Механизмы передачи гормональных сигналов в клетку

По механизму действия гормоны мож делить на 2 группы. К первой группе гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, а также гормоны местного действия — цитикины, эйкозаноиды). Вторая группа включ гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами.

Связывание гормона (первичного посредника) с рецептором приводит к изменению формации рецептора. Это изменению формации рецептора. Это изменение улавлеватся другими макромолекулами, т. е. связывание гормона с рецептором приводит к сопряжению одних молекул с другими (трансдукция сигнела). Таким образом, генерируется сигнал, который регулирует клеточный ответ путём изменения активности или количества ферментов и других белков. В зависимости от cnocoба передачи гормонального сигнала в клетках меняется скорость реакций метаболизма: в результате изменения активности ферментов; в результате изменения количества ферментов.

Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы Гормоны (первичные посредники), связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации особых молекул внутри клетки — вторичных посредников. Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, Са2+, N0.

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию дАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А, фосфорилирующую ферменты и другие белки. Известно более 200 G-белков, в структуре которы обнаружены 3 субъединици a, b, y. В отсутствие гормона а-субъединица G-белка связана с ГДФ. Образование комплекса гормон-рецептора приводит к конформационным изменениям а-субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отшеплению димера bу от а-ГТФ активирует аденилатциклазу.

В случае рецепторов, сопряжённых с Gj-белком субъединица а-ГТФ ингибирует аденилатциклазу.

Другая система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой. Цитоплазматический домен такого рецепторов обладает активностью гуанилатциклазы, которая катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ. Молекулы цГМФ могут активировать ионные каналы либо активировать цГМФ-зависимую протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке. Например, фосфодиэстераза, которая гидроли-цАМФ до АМФ, активируется в результате фосфорилирования цГМФ-зависимой протеинкиназой.

Некоторые гормоны (например, вазопрессин, адреналин), образуя комплекс с соответствующими рецепторами, через активацию соответствующих G-белков активируют фосфолипазу С, в результате чего в клетки появляются вторичные посредники ИФ3, ДАГ. Молекула ИФ3 стимулирует высвобождение Са2+ из ЭР. Кальций связывается с белком кальмодулином. Этот комплекс активирует Са2±кальмодулинзависимую протеинкиназу. Ионы кальция и ДАГ участвуют в активации протекиназы С.

Многие гормоны передают сигнал в клетку через рецепторы, которые либо обладают тирозинкиназной активностью, либо связываются с цитоплазматическими белками, проявляющими активность тирозинкиназы. Связывание инсулина с мембранным рецептором, который является тирозинкиназой и имеет центр фосфорили-рования, инициирует аутофосфорилирование и последующее фосфорилирование субстратов рецептора инсулина и других белков.

В случае взаимодействия, например, эпидермального фактора роста или инсулиноподобного фактора роста -1 с мембранным рецептором сначала происходят димеризация рецептора и его активация. Активированный таким образом гомодимер рецептора, участок которого на внутренней стороне мембраны обладает активностью тирозинкиназы, фосфорилируется сам (аутофосфорилирование) и вызывает фосфорилирование других белков и ферментов, которые участвуют в активации факторов транскрипции генов.

Некоторые гормоны (например, гормон роста, пролактин, интерферон, цитокины) взаимодействуют с мембранными рецепторами, ассоциированными с цитоплазматическими протеинкиназами. Присоединение гормона вызывает димеризацию рецептора, присоединение Янус-киназ, их аутофосфорилирование и активацию. Янус-киназы, в свою очередь, фосфорилируют рецептор по остаткам тирозина, в результате чего рецептор связывается с другими белками, например, особыми белками — переносчиками сигнала и активаторами транскрипции (ПСАТ, или STAT — от англ. signal transducer and activator of transcription — переносчик сигнала и активатор транскрипции). Далее следует инициируемый тирозинкиназой каскад реакций фосфорилирования. Белки STAT фосфорилируются, образуют димеры, транспортируются в ядро, где, связываясь со специфическими участками ДНК, участвуют в регуляции транскрипции.

Сигнальной молекулой в клетке может служить также оксид азота N0, образующийся в организме из аргинина при участии фермента NO-синтазы, присутствующего в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях. Молекула NO может быстро диффундировать через мембрану эндотелиальных клеток, где она синтезируется, в соседние клетки. Действие оксида азота кратковременно, так как Т|/2 N0 колеблется в пределах 5—10 с. В крови молекула существует примерно 100 мс, поскольку быстро взаимодействует с молекулярным кислородом, образуя нитрит, который далее превращается в нитрат и экскретируется с мочой. В клетках-мишенях, например, эндотелиальных клетк взаимодействует с входящим в активный гуанилатциклазы ионом железа способствуя тем самым образованию цГМФ. Увеличение концентрации цГМФ в клетках гладких мышц вызывает активацию киназ, что в конечном итоге приводит к расслаблению ГМК сосудов и последующему их расширению. Механизм действия оксида азота объясняет использование нитроглицерина в качестве лекарственного препарата для снятия острых болей в сердце, поскольку нитроглицерин источник образующихся молекул N0, которые и вызывают расслабление кровеносных сосудов и увеличение притока крови в миокард.

гормональных щитовидный клетка аддисоновый Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы Стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют скорость транскрипции специфических генов В отсутствие гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками в цитозоле или ядре. Например, рецепторы глюкокортикоидов образуют в цитозоле комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК.

Взаимодействие гормона с центром связывания на С-концевом участке полипептидной цепи рецептора вызывает конформационные изменения и освобождение рецептора от шаперона. Происходит объединение 2 молекул рецептора с образованием гомодимера. Димер рецептора узнаёт специфическую последовательность нуклеотидов, которая расположена в промоторной области гена. Взаимодействие со специфическим участком ДНК HRE (от англ. hormone response element, элемент, реагирующий на воздействие гормона) обеспечивает центральный домен рецептора. Этот домен содержит аминокислотную последовательность, образующую 2 «цинковых пальца». В каждом «цинковом пальце» атом цинка связан с 4 остатками цистеина.

В структуре одного «цинкового пальца» имеется последовательность аминокислот, отвечающая за связывание с ДНК, а второй «цинковый палец» содержит последовательность аминокислот, участвующую в димеризации рецепторов. Взаимодействие комплекса гормон-рецептор с определённой последовательностью нуклеотидов в промоторной части ДНК приводит к активации транскрипции.

Рецепторы тиреоидных гормонов всегда связаны с ДНК. В отсутствие гормонов соответствующие рецепторы ингибируют экспрессию генов. Напротив, взаимодействие с гормоном превращает их в активаторы транскрипции.

Передача сигналов через рецепторы, сопряжённые с ионными каналами Рецепторы, сопряжённые с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют одновременно как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать с внешней стороны эффектор, изменяющий их ионную проводимость. Эффекторами такого типа могут быть гормоны и нейромедиаторы .

Известны рецепторы для ряда гормонов, ассоциированных с ионными каналами, и большинства медиаторов, среди которых наиболее изучен рецептор ацетилхолина. Рецептор ацетилхолина состоит из пяти цилиндрообразных субъединиц, расположенных в мембране параллельно друг другу: a, d, у. Между ними вдоль оси цилиндров находится заполненный молекулами воды канал. Каждая субъединица рецептора состоит из большого количества гидрофоб ных аминокислотных остатков. Кроме этого, все содержат один спирализованный трансмембраный фрагмент, аминокислотные радикалы которые выстилают центральный канал репептора из нутрии. В средней части субъединиц, обращенной к каналу, локализованы остатки лейцина. В присутствии ацетилхолина боковые взаимодействия между субъединицами поддерживают канал в открытом состоянии и создают возможность для транспорта ионов. В отсутствие ацетилхолина в результате изменения ориентации субъедминиц относительно друг друга канал закрывается, так как выступающие внутрь канала остатки лейцина образуют плотное гидрофобное кольцо, блокируя движение гидратированных и онов в этой области.