Современное состояние проблемы ретинопатии недоношенных детей

Этиологические факторы и патогенетические механизмы развития ретинопатии недоношенных

Несмотря на многочисленность работ, посвященных проблеме РН, этиопатогенез заболевания до сих пор не вполне ясен, хотя результаты многих разносторонних исследований указывают на его мультифакторный характер.

На сегодняшний день общепризнано, что в основе развития РН лежит срыв нормального васкулогенеза сетчатки плода во время внутриутробного развития. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что процесс васкулогенеза контролируется рядом факторов — кислород-регулируемых и кислород-нерегулируемых сосудистых медиаторов. К первым относятся эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF), ко вторым — инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). Результаты исследований, проведенных на модели новорожденных животных, позволили сформулировать гипотезу развития РН, обусловленную преимущественным нарушением регуляции сосудистых медиаторов. Оказалось, что развитие активной РН происходит в ходе смены двух фаз: подавление нормального роста ретинальных сосудов после преждевременного рождения младенца, следствием чего является нарастающая гипоксия сетчатки (фаза 1), индуцирующая высвобождение факторов, стимулирующих рост новообразованных сосудов (фаза 2). При этом и кислород-регулируемые и кислород-нерегулируемые факторы вносят свой вклад в развитие как нормальных, так и новообразованных сосудов сетчатки [98, 122-р].

Эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) является главным кислород-регулируемым фактором, стимулирующим основные функции эндотелиальных клеток, необходимые для ангиогенеза (проангиогенезная активность) [124-р]. Освобождаясь из тканей, находящихся в состоянии гипоксии, VEGF диффундирует в близлежащие сосудистые ложа, где связывается с соответствующими рецепторами, расположенными на клетках эндотелия сосудов. Это приводит к активации эндотелиальных клеток, пролиферации эндотелия и последующему формированию кровеносных сосудов. Гипоксия исчезает при завершении формирования сосудистой сети, после чего уменьшается экспрессия VEGF и останавливается ангиогенез [22]. Доказано, что у преждевременно рожденных детей незрелые ретинальные сосуды уязвимы. Так, при рождении и, соответственно, попадании из условий внутриутробной гипоксии в относительную гипероксию, происходит вазоконстрикция и сужение просвета капилляров. Поддерживающаяся гипероксия ведет к прекращению ретинальной циркуляции и увеличению метаболической потребности, что инициирует нарушение регуляции VEGF и стимулирует неоваскуляризацию в сетчатке с образованием артериовенозных шунтов и фиброваскулярную пролиферацию. В этих случаях нормальный рост сосудов к периферии прекращается и идет непосредственно в стекловидное тело, что, в свою очередь, приводит к ретинальной тракции и возникновению отслойки сетчатки [111, 29].

Фактор роста фибробластов (FGF) оказывает митогенное и хемотаксическое действие на эндотелиоциты сосудов микроциркуляторного русла. FGF находится в клетках внутреннего ядерного слоя и слоя ганглиозных клеток сетчатки, существует в щелочной (b-FGF) и кислой (a-FGF) формах. При увеличении клеточной проницаемости в условиях гипоксии FGF высвобождается, вызывая пролиферацию клеток пигментного эпителия сетчатки, эндотелиоцитов хориоидальных сосудов и фибробластоподобных клеток (Cordon-Cardo C., 1990;р).

Что касается кислород-нерегулируемого инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), то этот фактор продуцируется плацентой в период между вторым и третьим триместром беременности и участвует в регуляции VEGF. Содержание IGF-1 в сыворотке крови недоношенных детей с РН гораздо ниже, по сравнению с таковым у недоношенных младенцев без РН. При этом, несмотря на присутствие VEGF, индуцирующего активацию киназ, оказывающих сохраняющее действие на эндотелиальные клетки сосудов сетчатки, даже низкий уровень IGF-1 отрицательно отражается на этом процессе. Поэтому, при низком содержании в крови IGF-1 у недоношенных младенцев следует прогнозировать развитие РН, в то время как достижение нормальных значений IGF-1 предупреждает развитие болезни.

Следует отметить, что в 50-е годы прошлого столетия рядом авторов высказывалось предположение о зависимости возникновения ретинопатии от использования кислорода при выхаживании недоношенных младенцев [125]. Отказ от применения кислорода привел к уменьшению частоты РН, но при этом значительно возросла неонатальная смертность. Разработанные впоследствии (60−70 годы прошлого столетия) методики дозированной оксигенотерапии дали возможность сохранять жизнь недоношенным младенцам, не приводя к резкому подъему заболеваемости РН. Однако, учитывая особую токсичность кислорода для незрелой сетчатки недоношенных детей, его концентрацию при развитии дыхательной недостаточности рекомендуется повышать очень осторожно [5]. В то же время недопустима и резкая отмена кислородотерапии. Установлено, что продолжающаяся в течение восстановительного периода дозированная оксигенация ускоряет восстановление ретинальных сосудов, сохраняет астроциты и мюллеровские клетки в аваскулярной сетчатке и, кроме того, предупреждает развитие витреальной неоваскуляризации [85].

Некоторые исследователи считают, что влияние на развитие РН оказывает не сама кислородотерапия, а несовершенное состояние антиоксидантной системы (антиоксидантной защиты) глаз недоношенных младенцев. Реоксигенация, следующая за гипоксией, стимулирует процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и сопровождается накоплением большого количества продуктов перекисного окисления, способных разрушать биомембраны [4,44,25]. Выявлена тенденция к ухудшению исхода РН при повышенных показателях продуктов ПОЛ (малонового диальдегида и гидроперекисей) в крови и низких значениях антиокислительной активности сыворотки крови [32].

До сих пор остается дискутабельной значимость гипербилирубинемии в развитии РН. Исходя из того, что билирубин является антиоксидантом, ряд авторов считает благотворным его влияние на течение РН [66, 88]. По мнению других исследователей, высокий уровень билирубина (>171 мкмоль/л) у преждевременно рожденных детей является одним из возможных факторов развития РН [26].

В ряде публикаций обсуждается вопрос о связи развития РН с наличием врожденной смешанной вирусной инфекции [14].

Также в литературе имеются сведения о роли иммунных реакций, индуцированных S-антигеном сетчатки, как одного из патогенетических факторов развития РН [6].

Кроме того, одним из факторов риска развития РН считается нарушение здоровья матери в период беременности. В этом случае, в первую очередь, рассматриваются заболевания, нарушающие маточно-плацентарное кровообращение и способствующие возникновению гипоксии плода: хронические заболевания женских половых органов, гестоз, кровотечения в родах. При этом гипоксия, являясь универсальным этиопатогенетическим фактором, определяет неблагоприятное течение перинатального периода, создавая фон для развития различных заболеваний новорожденного, в том числе и РН [47].

Согласно результатам многочисленных исследований, к наиболее значимым неонатальным факторам риска возникновения РН относятся синдром дыхательных расстройств (СДР), внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК), перивентрикулярная лейкомляция (ПВЛ), гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ГЗФАП), тяжелая асфиксия [44, (стр63−64:1,2,3,4,5нов сборник)].

Однако, несмотря на все вышеперечисленное, большинство исследователей считают главными факторами риска развития и прогрессирования РН гестационный возраст и массу тела при рождении.