Средства базисной противовоспалительной терапии

Базисные противовоспалительные препараты не обладают прямым бронхорасширяющим действие и не эффективны для купирования уже развившегося приступа удушья. Это средства профилактического действия, предназначенные для лечения основы болезни — хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях. Терапевтический эффект их регулярного применения развивается спустя 2 недели или даже месяц и больше. Это диктует необходимость их длительного приема при персистирующих формах астмы. К средствам базисной терапии бронхиальной астмы относят негормональные (стабилизаторы мембран тучных клеток и антилейкотриеновые) и гормональные (ГКС) препараты. Последние, в свою очередь, подразделяют на ингаляционные и системные и часто вызывают бронхоспазм, в связи с сложностью «доставки» препаратов на периферию.

Стабилизаторы мембран тучных клеток представлены кромогликатом натрия, недокромилом натрия и кетотифеном. Постоянное использование ингаляции кромоглината натрия позволяет уменьшить частоту обострений бронхиальной астмы и снизить дозу принимаемых бронходилататоров и системных кортикостероидов. Необходимо обратить внимание на тот факт, что профилактическое применение кромогликата натрия менее эффективно, чем использование иГКС, однако длительное лечение стероидами может вызвать гораздо более серьезные побочные реакции, чем другие виды терапии. Частота приема зависит от эффективности проводимого лечения и обычно составляет 3−4 раза в день с постепенной отменой. Успешность применения кромогликата у детей является более выраженной, чем у взрослых пациентов, однако у детей до 4 лет ответ на данное лечение может быть недостаточным. У детей, которым затруднительно использовать аэрозольные и порошковые формы кромогликата натрия, в качестве альтернативного средства рекомендуют применять раствор препарата через небулайзер. Кромогликат натрия является неэффективным средством для лечения обострений бронхиальной астмы. Кроме того, кромогликат такде малоэффективен в лечении астмы физического усилия, однако небольшие дозы препарата могут быть ингалированы за полчаса до предполагаемой нагрузки.

Фармакологическая активность недокромила близка к таковой у кромогликата натрия, однако, он обладает рядом преимуществ. Недокромил натрия обладает более широким спектром защитного действия, блокирует как раннюю, так и (в отличие от кромогликта натрия) позднюю астматическую реакцию. Поэтому он оказывает терапевтический эффект в ряде случаев, резистентных к действию кромогликата натрия. Недокромил-натрий обладает противокашлевым эффектом, что позволяет использовать его при неатопической форме астмы, связанной с непосредственным действием пневмораздражителей, при нейрогенной астме. Одной из загадок применения этих препаратов является отсутствие достаточной предсказуемости в результатах. При наличии очевидных показаний к применению, препарат может оказаться неэффективным, а в других случаях оказывает существенное действие, несмотря на менее убедительные предпосылки к использованию. В связи с этим целесообразно проведение 4−6-недельного курса лечения с оценкой эффективности через 2−3 недели. В случае недостаточной эффективности возможна либо взаимозамена этих препаратов, либо подключение иГКС.

Кетотифен обладает двояким механизмом действия: является Н1-гистаминоблокатором и блокатором дегрануляции тучных клеток. С последним связано его применение для профилактики приступов бронхиальной астмы, особенно аллергической природы. Показанием для преимущественного применения является сочетание бронхиальной астмы с внелегочными признаками аллергии. Терапевтический эффект препарата развивается медленно, в течение 1−2 мес., и является сравнительно слабым. В связи с этим кетотифен применяется обычно в составе комплексной терапии бронхиальной астмы, т.к. позволяет снизить потребность в бронхолитиках и, в ряде случаев, дозировку базисных препаратов. Основным побочным действием, ограничивающим его применение, является седативный эффект (сонливость, легкое головокружение, замедление психических реакций), который обычно исчезает или уменьшается через 5−6 дней начала лечения. Седативный эффект может оказаться полезным у пациентов с нервно-психическим компонентом бронхиальной астмы.

При тяжелой неконтролируемой бронхиальной астме может потребоваться длительная терапия пероральными ГКС (т.е. их применение в течение более длительного периода, чем при обычном двухнедельном курсе интенсивной терапии системными ГКС); однако длительное использование СГКС ограничивается риском развития серьезных нежелательных эффектов. У больных бронхиальной астмой терапевтический индекс длительной терапии ингаляционными ГКС (т.е. отношение величины эффекта к величине побочных эффектов) всегда превосходит терапевтический индекс длительной терапии системными ГКС. В случае необходимости назначения пероральных ГКС на длительный срок следует принять меры по уменьшению их системных побочных эффектов. При продолжительной терапии предпочтительно назначение пероральных препаратов, так как по сравнению с парентеральными (внутримышечными или внутривенными) они обладают менее выраженным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким временем полужизни, меньшим воздействием на поперечнополосатые мышцы, а также большей гибкостью дозировок, что позволяет титровать дозу до минимальной, необходимой для поддержания контроля над бронхиальной астмой.

В настоящее время ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами для лечения персистирующей бронхиальной астмы. В исследованиях показано, что они эффективно уменьшают выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшают качество жизни и функцию легких, уменьшают бронхиальную гиперреактивность, угнетают воспаление в дыхательных путях, снижают частоту и тяжесть обострений и частоту смертей при бронхиальной астме. Однако эти препараты не излечивают бронхиальную астму, и в случае их отмены у части пациентов в течение недель или месяцев происходит ухудшение состояния. Ингаляционные ГКС различаются по активности и биодоступности, но из-за довольно пологого характера кривой зависимости ответа от дозы при бронхиальной астме сравнительно небольшое число исследований смогло подтвердить клиническую значимость этих различий.

Эффективность некоторых препаратов изменяется при использовании разных типов ингаляторов. Основной эффект ИГКС у взрослых достигается при применении сравнительно низких доз, эквивалентных 400 мкг будесонида в сутки. Увеличение доз до высоких обеспечивает лишь небольшое возрастание эффективности, но повышает риск побочных эффектов. Однако существует выраженная индивидуальная вариабельность ответа на ИГКС. Эта вариабельность, а также известный феномен недостаточной приверженности к лечению ингаляционными ГКС приводят к тому, что многим пациентам требуется назначение более высоких доз препаратов для достижения полного эффекта терапии. Курение табака уменьшает чувствительность к ИГКС, поэтому курящим пациентам может потребоваться назначение более высоких доз препаратов.

Для того чтобы достигнуть контроля над клиническими проявлениями заболевания, предпочтительнее добавить препарат другого класса лекарственных средств, контролирующих течение заболевания, а не увеличивать дозу ИГКС. Тем не менее существует четкая взаимосвязь между дозой ИГКС и предотвращением тяжелых обострений бронхиальной астмы, хотя, повидимому, существуют различия в ответе на воздействие в зависимости от фенотипа «симптом/воспаление». Поэтому для некоторых пациентов с тяжелой бронхиальной астмой целесообразно длительное лечение повышенными дозами ИГКС.

Местные нежелательные эффекты ИГКС включают орофарингеальный кандидоз, дисфонию и иногда кашель изза раздражения верхних дыхательных путей. Частоту этих эффектов можно уменьшить, применяя ДАИ с соответствующими спейсерами. Промывание рта (полоскание полости рта и горла водой с последующим сплевыванием) после ингаляции может уменьшить риск кандидоза полости рта. Использование пролекарств, которые переходят в активную форму в легких, а не в глотке (например, циклесонида и беклометазона), а также новых лекарственных форм и ингаляторов, которые уменьшают долю препарата, оседающего в ротоглотке, может свести к минимуму частоту этих побочных эффектов без потребности в спейсере или полоскании рта. Ингаляционные ГКС всасываются из легких, что вносит определенный вклад в их системную биодоступность. Риск системных нежелательных эффектов ИГКС зависит от их дозы, активности, системы доставки, системной биодоступности, метаболизации (превращения в неактивные метаболиты) при первом прохождении через печень, времени полужизни фракции препарата, поступившего в системный кровоток (из легких и, возможно, из кишечника). Поэтому разные ИГКС обладают системными эффектами различной выраженности. В нескольких сравнительных исследованиях было показано, что циклесонид, будесонид и флутиказона пропионат в эквипотентных дозах обладают наименьшим системным действием.

Современные данные позволяют утверждать, что у взрослых применение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалентной 400 мкг/сут будесонида, не сопровождается системными эффектами. Системные побочные эффекты длительной терапии высокими дозами ИГКС включают склонность к образованию синяков, угнетение коры надпочечников и снижение минеральной плотности костной ткани. С целью определения риска невертебральных переломов на фоне использования ИГКС (беклометазона дипропионат или эквивалентный препарат) у взрослых выполнен метаанализ исследований случай-контроль. Данные метаанализа свидетельствуют о том, что при увеличении дозы беклометазона дипропионата или эквивалентного препарата на каждые 1000 мкг/сут относительный риск невертебральных переломов у пожилых людей увеличивается на 12%. Однако величина этого риска значительно меньше, чем для основных факторов риска переломов у пожилых людей. В одномоментных (поперечных) исследованиях также была отмечена взаимосвязь терапии ингаляционными ГКС с развитием катаракты и глаукомы, но данные проспективных исследований не показали увеличения риска задней подкапсульной катаракты. Одним из препятствий для оценки клинической значимости таких нежелательных эффектов является сложность разделения эффекта высоких доз ИГКС и влияния курсов терапии пероральными ГКС у пациентов с тяжелой БА. Нет доказательств того, что использование ИГКС повышает риск легочных инфекций, в том числе туберкулеза; ИГКС не противопоказаны пациентам с активным туберкулезом.

Антилейкотриеновые препараты представлены зафирлукастом и монтерлукастом, сходным по клинической эффективности. Препараты этой группы являются важным дополнением к доступной в настоящее время базисной антиастматической терапии. По механизму действия являются конкурентными, высокоселективными и высокоактивными антагонистами пептидных лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 — компонентов медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Действуют как противовоспалительные средства, препятствующие действию этих медиаторов воспаления. Применяются для профилактики приступов и в качестве поддерживающей терапии при бронхиальной астмы (в т.ч. как препараты первой линии при неэффективности b-агонистов). Препараты следует принимать регулярно, в т. ч. при стабилизации состояния и во время обострения. Преимуществом препаратов этой группы является их пероральный прием (для пациентов, испытывающих трудности с применением ингаляторов), хорошая переносимость, редкие побочные эффекты, в т. ч. отсутствие седативного эффекта. Монотерапия антилейкотриеновыми препаратами возможна только при бронхиальной астме легкого течения. При более тяжелом течении — только в составе комплексной противовоспалительной терапии. При этом в ряде случаев возможно постепенное снижение дозировок ингаляционных и/или системных ГКС. Показанием для преимущественного применения является аспириновая бронхиальная астма. Эффективны также при астме физического усилия.

Теофиллин является бронхолитиком; при назначении в низких дозах он обладает противоспалительным эффетом и увеличивает комплаенс. Он выпускается в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением, которые можно принимать один или два раза в сутки. Информации о сравнительной эффективности теофиллина для длительной поддерживающей терапии недостаточно. Однако имеющиеся данные позволяют предположить незначительную эффетивность теофиллина замедленного высвобождения в качестве первого препарата для поддерживающего лечения бронхиальной астмы. Добавление теофиллина может улучшать результаты лечения у пациентов, у которых монотерапия ингаляционными ГКС не позволяет достигнуть контроля над бронхиальной астмой. При этом у таких пациентов отмена теофиллина замедленного высвобождения сопровождалась ухудшением течения бронхиальной астмы. При добавлении к иГКС теофиллин менее эффективен, чем ингаляционные В2-агонисты длительного действия.

Применение антиIgE (омализумаб) ограничивается пациентами с повышенным уровнем IgE в сыворотке. В настоящее время антиIgE показаны пациентам с тяжелой аллергической БА [89], контроль над которой не достигается с помощью ИГКС (хотя в разных исследованиях использовали разные дозы конкурирующих препаратов). Об улучшении контроля над БА при применении антиIgE свидетельствует уменьшение частоты симптомов и обострений, а также снижение потребности в препаратах неотложной помощи. Вероятно, дальнейшие исследования позволят получить дополнительную информацию о применении анти IgE и в других клинических ситуациях.

Ингаляционные В2-агонисты длительного действия, к которым относятся формотерол и салметерол. Они наиболее эффективны, если применяются в комбинации с ИГКС, и назначение такой комбинированной терапии является предпочтительным подходом к лечению больных, у которых применение средних доз ИГКС не позволяет достигнуть контроля над бронхиальной астмой. Добавление ингаляционных в2-агонистов длительного действия к регулярной терапии ингаляционными ГКС уменьшает выраженность симптомов днем и ночью, улучшает функцию легких, снижает потребность в быстродействующих ингаляционных в2-агонистах и количество обострений, не увеличивает риск госпитализаций, обусловленных бронхиальной астмой, и позволяет достигнуть контроля над бронхиальной астмой у большего числа больных, быстрее и при меньшей дозе ГКС по сравнению с монотерапией ингаляционными ГКС. Более высокая эффективность комбинированной терапии обусловила создание ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГКС и в2 агонистов длительного действия (комбинации флутиказона пропионата с салметеролом и будесонида с формотеролом).

Данные контролируемых исследований показали, что введение таких препаратов с помощью одного ингалятора, содержащего фиксированную комбинацию, так же эффективно, как прием каждого препарата из отдельного ингалятора. Ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации, более удобны для больных, могут улучшать комплаентность (выполнение пациентами назначений врача), их применение гарантирует то, что больные будут принимать в2-агонист длительного действия всегда вместе с ГКС. Кроме того, ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации формотерола и будесонида, могут использоваться как для неотложной помощи, так и для регулярной поддерживающей терапии. При назначении по потребности оба компонента комбинации будесонид/формотерол способствуют эффективному предотвращению тяжелых обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию в качестве поддерживающего лечения, и улучшают контроль над бронхиальной астмой при сравнительно невысоких дозах препаратов.

Карманное руководство для лечения и профилактики бронхиальной астмы (у взрослых и детей возраста 5 лет и старше). Пересмотр 2009 г. Приложение B: Комбинированная терапия бронхиальной астмы — GINA. Pocket Guide for Asthma Management and Prevention (for Adults and Children 5 years and Older). Appendix B: Combination Medications for Asthma.) в2-агонисты длительного действия, если они используются как часть комбинированной терапии с ИГКС, также могут использоваться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, и способны обеспечивать более длительную защиту от бронхоспазма, чем в2-агонисты быстрого действия. Салметерол и формотерол обладают одинаковой продолжительностью бронходилатационного и протективного эффекта (защита от воздействия факторов, вызывающих бронхоспазм), но имеют некоторые фармакологические различия. Для формотерола характерно более быстрое развитие эффекта по сравнению с салметеролом, что позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов.

Терапия ингаляционными в2-агонистами длительного действия сопровождается меньшей частотой системных нежелательных эффектов (таких как стимуляция сердечнососудистой системы, тремор скелетных мышц и гипокалиемия) по сравнению с пероральными в2-агонистами длительного действия. Регулярное использование в2-агонистов может приводить к развитию относительной рефрактерности к ним (это относится к препаратам и короткого, и длительного действия). Учитывая данные исследования на небольшой группе пациентов о возможном увеличении риска смерти от бронхиальной астмы при использовании салметерола, в2-агонисты длительного действия не следует назначать вместо ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов. в2-агонисты следует использовать только в комбинации с адекватной дозой ИГКС, подобранной врачом.

Согласно данным метаанализов исследований в2-агонистов длительного действия, среди пациентов, получавших в2-агонисты длительного действия в комбинации с ИГКС, зарегистрировано чуть больше смертей, чем среди пациентов, получавших только ИГКС. Поскольку эффекты крайне малы, необходимо учитывать, что использование ИГКС в комбинации с в2-агонистами улучшает контроль над бронхиальной астмой и уменьшает частоту обострений. Не было выявлено влияния фенотипа в2-адренорецептора на эффективность или безопасность лечения в2-агонистами длительного действия при совместном назначении с ИГКС, как в виде единого ингалятора для базисной терапии и экстренной помощи, так и в виде регулярной фиксированной дозы.