдается преимущественно при МПГН и ФГС. В ряде исследований неблагоприятное значение НС объясняют более ранним развитием гипертензии, ХПН и большей частотой смертельных исходов, при чем при других клинических проявлениях заболевания. В то же время изолированный НС не ухудшает прогноз МезПГН и СГН и не ускоряет прогрессирование ХПН.

6) Особенности артериальной гипертензии при НС Артериальная гипертензия встречается в 20−40% случаев НС, что довольно близко к показателю частоты гипертензии при ГН вообще. Это и понятно, так как ГН — наиболее частая причина НС. Поскольку уровень АД определяется объемом циркулирующей крови, общим периферическим сопротивлением сосудистого русла и работой сердца, а каждый из этих компонентов испытывает влияние со стороны многочисленных регуляторных систем, патогенез артериальной гипертензии может быть чрезвычайно разнообразным.

В практическом отношении заслуживает внимания концепция J. Zaragh с соавт., согласно которой любой вариант гипертонического синдрома можно рассматривать с позиций взаимодействия объемного и вазоконстрикторного факторов.

Классификация артериальных гипертензией представляется, по этим авторам, в виде спектра, полярными вариантами которого являются, с одной стороны, злокачественная гипертензия, связанная с гиперпродукцией ренина, а с другой — гиперволемические синдромы с подавлением активности прессорных систем.

Первый тип («сухой»), сопровождающийся снижением ОЦК и сердечного вопроса, повышением сосудистого тонуса, гематокритного числа и вязкости крови, поддается коррекции с помощью блокаторов РААС или нефроэктомии; второй-(«влажный») тип, характеризующийся повышением объемов плазмы и внеклеточной жидкости, сердечного выброса, хорошо отвечает на терапию диуретиками. Большинство клинических вариантов представляет собой сочетание этих механизмов с преобладанием какого-либо из них.

Применительно к заболеваниям почек вазоконстрикторный фактор можно представить как повышение активности прессорных и подавление депрессорных систем, а объемные нарушения — как результат обусловленной почечной патологией задержки натрия и воды в организме.

Роль объемных нарушений. Что касается НС, то нарушения водно-солевого обмена при нем встречаются постоянно, обусловливая ту или иную степень гипергидратации. Однако распределение жидкости по секторам тела не всегда однозначно. Если внеклеточный объем повышен практически у всех больных с НС, то по его внутрисосудистому компоненту принято различать гипо-, нормои гиперволемические варианты. При обследовании больных ХГН с НС в клинике пропедевтики внутренних болезней 1 ЛМИ, гипертонический синдром чаще встречается у пациентов с гиперволемической (т.е. при ОЦП, превышающем 55мл на 1 кг ОМ, р<0,05 при использовании точного метода Фишера). Однако некоторые авторы сообщают о случаях НС с гипертензией, вызванной другими причинами — активацией прессорных систем, что чаще встречается при быстропрогрессирующем нефрите, стенозе почечной артерии или на фоне почечной недостаточности. Гипертонический синдром, описанный у больных с НС на фоне кортикостероидной терапии, носит, по-видимому, тоже объемзависимый характер.

Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Факт обнаружения у ряда больных с НС повышенной активности прессорных систем, в частности — РААС и симпатико-адреналовой системы представляет интерес с точки зрения их возможного участия в патогенезе гипертонического синдрома, тем более, что имеющиеся данные об их влиянии на патогенез вторичной гипертензии при ГН в целом. Однако активация этих систем наблюдается обычно при гиповолемических вариантах НС, на фоне нормального или даже сниженного артериального давления. При оценке активности рассматриваемой системы следует учитывать и «ятрогенные» воздействия, в частности — ограничение поваренной соли в диете, вызывающее активацию РААС. И все же появление гипертонического синдрома на фоне НС ассоциируется со снижением активности ренина. Кроме того, при НС из-за нарушений белкового метаболизма возможны изменения в различных звеньях регуляции активности системы, например, снижение концентрации ренин-субстрата, ингибиторов и активаторов ренина, компонентов калликренин-кининовой системы.

Рассматривая вопрос о взаимодействии гиперболического синдрома и НС, нельзя не обратить внимания на то влияние, которое оказывает РААС на величину протеинурии. Известно, что последняя повышается при активации этой системы, что особенно заметно у больных со злокачественными гипертоническими синдромами. Причиной этого феномена считают повышение фильтрационного давления в клубочках, а появление на фоне высокой гипертензии «нефротической потери белка рассматривается как свидетельство возможного ренинзависимого ее характера, что встречается чаще на фоне вазоренальной гипертензии или при присоединении ХПН. Однако таким пациентам при относительно сохранной водовыделительной функции почек свойственны небольшая выраженности или даже отсутствие отеков, обусловленное феноменом «прессорного натрий-уреза», а также хороший эффект терапии блокаторами РААС (каптоприл) как в отношении коррекции гипертензии, так и в плане уменьшения протеинурии. Однако следует помнить о возможности снижения клубочковой фильтрации при назначении препаратов этой группы больным со стенозами почечной артерии.

Роль вазопрессина в патогенезе артериальной гипертензии при НС. Данный гормон обладает рядом прямых и непрямых кардиоваскулярных эффектов, которые и могут обусловливать его участие в регуляции системного артериального давления. К ним относятся: модуляция барорефлекса, центральное прессорное действие, непосредственное влияние на деятельность сердца, взаимодействие с симпатической нервной системой и РААС, участие в регуляции объема крови и, наконец, прямое вазоконстрикторное действие. Тем не менее, вероятность участия его в развитии гипертензии при НС крайне мала.

Роль симпатико-адреналовой (САС) системы в развитии артериальной гипертензии при нефротическом синдроме. Оценка патогенетической роли САС в развитии гипертонического синдрома интересна благодаря ее мощному вазоконстрикторному и прессорному влиянию. Известно, что в ряде случаев НС наблюдается повышение концентрации адреналина и норадреналина в плазме, а также усиление их экскреции с мочой. Однако, повышения АД у таких больных не наблюдалось. Нарастание активности САС нередко сопровождается активацией других прессорных систем. Она рассматривается как следствие рефлекторного влияния гиповолемии, а эффект САС, направленный на поддержание нормального уровня АД путем вазоконстрикции, оценивается как компенсаторный.

Роль депрессорных систем в развитии АГ на фоне НС. Вторичная гипертензия на фоне ГН или других заболеваний почек часто характеризуется изменением активности депрессорных систем — простагландиновой ККС. Обычно это объясняют нарастающими склеротическими изменениями в интерстиции почек, приводящими к уменьшению синтеза калликренина и ПГ. Однако у 10−15% больных наблюдается резкая активация этой системы с развитием вторичного альдостеронизма и тяжелого гипертонического синдрома. Все эти процессы разыгрываются на фоне гипергидратации, обусловленной тяжелыми нарушениями экскреторной функции почек. Кроме того, при ХПН увеличение объема внеклеточной жидкости и нагрузка натрием гораздо быстрее, чем в норме, приводит к гиперволемии и связанной с ней гипертензии.

7) Изменения внутренних органов при НС При общем осмотре у больных с НС и большими отеками могут появляться изменения кожи — сухость, шелушение, иногда striae distensea. Вследствие нарушений белкового обмена может развиться атрофия скелетной мускулатуры, особенно заметная после схождения отеков.

Сердечно-сосудистая система. Изменения в белковом спектре крови при НС вызывают выраженные нарушения микроциркуляции, сосудистой и тканевой, явления гемокоагуляции. Это приводит к периваскулярному отеку, геморрагиям, аневризматическому расширению сосудов, запустеванию капилляров и внутрисосудистой агрегации тромбоцитов вплоть до образования микротромбов. Такого рода изменения носят генерализованный характер и распространяются на миокард. Явления гипои диспротеинемии при НС вызывают дистрофию миокарда и их предложено называть нефропатической кардиопатией. Не исключено, что, помимо сосудистых и дистрофических нарушений, в патогенезе поражения мышцы сердца при НС принимают участие и аутоиммунные процессы, которые усугубляют изменения сосудистой проницаемости, способствую возникновению межуточного отека и серозного пропитывания миокарда. При НС отмечается тенденция к увеличению ОЦП и к снижению ОПС, объем внеклеточной жидкости возрастает. Анализ фазовой структуры системы сердца свидетельствует о нарушении сократительной функции миокарда левого желудочка и повышения в нем конечного диастолического давления. Анализ клинических данных, полученных С. И. Рябовым у больных с идиопатическим НС, показывает, что сердечный ритм у большинства сохраняется нормальным, однако размеры сердца увеличиваются более, чем у 77% больных (преимущественно за счет левого желудочка), I тон сердца в области верхушки у большинства больных ослаблен, здесь же у половины больных выслушивается систематический шум; признаки перикардита или гидроперикарда, как правило, отсутствуют. У половины больных наблюдается повышение артериального давления, признаки ангиопатии на глазном дне отличаются в 1/3 случаев. ЭКГ, как правило, носит патологический характер, преимущественно за счет так называемых неспецифических изменений миокарда (снижение амплитуды волн Т) и реже — признаков гипертрофии левого желудочка; у 1/3 больных на ЭКГ определяются признаки, указывающие на коронарную патологию, причем её частота у больных с НС значительно выше, чем в аналогичных возрастных популяциях. Поэтому при НС нередко возникают различные тяжелые сосудистые катастрофы: инфаркт миокарда, инсульт и др. Таким образом, сердце в патологический процесс при НС вовлекается уже на ранних стадиях.

Изменения аппарата дыхания. При выраженном НС с массивными отеками и асцитом возможно развитие одноили двустороннего гидроторакса (сведения о его частоте варьируют от10%до 29% у больных ОГН или ХГН с НС). Благодаря выраженным гуморальным нарушениям и изменениям в системе иммунитета, НС часто осложняется трансформацией гидроторакса, особенно при повторной эвакуации жидкости, в плеврит, бактериальной или вирусной пневмонией.

Значительно реже наблюдается при НС нефрогенный отек легких. Значительно расширяют сведения об изменении легких при почечной патологии результаты исследования функции внешнего дыхания. Хотя клиницисты наблюдают одышку у больных с НС лишь при развитии гидроторакса или нефрогенного отека, увеличение минутного объема дыхания (МОД) возрастает у ½−1/3 больных. Уменьшение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) наблюдалось у детей с липоидным нефрозом чаще, у взрослых больных ОГН с НС — реже, чем при других его клинических формах. При ХГН описывают как снижение ЖЕЛ у 1/3 — 2/3 больных с НС, так и весьма небольшие изменения легочных объемов, одинаковые при разных клинических вариантах заболевания. Менее изучена при НС бронхиальная проходимость. Склонность к истинной гипервентиляции, возможные нарушения механики дыхания, диффузионной способности альвеолярных мембран и, более редко, уменьшение легочных объемов допустимо рассматривать как проявление основного, вызвавшего НС заболевания. Существенного влияния на свойственные ГН изменения функции внешнего дыхания НС не оказывает.

Изменения желудочно-кишечного тракта. В монографии F. Reubi (1960) имеются упоминания о том, что иногда дебютом НС могут быть своеобразные абдоминальные кризы, природа которых остается неясной. При этом возникают сильные боли в животе, диарея, урчание, реже рвота. Некоторые авторы описывают повреждения поджелудочной железы. Л. Р. Полянцева (1983) отмечает, помимо гепатомегалии, ряд функциональных и морфологических изменений печени у такого рода больных: в гепатоцитах возникает истощение запасов гликогена, жировая, гиалиново-вакуольная дистрофия, иногда — некрозы.

Закономерно и логично, что на фоне развившегося НС, сопровождающегося резкими и глубокими нарушениями гомеостаза, всех видов обмена, определенные изменения должны претерпевать и пищеварительная система, ее паренхиматозные органы (печень, поджелудочная железа). В то же время, достаточно ранимыми могут оказаться слизистые оболочки пищеварительной трубки, эпителиальные клетки которой a priori должны подвергаться существенным дегенеративным и дистрофическим превращениям у подобных больных.

Формирование нефрогенной (уремической) гастропатии является сложным, многофакторным, многоэтапным процессом. Первоначально слизистая оболочка желудка обеспечивает компенсаторную функцию и лишь при более длительном лечении процесса формируется своеобразная «мозаичная» атрофия слизистой оболочки, напоминающая далеко зашедшие формы гастрита типа В. Клиническая картина нефрогенной гастропатии (у больных с изменениями почек термин «гастропатия» более адекватно, нежели привычный «гастрит», отражает преимущественно дегенеративно-дистрофический характер поражения слизистой оболочки, с исходом в атрофию) малоспецифична и во многом определяется тяжестью основного почечного страдания и длительностью ХПН. Так, при сохраненной функции почек диспепсических жалоб обычно нет. Однако уже при начальных степенях ХПН развивается снижение аппетита, у 28% возникает тошнота, а, по мере прогрессирования ХПН, — 25% отмечаются повторные мучительные рвоты. При ХПН III иногда присоединялись неинтенсивные боли в эпигастрии и правом подреберье, которые в дальнейшем у ряда больных служили признаками симптоматических язв луковицы 12-типерстной кишки, подтвержденных при эндоскопии.

8) Особенности вторичного нефротического синдрома при некоторых заболеваниях Вторичный НС возникает при большом числе разнообразных по характеру заболеваний с одним общим признаком — возможным развитием поражения почек. Подобная нефропатия может быть одним из проявлений амилоидоза, коллагенозов, системных васкулитов, сахарного диабета, лекарственной и ряда других болезней или быть генетически связана с лимфопролиферативными, раковыми, инфекционными и паразитарными заболеваниями. У взрослых вторичный НС наблюдается значительно реже, чем первичный, в среднем 22−25% всех случаев этого симптомокомплекса. У детей он возникает еще реже (в 7% всех его случаев), преимущественно при амилоидозе, СКВ, тромбозе почечных вен и диабетическом гломерулосклерозе.

К наиболее частым основным заболеваниям можно отнести амилоидоз, в меньшей степени системные заболевания соединительной ткани и сахарный диабет.

Частота, выраженность отдельных симптомов, диагностическое прогностическое значение вторичного НС зависят не только от характера почечного поражения, но и от особенностей вызвавшего его заболевания.

В отличие от ХГН для классического течения амилоидоза характерно развитие НС после длительной протеинурии, однако этот синдром может возникать и без предшествующих изменений мочи. В подобных случаях первоначально обычно ставят диагноз ОГН или ХГН, дифференциация с которыми возможна только на основании результатов морфологического исследования почечной ткани. У больных с впервые возникшим НС в пользу амилоидоза свидетельствует беспричинное увеличение печени, селезенки и наличие вызывающих его заболеваний. Большое число заболеваний, осложняющихся амилоидозом, диктует необходимость целенаправленного опроса и обследования больного с НС для своевременного их выявления. Необходимо учитывать отсутствие параллелизма между развитием амилоидоза и выраженного основного заболевания, особенно хронического бронхита, внеклеточного туберкулеза, опухолей разной локализации. У больных вторичным амилоидозом НС отличается значительной тяжестью. Отеки могут быть разной степени, однако большей частью выражены, возникают рано, отличаются упорством и нередко резистентны к диуретикам; суточная потеря белка значительна (до 20−30 г). в связи с выраженной диспротеинемией значительно увеличивается СОЭ, становятся положительными результаты осадочных проб; развивающаяся гиперлипидемия менее значительна, чем при НС, возникающем у больных идиопатическим ХГН. Появление НС значительно ухудшает прогноз, не только ускоряет течение ХПН, но и способствует развитию таких осложнений, как пневмония, сердечная недостаточность. Больные с вторичным амилоидозом и НС погибают при меньшем содержании в сыворотке крови креатинина, чем пациенты с наибольшей и умеренной протеинурией. Через 5 лет после развития НС в живых остается менее 50% больных, через 10 лет — единицы из них.

Развитие НС у больных аутоиммунными диффузными заболеваниями соединительной ткани может быть вызвано свойственным каждому из них поражением почек, вторичным амилоидозом (особенно при ревматоидном артрите) и в отдельных случаях тромбозом почечной вены. При отсутствии этих осложнений НС возникает наиболее часто у больных СКВ, встречаются при геморрагическом васкулите и весьма редок при узелковом периартериите, склеродермии, ревматизме, синдроме Гудпасчера.

Частота НС при волчаночном нефрите в разных наблюдениях неодинакова (от16−22 до 42−68%). НС возникает сразу или в первые годы, реже через 5 лет после появления симптомов СКВ. Как у взрослых, так и у детей отеки выраженные, у 50% больных полостные, хотя протеинурия редко превышает 20 г в гсутки и чаще бывает неселективной, чем при идиопатических аналогиях по характеру морфологических изменений ХГН. У большинства больных наблюдается эритроцитурия, иногда макрогематурия, у более, чем половины всех пациентов — лейкоцитурия со значительным количеством лимфоцитов. Клинические и лабораторные особенности НС при СКВ заключается в развитии этого синдрома в молодом возрасте, преимущественно у женщин, выраженной гематурии, неселективной протеинурии, отсутствии или небольшой степени гиперглобулинемии и гиперхолестеринемии, увеличении содержания в сыворотке крови R-глобулинов. Нефропатия с НС не только развивается у 6% больных до возникновения других симптомов СКВ, но может длительно, до 10 лет, оставаться единственным моноорганным проявлением этого заболевания.

К особенностям НС при геморрагическом васкулите относят его частое сочетание с макроили значительной микрогематурией, абактериальной лейкоцитурией, редкое развитие выраженной гиперхолестеринемии и гипоальбунемии.

В последние десятилетия внимание нефрологов привлекает растущее число медикаментозных поражений почек, однако обобщающих данных о лекарственных нефропатиях с НС нет.

9) Осложнения НС Осложнения НС зависят от характера основного заболевания, особенностей нефропатии и степени выраженности НС; они более закономерны при тяжелых нефротических формах Брайтона и волчаночного нефритов, менее часты при НС амилоидного генеза или развившегося на фоне геморрагического васкулита. Наиболее серьезными являются следующие осложнения: отек мозга, сетчатки глазного дна, нефротический (гиповолемический) криз, периферические флеботромбозы, бактериальная, вирусная, грибковая инфекция различной локализации.

Частота инфекций, бывших в доантибактериальную эру основной причиной смерти больных с НС, объясняется в первую очередь снижением иммунитета, усугубляемым в современную эпоху иммунодепрессивной терапией. Особенно часты пневмонии, плевриты (нередко осумкованные), трансформирующиеся из рецидивирующего гидроторакса, особенно при повторных эвакуациях содержимого из полости плевры. В редких случаях у больных с приобретенным низким содержанием ai-антитрипсина (естественный ингибитор протеиназ, в том числе лейкоцитарного происхождения) мы наблюдали спонтанный пневмоторакс (или гемопневмоторакс), развившийся на фоне бактериальной пневмонии. Дальнейшей естественной эволюцией осумкованного плеврита и особенно пневмоторакса является эмпиема плевры. Развитию инфекции могут способствовать нарушения целости кожных покровов (трещины отечной кожи), травма при подкожных инъекциях.

В доантибиотическую эру медицины часто наблюдалось развитие пневмококкового перитонита с тяжелым прогнозом. В наших наблюдениях 1957—1982 гг. (1000 случаев НС) пневмококковый перитонит развился лишь у 2 больных (оба наблюдения до 1960 г.), в одном случае со смертельным исходом. В мазке асцитической жидкости на вскрытии простым бактериоскопическим методом было обнаружено множество пневмококков. Второй больной был оперирован и успешно лечен антибиотиками.

Перитонит необходимо дифференцировать с абдоминальным нефротическим кризом — одним из начальных проявлений гиповолемического шока. Нефротический криз характеризуется анорексией, рвотой и абдоминальными болями при наличии анасарки и тяжелой гипопротеинемии. В понятие нефротического криза входят также болезненные мигрирующие рожеподобные эритемы самой различной локализации (чаще в области живота, нижних конечностей). Гиповолемия ведет к развитию циркуляторной недостаточности: объем циркулирующей плазмы падает до 1,5 л. Гиповолемический коллапс, усугубляемый массивной диуретической терапией, иногда приобретает необратимый фатальный характер, несмотря на все современные методы лечения. Доказано, что именно гиповолемия, а не надпочечниковая недостаточность является главным патофизиологическим звеном нефротического криза.

Отечная жидкость в брюшной полости при нефротическом кризе имеет характер асептического транссудата. В ней на высоте абдоминальных болей мы выявили высокое содержание брадикинина (30—60 нг/мл) [Полянцева Л. Р., 1985]. Помимо брадикинина, были обнаружены также нейтральная кининогеназа и ее предшественники, идентифицированные как плазменные калликреии и прекалликреин, высокои преимущественно низкомолекулярный кининогены при низкой кининазной активности и очень низком уровне ai-антитрипсина и «2-макроглобулина. Помимо этого, в абдоминальном транссудате были найдены значительные количества липопротеидов очень низкой плотности. Несмотря на различие в содержании общего белка между абдоминальным транссудатом и сывороткой крови (4,3 и 48 г/л соответственно), состав их белковых фракций был сходным.

На основании этих данных и результатов аналогичных исследований отечной жидкости различной локализации (отечная жидкость из голени, плевральный транссудат, абдоминальный транссудат) у 25 больных с НС сделан вывод о преимущественной роли кининовой системы в поддержании рефрактерного нефротического отека, в том числе полостного [Полянцева Л. Р., 1985]. Возможно, в ранних стадиях НС в повышении сосудистой проницаемости инициальная роль принадлежит клеточным факторам (лейкоцитарным) и биологически активным аминам (гистамин), но позже, когда в ответ на массивную протеинурию синтезируются повышенные количества белков-предшественников (прекалликреиноген) и кининогенов, создаются условия для активации кининовой системы, конечный продукт которой (брадикинин) усиливает сосудистую проницаемость и дает болевые эффекты.

Свободный брадикинин обнаружен также в отечной жидкости из зоны, близкой к рожеподобной эритеме (при его отсутствии в интерстициальной жидкости из подкожной клетчатки в области голени у больных без эритемы). Этот факт, а также положительное влияние антикининовых препаратов позволяют предположить, что главную роль в механизме возникновения рожеподобных эритем имеет экстравазальное образование свободных кининов. Однако во всех случаях рожеподобных эритем следует проводить дифференциальную диагностику с настоящей рожей, всегда протекающей у больных с НС тяжело, нередко с затяжным течением. «Нефрологический криз» следует дифференцировать от криза локальной или диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, течение которой может ухудшиться под влиянием упорной кортикостероидной терапии; при этом возникают боли в животе, поясничной области, резкое снижение артериального давления (до 80/50 мм.рт.ст.) тахикардия, геморрагическая сыпь на коже конечностей. Характерным признаком внутрисосудистой коагуляции является ОПН: олигоанурия с быстрым снижением КФ и повышением в крови содержания азотистых шлаков, снижение гемоглобина, носовые кровотечения. Иногда рвота «кофейной гущей». Диагностическое значение имеют содержание фибриногена, тромбоцитопения. Другими причинами ОПН при НС могут быть гиповолемия, отек почечной ткани, лекарственные поражения почек.