Медикаментозное лечение. 
Принципы терапии артериальной гипертензии

Антигипертензивные средства:

I. Нейротропные препараты.

• 1. Стимуляторы (агонисты) центральных б2-адренорецепторов — клофелин, гуанабенз, гуанфацин (ЭСТУЛИК).
• 2. Стимуляторы (агонисты) центральных б1-имидазолиновых рецепторов — Физиотенз (моксонидин).
• 3. б1-адреноблокаторы — празозин (адвертузен, пратсиол), доксазозин (кардура), теразозин (гитрин).

II. В-адреноблокаторы (атенолол, метопроолол, соталол, ацебутолол, талинолол).

• 1. Комбинированные в1,2-б-адреноблокаторы (карведилол, целипролол, бетаксолол, кориол).
• 2. Комбинированный в1-адренорецепторов со стимулятором синтеза эндогенного оксида азота: небиволола гидрохлорид (небилет).

III. Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин-ретард, коринфар-ретард, осмоадалат, фелодипин, амлодипин; верапамил ретард; дилтиазем-ретард).

IV. Диуретики — тиазиды (гипотиазид, гидрохлортиазид), дериваты индолину (индопамид, арифрн), петлевые (фуросемид, урегит, буметанид), калий сберегающие — спиронолактон (альдактон, верошпирон), триамтерен, амилорид.

V. Ингибиторы АПФ — капотен, каптоприл, эналаприл (ренитек, Эднит этап, БЕРЛИПРИЛ, лизиноприл, рамиприл, фoзиноприл, Квадроприл).

V и. Антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II — лозартан (козаар) ирбезартан /Апровель — кандезартан, валзартан.

Согласно рекомендациям ВОЗ /МТГ, антигипертензивными препаратами первой линии являются: 1) диуретики 2) блокаторы в-адренорецепторов, 3) антагонисты кальция пролонгированные 4) ингибиторы АПФ 5) блокаторы б1-адренорецепторов, 6) антагонисты ангиотензина II.

Препараты второй линии: алкалоиды раувольфии; центральные б2-агонисты (клофелин, гунабенз, гуанфацин, метилдопа) вазодилататоры прямого действия (гидралазин, моноксидил). Новые антигипертензивные препараты: агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин — Физиотенз).

Стимуляторы (антагонисты) центральных б2-адренорецепторов — клофелин (клонидин, гемитон, катапресан, Катапрес) — быстро проникают через гематоэнцефалический барьер, стимулируют норадренергические нейроны ядер гипоталамуса, а также б2-адренорецепторы продолговатого мозга и тем самым тормозят и ограничивают влияние сосудосуживающих симпатических импульсов на резистивные сосуды, сосуды сердца, почек.

В случае быстрого введения клофелин сначала повышает артериальное давление на 5−12% (первая фаза, сосудосуживающее периферийный б-адреномиметический эффект). Вторая фаза действия клофелина характеризуется постепенным снижением артериального давления, которое достигает самого низкого уровня через 30 — 60 мин.

Максимальное снижение происходит через 2−4 час., А общая продолжительность гипотензивного действия составляет 10 ч. Прием клофелина внутрь начинают с малых доз: 0, 075 мг 3 раза в день или по 0,15 мг 2 раза в день (во время завтрака и обеда). Индивидуальную дозу клофелина необходимо тщательно подбирать. В амбулаторных условиях через 3−7 дней добавляют 0,075 мг 0,15 мг (на ночь). У большинства больных суточная доза клофелина составляет 0,45−0,8 мг., Максимальная — 2,4 мг (применяется редко). Гипотензивный эффект от фонометрии наблюдается у 50 — 65% больных. клофелин снижает минутный объем крови и ОПСС, замедляет ЧСС, способствует регрессии гипертрофии левого желудочка, снижает суточную экспрессию с мочой адреналина, норадреналина, активность ренина и концентрацию в плазме крови альдостерона, общего холестерина, холестерина ЛПНП, триацилглицеринов, не приводит гипергликемии и гиперурикемии.

Однако, к сожалению, часто после периода успешного лечения клофелином возникает еще большее повышение артериального давления, чем в начале лечения. Более того, рецидив АГ сочетается с появлением отеков на голенях, уменьшением диуреза, ростом массы тела. Причины такого явления связаны с увеличением канальцевои реабсорбции натрия и воды. Увеличение объема внеклеточной жидкости и ОЦП нивелирует гипотензивный эффект клофелина. Этот процесс развивается у трети больных между 2-м и 3-м месяцем лечения, а у половины — на втором году лечения. Чтобы избежать опасного рецидива артериальной гипертензии, больным следует рекомендовать применение вместе с клофелином гидрохлоротиазида (через каждые 7−10 дней по 25 мг в сутки).

Опасная внезапная отмена клофелина. Синдром отмены проявляется беспокойством, тремором, сын совой тахикардией, головной болью, усиленным слюноотделением, болью в животе, тошнотой, иногда при этом артериальное давление повышается до сверхвысоких цифр (симптом рикошета). В плазме крови повышается уровень катехоламинов. Описанная картина напоминает гипертонический криз при феохромоцитоме. Реакцию отмены клофелина можно уменьшить путем восстановления его употребления или с помощью б-адреноблокатора фентоламина (5−10 мг с 5-минутными интервалами до дозы 20−30 мг). Итак, клофелин нужно отменять постепенно, в течение 2−4 дней снижая дозу.

Все это привело к тому, что клофелин не вошел в рекомендаций ВОЗ /МТГ, как средство АД.

Стимуляторы (агонисты) И1-имидазолиновых рецепторов называют еще нейротропными препаратами ИИ поколения. Фармакологическая активность их связана не с б2-адренорецепторов, а с имидазолиновыми рецепторам первого типа.

Нежелательные эффекты центральных б2-агонистов (седативное действие, угнетение слюноотделения, импотенция, синдром отмены) и их отсутствие в агонистов И1-имидазолиновых рецепторов является неоспоримым доказательством для клинического применения последних. И1-имидазолина рецепторы расположены в ЦНС в едином сердечно-сосудистом нейрональной тракте, неподалеку от б2-адренорецепторов. Однако они обнаружены также в мозговом веществе также в мозговом веществе надпочечников, каротидных тельцах, почках (активация имидазолиновых рецепторов проксимальных канальцев почек способствует натрийуреза, не влияя при этом на экскрецию калия и других электролитов).

Первым представителем нового класса антигипертензивных препаратов со способностью стимулировать центральные И1-имидозолинови рецепторы являются препарат Физиотенз (моксонидин). Имидазолиные рецепторы второго типа (И2) стимулирует препарат рилменидин, антигипертензивное действие которого менее выражена. Физиотенз путем активации центральных И1-имидазолиновых рецепторов, отвечающих за регуляцию артериального давления, уменьшает периферическое симпатический тонус и ОПСС, а следовательно, и артериальное давление. Одновременно в крови уменьшается уровень катехоламинов, нормализуется активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При этом ЧСС, ударный объем крови на давление в легочной артерии не изменяется. Он уменьшает конечно-систолический и конечно-диастолический объемы желудочка, способствует регрессии гипертрофии левого желудочка, хорошо переносится, сочетается с диуретиками, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ. Физиотенз не влияет на метаболизм углеводов, липидов, вызывает диуретический и натрийуретический эффекты, не влияет на психические функции, не вызывает синдрома отмены. Физиотенз оказывает мощное антигипертензивное действие (у 90% больных) до 24 часов. Физиотенз следует принимать 1 раз в сутки в дозе 0,2 — 0,4 мг. Препарат показан прежде больным гипертензивной болезнью с метаболическим синдромом Х, бронхиальной астмой, он является препаратом выбора для больных с активным образом жизни.

Антигипертензивные препараты первого действия.

I. Диуретики — это самые популярные препараты для лечения артериальной гипертензии, они рядом с в-и б-адренорецепторов, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензина являются средствами первого ряда АД. Как антигипертензивные средства наиболее часто используют такие препараты.

• 1. Тиазидные диуретики (гипотиазид, гидрохлортиазид), дериваты индолину (индопамид или арифон, клопамид) и хлорталидон (оксодолин), которые блокируют ребсорбцию натрия в начальных отделах дистальных канальцев.
• 2. Петлевые диуретики (фуросемид, урегид, буметанид) блокируют реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах и в петле Генное.
• 3. Калийсберегающие диуретики — антагонисты альдостерона (спиронолактон, верошпирон) и препараты (амилорид, триамтерен), которые предотвращают обратному всасыванию натрия в дистальных канальцах нефронов.

Механизм действия диуретиков заключается в уменьшении сердечного выброса, объема циркулирующей крови, а следовательно, и снижении артериальном давлении.

Итак, диуретики являются весьма эффективными средствами антигипертензивной терапии, но негативные побочные эффекты требуют индивидуального подхода к их применению.

II. Блокаторы в-адренорецепторов. Это базовые препараты первой линии в лечении артериальной гипертензии и ИБС. в-адренорецепторы обладают способностью конкурентно (обратно) и избирательно ингибировать связь катехоламинов с в-адренорецепторов. По механизму действия их подразделяют на неселективные (блокаторы в1-и в2-адренорецепторов) и селективные (блокаторы только в1-адренорецепторов). К первой группе относят пропранолол (обзидан, индерал), окспренолол, пиндолол, тимолол, надолол, частично — соталол (гилукор), а ко второй — атенолол, метопролол, бетаксолол, ацебутолол, целипрол, талинолол.

Механизм ингибирующего влияния на адренореактивные структуры заключается в ослаблении или даже устранении эффектов, обусловленных стимуляцией катехоламинами в-адренорецепторов, в частности таких, как ускорение сердечного ритма, повышение автоматизма синоатриального узла и возбудимости миокарда, укорочение рефрактерного периода всех тканей сердца, активация ли полезу. Некоторые в-адреноблокаторы имеют собственную или, как ее еще называют, внутреннюю (частично агонистической) симпатомиметической активностью. Она проявляется в случае исходной низкой симпатической активности. К таким препаратам относятся пиндолол, окспренолол, талинолол, ацебутолол, целипролол.

Клинический и гемодинамический эффекты в-адреноблокаторов зависят от наличия внутренней симпатомиметической активности и соотношения блокады в1-и в2-адренорецепторов. Чем больше блокируются в1-адренорецептры, тем больше стимулируются в2-адренорецептры. Эффективность и безопасность различных в-адреноблокаторов зависит от их фармакокинетики в организме человека. Жирорастворимые в-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол, лабеталол, бисопролол, карведиол, небиволол, бетаксолол, пиндолол, ацебутолол) быстро всасываются, активно метаболизируются в печени уже при первом прохождении через нее, слабо элиминируются почками, проникают в ткани ЦНС, имеют короткий период полувыведения из организма. Водорастворимые в-адреноблокаторы (атенолол, соталол, надолол, целипролол) плохо метаболизируются в печени, экскретируются почками в неизмененном виде, реже вызывают нежелательные реакции с блока ЦНС (ночные страхи, кошмарные сновидения, что характерно для жирорастворимых в-адреноблокаторов), имеют более длительный, чем в жирорастворимых, период полувыведения. Некоторые в-адреноблокаторы обладают одновременно жиро-и водорастворимые свойства.

в-адреноблокаторы снижают артериальное давление не только за счет уменьшения сердечного выброса, но и за счет подавления выхода ренина. Показанны в-адреноблокаторы прежде больным имеющим гиперадренергическую и ангиотензин II-зависимую форму (гиперренинову) гипертензивной болезни. в-адреноблокаторы комбинируют с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, а также б1-адренорецепторов.

Во время лечения в-адренорецепторов важно контролировать состояние больного для выявления признаков передозировки, которые появляются уже через 20 ел — 2 часа.: тяжелая брадикардия, гипотензия, синдром низкого сердечного выброса, прогрессирующее (шок) блокады по данным ЭКГ у больных с сопутствующим бронхообстуктивним синдромом может возникнуть прогрессирующий бронхоспазм. Поэтому в-адреноблокаторы не следует назначать больным с сердечной или бронхиальной астмой, инсулинозависимым сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов (синдром Рейно, атеросклероз периферических сосудов). в-адреноблокаторы могут вызвать повышение уровня триациглицеринa в крови, обострить течение сахарного диабета., вызвать бессонницу, слабость, психические расстройства (особенно жирорастворимые в-адреноблокаторы).

Лечение в-адренорецепторов начинают с малых доз, их эффективность контролируют по ЧСС в положении больного лежа и стоя. При этом добиваются, чтобы разница частоты пульса в положениях лежа и стоя составляла 2. если этого нет, то суточную дозу увеличивают.

III. Антагонисты кальция. Свободный кальций (Са 2 +) является внутриклеточным мессенджером, который контролирует множество клеточных функций, в том числе и расслабление гладкой мышечной системы. Са2 + переходят из межклеточного пространства в клетки преимущественно из-за напряженных Са2 ±каналы, расположенные на плазматической мембране и активируются путем деполяризации мембраны. Такой выход Са2 + вызывает высвобождение Са2 + из саркоплазматического ретикулума — так называемое кальций индуцированное высвобождение которое заставляет миокардиоциты или клетку сосудистой стенки сокращаться.

Наиболее изучены Са2 ±каналы Т-и L-типа. Функция Т-каналов окончательно не выяснена, однако доказано, что большое количество их содержится в клетках синусового узла. В гладких мышечных клетках сердца и сосудов находятся каналы L-типа, которые контролируют процессы сокращения и расслабления. Блокаторы L-типа кальциевых каналов по химической структуре относятся к трем классам: дигидропиридина (нифедипин), бензодиазепины (дилтиазем) и фенилалкиламина (верапамил).

Обычные формы (не пролонгировано) Нифедипин назначают по 10 — 20 мг 3−4 раза в сутки, дилтиазема — по 100 — 360 мг в сутки в 2−3 приема, верапамила — от 160 до 480 мг в сутки в 2−3 приема.

Верапамил и дилтиазем снижают ЧСС, снижают артериальное давление, имеют отрицательные инопропное, хронотропнoe и дронотропнoe свойства. Нифедипин увеличивают ЧСС, кратковременно снижают уровень артериального давления, вызывают покраснение лица, часто — головная боль.

Из практических соображений более целесообразным является разделение антагонистов кальция на три группы — I, II и III поколений.

Специфическими препаратами I поколения из группы дигидропиридина является нифедипин, с бензодиазепинов — дилтиазем, с фенилалкиламина — верапамил. Препараты I поколения имеют определенные недостатки: быстро наступает пик концентрации препарата в крови. Негативные инотропный и хронотропный эффекты верапамила и дилтиазема снижают их терапевтическую ценность.

Антагонисты кальция II поколения разделяют на подгруппы IIa, и IIb. К подгруппе IIа относят пролонгированные формы этих препаратов — петардни формы нифедипина (Коринфа-ретард, осмоадалат, адалат СЛ, нифедипин-ретард), дилтиазема и верапамила. Они медленно всасываются, вызывают значительно меньшее количество осложнений.

Антагонисты кальция подгруппы IIb, характеризуются меньшим отрицательным инотропным и хронотропным влиянием на сердце. Правда, в некоторых из препаратов подгруппы IIb, биодоступность низкая, варьирует пик концентрации (это может способствовать ослаблению их эффекта). К этой подгруппе относятся фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин.

К антагонистам кальция III поколения относят препарат амлодипин. Он имеет высокую биодоступность (64%), в течение длительного времени после его перорального приема поддерживается концентрация на уровня 70%, гипотензивный эффект продолжается в течение 24 ч, а время на полжизни — 40−50 час. препарат полностью метаболизируется в печени, продукты метаболизма выводятся с мочой. Применяют по 5−10 мг 1 раз в сутки. Он не вызывает тахикардии, головокружение, покраснение кожи. Однако, как и другие антагонисты кальция, может вызывать отеки голеней. Положительным является то, что этот препарат не оказывает отрицательного инотропного эффекта, не уменьшает сердечного выброса, способствует регрессии гипертрофированного миокарда левого желудочка. К тому же он снижает уровень триациглицерина в крови и повышает содержание ЛПВШ, не влияет на уровень глюкозы в крови, что дает возможность применять его у больных гипертензивной болезнью с сопутствующим сахарным диабетом.

IV. Ингибиторы АПФ являются мощными сосудорасширяющими средствами, с помощью которых блокируют влияние главного прессорного фактора ангиотензина II. Препараты этой группы являются средствами выбора у больных с ангиотензин II-зависимой формой гипертензивной болезни. Кроме того, ингибиторы АПФ предотвращают распад брадикинина, который тоже является вазодилатирующим субстанцией, способствуют увеличению содержания вазодилатирующих простагландинов в крови. За счет вазодилатации снижается уровень артериального давления, уменьшается ОПСС. К тому же ингибиторы АПФ эффективны при сердечной недостаточности, часто наблюдается у больных гипертензивной болезнью. Они способствуют регрессии гипертрофии левого желудочка, не влияют на метаболизм глюкозы и липидов, снижают протеинурию.

Ингибиторы АПФ весьма эффективны у больных молодого и пожилого возраста, показаны больным с сопутствующим сахарным диабетом, хорошо сочетаются с диуретиками, в-адренорецепторов, а также антагонистами кальция. К последним относятся препараты лотрел (амлодипин с бензепрлом), Тарка (верапамил с триндалоприлом) веракапт (верапамил с каптоприлом).

С побочных эффектов ингибиторов АПФ возможно кашель, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, гиперкалиемия, дисфагия, пустуральная гипотензия, головокружение, кожная сыпь. Эти осложнения проходят после отмены препарата. Кашель (сухой) появляется на 3−5-й день лечения.

V. Блокаторы б1-адренорецепторов. К селективных блокаторов б1-адренорецепториввидносять празозин (адверзутен, пратсиол, минипрес), доксазозин (кардура) и теразозин (гитрин). Эти препараты применяют в дозе от 1 до 10 мг 1−2 раза в сутки (реже 3 раза в сутки). За счет блокады б1-адренорецепторов происходят периферийная вазо дилатация, снижение ОПСС и АД. Они снижают главным образом диастолическое АД, могут использоваться у больных сахарным диабетом (не влияют на резистентность к инсулину), при нарушениях липидного обмена. Они не противопоказаны больным аденомой предстательной железы. Могут применяться у больных с хронической почечной недостаточностью. вместе с тем они имеют некоторые побочные эффекты пустуральна ортостатистична гипотензия, головокружение, тахикардия, гастроинтестильни расстройства, в случае длительного употребления — задержка натрия и воды (усиление Кальциевой реабсорбции), увеличение массы тела (показания к одновременному применение диуретиков). Нежелательно их сочетание с центральными агонистами б2-адренорецепторов (клофелином, ЭСТУЛИКОМ).

VI. Антагонисты рецепторов ангиотензина II. Все эффекты ангиотензина II осуществляется путем его влияния на мембранные рецепторы клеток. В настоящее время идентифицировано четыре типа рецепторов ангиотензина II: первый А., первый В., второй, третий, четвертый.

Таким образом, поскольку рецепторы к ангиотензину первого типа ответственные за основные кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, антагонисты этих рецепторов способны вызывать более полную блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.