Клиническая классификация легочной гипертензии (DanaPoint, 2008)

• 1. Легочная артериальная гипертензия (pulmonary arterialhypertension)
• 1.1. Идиопатическая
• 1.2. Семейная
• 1.2.1. BMPR2
• 1.2.2. ALK1 эндоглин (*ALK1 — activin receptor kinase 1 gene — активинподобная киназа 1, эндоглин) (с/без наследственной геморрагической телеангиоэктазии)
• 1.2.3. Неизвестная
• 1.3. Индуцированная лекарственными препаратами или токсинами
• 1.4. Ассоциированная с:
• 1.4.1. заболеваниями соединительной ткани
• 1.4. 2. ВИЧ-инфекцией
• 1.4.3. портальной гипертензией
• 1.4.4. врожденными заболеваниями сердца
• 1.4.5. шистозоматозом
• 1.4.6. хронической гемолитической анемией
• 1.5. Персистирующая легочная гипертензия новорожденных
• 1'. Легочная вено-окклюзионная болезнь с/без капиллярного гемангиоматоза
• 2. Легочная гипертензия, обусловленная заболеваниями левых отделов сердца
• 2.1. Систолическая дисфункция
• 2.2. Диастолическая дисфункция
• 2.3. Клапанная болезнь
• 3. Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксемией
• 3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
• 3.2. Интерстициальные заболевания легких
• 3.3. Другие легочные заболевания со смешанными рестриктивными и обструктивными нарушениями
• 3.4. Нарушения дыхания во сне
• 3.5. Заболевания с альвеолярной гиповентиляцией
• 3.6. Длительное пребывание в высокогорье
• 3.7. Аномалии развития
• 4. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия
• 5. Легочная гипертензия со смешанными механизмами
• 5.1. Болезни крови: миелопролиферативные заболевания, спленэктомия
• 5.2. Системные заболевания: саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулиты
• 5.3. Метаболические заболевания: болезни накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы
• 5.4. Другие: обструкция опухолью, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность и диализ

Распространенность ЛАГ составляет 15 случаев на 1 000 000 населения. Первичная (идиопатическая) легочная гипертензия (39,2% всех случаев ЛАГ) больше распространена у женщин по сравнению с мужчинами (1,7:1), средний возраст пациентов составляет 37 лет. Семейная легочная гипертензия встречается в 3,9% ЛАГ, частота мутаций более 50%, спорадических случаев — 20%. Легочная гипертензия, ассоциированная с врожденными заболеваниями сердца (11,3%), часто встречается при синдроме Eisenmenger, дефекте межжелудочковой или межпредсердной перегородки (обычно небольшом <1,0 см и <2,0 см в диаметре соответственно), общем артериальном протоке, при пороках сердца после хирургической коррекции. ЛАГ, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани (преимущественно с системным склерозом), составляет 11,3%, с портальной гипертензией — 10,4%, применением аноректических препаратов — 9,5%, с ВИЧ-инфекцией — 6,2% случаев.

Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями левых отделов сердца, встречается при прогрессирующей сердечной недостаточности: у 60% пациентов с тяжелой систолической дисфункцией и 70% пациентов с изолированной диастолической дисфункцией левого желудочка.

При хронической обструктивной болезни легких, протекающей, как правило, с выраженной дыхательной недостаточностью, в 50% случаев определяют признаки PAH. Комбинация осложнений в виде легочного фиброза и эмфиземы легких ассоциируется с высоким риском развития легочной гипертензии.

Гистологические признаки ЛАГ характерны для пациентов с системной красной волчанкой, смешанным соединительнотканным заболеванием, ревматоидным артритом. У ВИЧ-инфицированных ЛАГ определяется в 6−12 раз чаще, чем в популяции. При этом отмечается прогрессирование симптомов легочной гипертензии, несмотря на агрессивную антиретровирусную терапию. Легочная гипертензия, ассоциированная с портальной гипертензией, встречается при гистологическом исследовании в 0,73% случаев циррозов печени. Исследования гемодинамических нарушений при циррозе печени позволяют выявить ЛАГ у пациентов, преимущественно нуждающихся в пересадке печени. К факторам, предрасполагающим к развитию ЛАГ, относят аноректические препараты центрального действия (аминорекс, производные фенфлюрамина), токсическое рапсовое масло, амфетамины, L_триптофан, кокаин. При гемоглобинопатиях распространенность ЛАГ составляет 10−30%. Не установлено, является ли ЛАГ причиной смерти при гемоглобинопатиях, но известно, что двухлетняя выживаемость пациентов с гемоглобинопатией и легочной гипертензией составляет 50%. Легочная гипертензия, клинически и гистологически не различимая с идиопатической ЛАГ, наблюдается у лиц с наследственными геморрагическими телеангиоэктазиями в 15% случаев. Существует ассоциация между тромбоцитозом, хроническим миелодиспластическим синдромом и легочной гипертензией. В редких случаях типичные гистологические изменения ЛАГ связаны с венопатиями или микроваскулопатиями, при которых наблюдается также легочная венозная гипертония, интерстициальный отек, гемосидероз и расширение лимфатических сосудов. Лекарственные препараты и токсические вещества, вызывающие развитие легочной гипертензии.

Прогноз при ЛАГ зависит от формы легочной гипертензии и течения основного заболевания. В среднем в течение года при современных методах лечения смертность составляет 15%. При идиопатической легочной гипертензии выживаемость пациентов через 1, 3, 5 лет составляет соответственно 68, 48, 35% (рис. 1).

К предикторам неблагоприятного прогноза при легочной гипертензии относят высокий функциональный класс, низкую толерантность при тесте 6_минутной ходьбы (6_МХ) или кардиопульмональном нагрузочном тесте, высоком давлении в правом предсердии, значительной дисфункции правого желудочка, низком сердечном индексе, высоком уровне мозгового натрийуретического пептида, случаи системных заболеваний соединительной ткани.

Диагностика. Легочную гипертензию диагностируют в случае повышения среднего давления в легочной артерии (PAP)? 25 мм рт. ст. в покое и/или более 30 мм рт. ст. при физической нагрузке, повышении легочного капиллярного давления заклинивания, давления в левом предсердии или конечного диастолического давления ?15 мм рт. ст, а также легочного сосудистого сопротивления? 3 ед. Wood. Прекапиллярная легочная гипертензия характеризуется средним давлением в легочной артерии ?25 мм рт. ст., давлением заклинивания (PWP) ?15 мм рт. ст., нормальным или сниженным значением СО. Она развивается при артериальной легочной гипертензии (группа 1), легочной гипертензии, ассоциированной с заболеваниями легких (группа 3), легочной гипертензии при хронической тромбоэмболии (группа 4), а также при смешанных механизмах легочной гипертензии (группа 5). При заболеваниях левых отделов сердца (группа 2) развивается посткапиллярная легочная гипертензия, для которой характерны среднее давление в легочной артерии ?25 мм рт. ст., начальное давление (PWP) >15 мм рт. ст., нормальное или сниженное содержание СО, транспульмональный легочный градиент (разница между средним давлением в легочной артерии и начальным давлением) ?12 мм рт. ст (пассивная легочная гипертензия) или >12 мм рт. ст. (реактивная).

В патогенезе легочной гипертензии участвуют основные патофизиологические механизмы: вазоконстрикция, редукция легочного сосудистого русла, снижение эластичности стенок легочных сосудов, облитерация просвета легочных сосудов (тромбоз, пролиферация гладкомышечных клеток). В случае первичной легочной гипертензии патологические изменения возникают в стенках дистальных легочных артерий (<500 µm в диаметре). Определяются гипертрофия медии, пролиферативные и фиброзные изменения интимы (концентрические и эксцентрические), адвентиций с признаками периваскулярной воспалительной инфильтрации и сочетанными повреждениями (дилатация, тромбоз).

Патофизиологические и патологоанатомические изменения при легочной гипертензии других групп зависят от этиологии основного заболевания. Вместе с тем ведущее значение для развития легочной гипертензии отводится дисфункции эндотелия, обусловливающей нарушение баланса вазоконстрикторов и вазодилататоров, вызывающей вазоконстрикцию и активирующей эндотелийзависимое звено гемостаза. Воспалительные клетки и тромбоциты также имеют важное значение в развитии легочной гипертензии. В плазме крови у пациентов с легочной гипертензией определяются повышенные уровни провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах — нарушение метаболизма серотонина.

Диагностируют легочную гипертензию по клиническим и инструментальным признакам для оценки типа, функционального класса, этиологии основного заболевания.

Клинические симптомы у пациентов с ЛАГ не специфичны, что вызывает трудности для ранней диагностики. Отмечаются слабость, усталость, одышка, кровохарканье, ангинозная боль в области сердца, головокружение, абдоминальный дискомфорт.

Физикальные признаки включают пульсацию слева от грудины в четвертом межреберье, увеличение правого желудочка (при значительной гипертрофии и/или дилатации), при аускультации сердца — усиление второго тона во втором межреберье слева, пансистолический шум в случае трикуспидальной недостаточности, шум Грехема — Стилла. К признакам правожелудочковой недостаточности относятся пульсация шейных вен, гепатомегалия, периферические отеки, асцит. Выявляются признаки, характерные для основного заболевания: при эмфиземе легких — «бочкообразная» грудная клетка, изменение дистальных фаланг пальцев — «барабанные палочки» и «часовые стекла», при наследственной геморрагической телеангиоэктазии и системном склерозе — телеангиоэктазии на коже и слизистых, дигитальные язвы и т. д.

Электрокардиографическое исследование позволяет выявить признаки гипертрофии и перегрузки правого желудочка, дилатацию и гипертрофию правого предсердия. Гипертрофию правого желудочка определяют у 87%, а отклонение электрической оси сердца вправо у 79% пациентов с идиопатической легочной гипертензией. Низкая чувствительность (55%) и специфичность (70%) электрокардиографических признаков указывают на необоснованность использования метода для скрининга в диагностике легочной гипертензии. Желудочковые аритмии возникают редко, наджелудочковые аритмии встречаются часто в виде экстрасистолии, фибрилляции предсердий.

Рентгенологическое исследование грудной клетки в 90% случаев идиопатической легочной гипертензии указывает на характерные изменения. Отмечаются повышение прозрачности легочных полей на периферии вследствие обеднения легочного рисунка, выбухание ствола и левой ветви легочной артерии, формирующих II дугу по левому контуру сердца (прямая проекция), расширение корней легких, увеличение правых отделов сердца. При рентгенологическом исследовании выявляются изменения легких и сердца, которые могли инициировать развитие легочной гипертензии.

Функциональное исследование легких и газового состава крови выполняются с целью диагностики степени вентиляционной и дыхательной недостаточности, а также уточнения характера нарушений (обструктивные, рестриктивные). При легочной гипертензии отмечаются уменьшение диффузионной способности монооксида углерода (40−80% от нормального значения), снижение p_aO₂, p_aCO₂. Снижение легочных объемов и скоростных показателей вентиляционной функции, гипоксемия определяются при тяжелом течении легочной гипертензии на ранних стадиях заболевания.

Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) относится к наиболее информативным методам диагностики легочной гипертензии, а также гипертрофии и дилатации правых отделов сердца, гемодинамических расстройств. Методом ЭхоКГ диагностируются клапанные пороки сердца, болезни миокарда, врожденные пороки, приводящие к развитию легочной гипертензии. По степени трикуспидальной регургитации рассчитывается среднее давление в легочной артерии (модифицированное уравнение Бернулли). Метод неинвазивной оценки давления в легочной артерии коррелирует с величиной давления, измеренной при катетеризации правых отделов сердца и легочной артерии. Трикуспидальная недостаточность характерна для большинства (74%) пациентов с легочной гипертензией. Среднее давление в легочной артерии зависит от возраста, пола, массы тела. Диагноз мягкой легочной гипертензии может быть установлен при среднем давлении в легочной артерии ?36−50 мм рт. ст., скорости трикуспидальной регургитации 2,8−3,4 м/с.

Помимо трикуспидальной недостаточности, при легочной гипертензии определяются расширение полостей правого предсердия и желудочка, увеличение толщины передней стенки правого желудочка, изменение характера движения межжелудочковой перегородки (парадоксальное смещение в систолу в сторону правого желудочка).

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия наиболее информативна при легочной гипертензии, обусловленной тромбоэмболией легочной артерии. Определяются дефекты перфузии в долевых и сегментарных зонах без нарушений легочной вентиляции. Чувствительность вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии в диагностике тромбоэмболии легочной артерии составляет 90−100%, специфичность — 94−100%. В случае легочной гипертензии при паренхиматозном заболевании легких метод позволяет выявить дефекты перфузии, соответствующие вентиляционным нарушениям.

Методом компьютерной томографии высокого разрешения с контрастированием сосудов легких оценивается состояние сосудов, сердца и легочных полей. Метод играет важную роль в дифференциальной диагностике легочной гипертензии при поражении легочной паренхимы, обусловленной эмфиземой легких, интерстициальными легочными болезнями. При контрастировании сосудистого русла выявляются признаки нарушения легочного кровообращения, вызванного тромбоэмболией ветвей легочной артерии.

Магнитно-резонансная томография относится к неинвазивным методам, позволяющим получить информацию о структуре и функции сердца и легочных сосудов. Метод применяется для верификации диагноза идиопатической легочной гипертензии, а также легочной гипертензии, ассоциированной с врожденными пороками сердца, тромбоэмболией ветвей легочной артерии.

Катетеризация правых отделов сердца и острые тесты на вазореактивность выполняются для оценки степени тяжести легочной гипертензии, развившихся гемодинамических нарушений, прогноза эффективности проводимого лечения. При выполнении катетеризации анализируются основные гемодинамические параметры.

Гемодинамические параметры, необходимые для диагностики легочной гипертензии:

• — Сатурация кислорода;
• — Давление в правом предсердии и правом желудочке;
• — Давление в легочной артерии — систолическое, диастолическое, среднее;
• — Давление заклинивания в легочных капиллярах;
• — Сердечный выброс / индекс;
• — Легочное сосудистое сопротивление;
• — Системное артериальное давление;
• — Частота сердечных сокращений;
• — Результаты острого теста с вазодилататором.

Лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимический — оценка функции печени, почек, содержание белка, иммунологический — гормоны щитовидной железы, тесты на ВИЧ, волчаночный антикоагулянт, коагулограмма) выполняют в объеме, необходимом для диагностики этиологии легочной гипертензии. У пациентов с идиопатической легочной гипертензией высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Повышенная плазменная концентрация мозгового натрийуретического пептида (BNP) появляется при правожелудочковой недостаточности и наряду с увеличенной концентрацией в сыворотке норадреналина, эндотелина₁ и тропонина T относится к факторам неблагоприятного прогноза.

Тесты. Для объективной оценки функциональной способности пациентов с легочной гипертензией используют тест с 6_МХ и оценкой одышки по Borg G. (1982), а также кардиопульмональные нагрузочные тесты с оценкой газообмена.

Функциональная классификация легочной гипертензии проводится по модифицированному варианту классификации (NYHA) сердечной недостаточности (WHO, 1998).

Класс I — пациенты с легочной гипертензией без ограничений физической активности. Обычная физическая активность не вызывает одышку, слабость, боль в грудной клетке, головокружение.

Класс II — пациенты с легочной гипертензией и сниженной физической активностью. Комфортно они ощущают себя в покое, обычная физическая активность вызывает одышку, слабость, боль в грудной клетке, головокружение.

Класс III — пациенты с легочной гипертензией с выраженным ограничением физической активности. Комфортно они ощущают себя в покое, небольшая физическая активность вызывает одышку, слабость, боль в грудной клетке, головокружение.

Класс IV — пациенты с легочной гипертензией, не способные проявлять физическую активность без появления вышеперечисленных симптомов. Отмечают признаки правожелудочковой недостаточности. Одышка, усталость присутствуют в покое, дискомфорт возрастает при минимальной физической активности.

К основным параметрам, указывающим на тяжесть легочной гипертензии и прогноз жизни пациентов, относят признаки правожелудочковой недостаточности, скорость прогрессирования симптомов, синкопе, функциональный класс (WHO), дистанцию при 6_МХ, результаты кардиопульмональных нагрузочных тестов, уровень BNP в плазме крови, показатели ЭхоКГ, гемодинамические нарушения.

Лечение легочной гипертензии включает с разным уровнем доказательности общие рекомендации, направленные на снижение риска ухудшения течения заболевания: предупреждение беременности — уровень доказательности I_С, вакцинирование от гриппа и пневмококковой инфекции — I_С, контролируемая реабилитация — IIa-B, психосоциальная поддержка — IIa-C, дозирование физической активности — III-C. Выбор лекарственной терапии вызывает трудности, поскольку контролируемые исследования, доказывающие эффективность и безопасность медикаментозных препаратов немногочисленны. Вместе с тем уровень доказательности применения поддерживающей терапии (диуретики — I_С, оксигенотерапия — I_С, оральные антикоагулянты — II-C, дигоксин — IIb-C) достаточно высокий. Диуретические препараты назначаются в случае сердечной недостаточности, с тщательным контролем концентрации электролитов в крови, состояния функции почек, а также объема циркулирующей крови и системного артериального давления. Оксигенотерапия (12−15 часов в сутки) показана при легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ, уровень поддерживаемой сатурации должен сохраняться не ниже 90%. Дигоксин применяется при симптомах сердечной недостаточности и приступах фибрилляции предсердий. Антикоагулянтная терапия проводится при целевом уровне МНО 1,5−2,5 в случае идиопатической легочной гипертензии; при ассоциированной легочной гипертензии величина показателя вариабельна и зависит от основного заболевания.

При положительном результате острого теста на вазореактивность назначают блокаторы кальциевых каналов (БКК), эффективность которых при легочной гипертензии показана в клинических исследованиях (уровень доказательности I-C при ФК I-III) (табл. 4). Рекомендованы к применению дилтиазем и дигидропиридиновые БКК, при этом выбор препарата определяет исходная частота сердечных сокращений.

Амлодипин (Нормодипин, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) относится к препаратам первого ряда у пациентов с легочной гипертензией и правожелудочковой сердечной недостаточностью. Лечение начинают с малых доз препарата, осторожно проводят титрование до высоких доз (12,5−15 мг/сут), коррелирующих с уровнем среднего давления в легочной артерии (см. табл. 4). Клинико-гемодинамические эффекты (снижение давления в легочной артерии, уменьшение легочного сосудистого сопротивления) при длительном применении амлодипина наблюдаются у 50% пациентов.

В случае отрицательного ответа на острое введение вазодилататора начальная терапия легочной гипертензии проводится простагландинами, антагонистами рецепторов эндотелина, оксидом азота и ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5.

Простагландины (Epoprostenolol Iloprost, Treprostinil, Beraprost) рассматриваются как перспективная группа препаратов для лечения легочной гипертензии, поскольку они проявляют вазодилатирующие, антиагрегационные и антипролиферативные свойства. Результаты наблюдений за эффективностью применения простагландинов показали, что и в случаях отрицательной острой пробы на вазодилатацию у пациентов, получавших препараты указанной группы, отмечалось улучшение течения легочной гипертензии идиопатической и ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, пороками сердца, ВИЧ-инфекцией.

Применение антагонистов рецепторов эндотелина (Ambrisentan, Bosentan, Sitaxentan) основывается на экспрессии в легких эндотелина₁, вызывающего вазоконстрикторный и митогенный эффекты, и его роли в патогенезе легочной гипертензии. Длительное назначение препарата продемонстрировало снижение ФК, улучшение толерантности к физической нагрузке, гемодинамических параметров. Появление нежелательных реакций (повышение уровня печеночных ферментов, анемия, задержка жидкости, возможная тестикулярная атрофия и др.) ограничивает назначение антагонистов рецепторов эндотелина.

Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (Sildenafil, Tadalafil) применяются у больных с идиопатической легочной гипертензией в случае неэффективности стандартной медикаментозной терапии. Оксид азота назначается ингаляционно в течение 2−3 недель 2−40 ppm в течение 5−6 часов. Применение ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 снижает легочное сосудистое сопротивление, улучшает гемодинамику и переносимость физической нагрузки. Результаты исследования Sildenafil показали хорошую переносимость и эффективность препарата при легочной гипертензии различной этиологии.

В случае неэффективности монотерапии в лечении легочной гипертензии используют комбинированную терапию, назначая два либо три препарата разных групп. Хирургические методы лечения включают баллонную предсердную септостомию и трансплантацию легких либо комплекса легкие-сердце.