Левосальбутамол. 
Применение левовращающих изомеров сальбутамола в терапии бронхиальной астмы

Таким образом, центральное место среди средств симптоматического контроля бронхиальной астмы занимают В2-адреномиметики, характеризующиеся выраженной бронхолитической активностью, бронхопротективным действием и минимальным числом нежелательных побочных явлений при их правильном использовании. История применения В2-агонистов в 20 веке — это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей В2-адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных бронхиальной астмой в 1900 году. Поначалу адреналин широко применялся как в инъекционной форме, так и в виде ингаляций. Однако неудовлетворенность врачей кратковременностью действия (1−1,5часа) и большим количеством негативных побочных эффектов препарата явилась стимулом к дальнейшему поиску более совершенных лекарственных средств. В 1940 году появился изопретеренол — синтетический катехоламин. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол-о-митилтрансферазы), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1−1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболит метоксипреналин обладал В2-адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов. По отношению к последним адреналин оказался универсальным прямым альфа-бета-агонистом, а изопротеренол — первым короткодействующим неселективным бета-агонистом.

Первым селективным бета-агонистом стал появившийся в 1970 году сальбутамол, характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении альфаи бета-1-рецепторов. Он по праву приобрел статус «золотого стандарта» в ряду В2-агонистов. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других В2-агонистов (тербуталин, фенотерол и др.). Эти препараты оказались столь же эффективны в качестве бронхолитиков, как и неселективные В-агонисты, поскольку бронхолитический эффект симпатомиметиков реализуется только через В2-адренорецепторы. Вместе с тем В2-агонисты демонстрируют существенно менее выраженное стимулиющее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное) по сравнению с В2-агонистом изопротеренолом.

Наиболее эффективным путем введения лекарственных препаратов при бронхиальной астме, в том числе и В2-агонистов, признан ингаляционный. Важным преимуществом этого пути являются возможность непосредственной доставки лекарственным препаратов к органу-мишени (что в значительной степени обеспечивает быстродействие бронходилататоров) и минимизации нежелательных эффектов. Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы, реже дозированные порошковые ингаляторы и небулайзеры. Наиболее оптимальная техника доставки ингаляционных препаратов обеспечивается компрессорными небулайзерами. Их применение необходимо, во-первых, в ситуациях, когда лекарственное вещество не может быть доставлено в дыхательные пути при помощи дозированных и порошковых ингаляторов, и, во-вторых, если тяжесть состояния пацинта не позволяет правильно использовать портативные ингаляторы.

Пероральные бета-2-агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах бронхиальной астмы или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих бета-2-агонистах у больных, получающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов (эквивалентные 1000мкг беклометазона в сутки и более).

В последнее время (с начала 1980х гг) в фармакологии появилось новое направление, связанное с созданием энантиомеров чистых лекарственных средств с оптимальным соотношением терапевтической эффективности и безопасности. Это связано с тем, что основная фармакологическая активность рацемических лекарственных препаратов обычно обусловлена действием лишь одного энантиомера. Второй или обладает менее выраженной активностью, или совсем неактивен, или проявляет другие фармакологические эффекты. В настоящее время около 15% всех синтезируемых фармпрепаратов представлены чистыми энантиомерами (левомицетин, левофлоксацин, эзомепрозол, левосальбутамол, S-кетамин и др.).

Селективные В2-агонисты, в том числе сальбутамол, являются рацемическими смесями (50:50) двух оптических изомеров — R и S. Установлено, что фармакологическая активность R-изомеров в 20−100 раз выше, чем S-изомеров. Показано, что R-изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика, в то же время S-изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности дыхательных путей, усиление бронхоспазма и, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется.

В 90-е годы ХХ века компанией «Sunovion» (США) был создан новый препарат — левосальбутамол (МНН — Левосальбутамол, USAN-Levalbuterol), содержащий только R-изомер сальбутамола. В результате клинических исследований показано, что терапевтический эффект левасальбутамола в 4 раза выше, чем у рацемического сальбутамола. Эффект, эквивалентный сальбутамолу, левосальбутамол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси. К тому же, ввиду отсутствия противодействующего S-изомера, при применении левосальбутамола наблюдается меньшее количество нежелательных явлений.

Впервые препарат левосальбутамола был зарегистрирован в 1999 году в США компанией «Sunovion» под торговым названием «Xopenex» (FDA Application No. (NDA) 20 837). Препарат «Xopenex» содержит левосальбутамола гидрохлорид и выпускается в трех дозировках: 0,31 мг / 3 мл (для детей от 6 до 12 лет), 0,63 мг / 3 мл и 1,25 мг / 3 мл (для детей старше 12 лет и взрослых) в форме для ингаляций при помощи небулайзера. В 2005 году в США компанией «Sunovion» был зарегистрирован препарат «Xopenex HFA» (FDA Application No. (NDA) 21 730), содержащий левосальбутамола тартрат и выпускающийся в форме дозированного аэрозольного ингалятора.

Также в США зарегистрированы генерические препараты левосальбутамола компанией «Walson Labs Inc» в 2008 году под названием «Levalbuterol hydrochloride» (FDA Application No. (NDA) 77 756) и компанией «Day» в 2009 году под названием «Levalbuterol hydrochloride» (FDA Application (NDA) 78 309).

В Российской Федерации на сегодняшний день препараты, содержащие левосальбутамол, не зарегистрированы, поэтому, учитывая положительный опыт применения левосальбутамола за рубежом, проведение клинических исследований отечественного препарата «Левосальбутамол ФС», его последующая регистрация и внедрение в клиническую практику в Российской Федерации является актуальной задачей.