Состояние иммунной системы при описторхидозных инвазиях

Состояние иммунной системы при описторхидозных инвазиях

Е.Н. Ильинских, Н. Н. Ильинских, Н. Н. Плотникова, И. Н. Ильинских Характерное и наиболее постоянное для активной стадии заболевания описторхозом является изменение иммунограммы — значительное снижение уровня иммуноглобулинов крови, особенно IgG, что обусловлено нарушением их синтеза и в меньшей степени, особенно при хроническом описторхозе, потерей белка с мочой. Уменьшение концентрации IgA менее выражено, а уровни IgM и IgE часто повышены. Установлено, что уменьшение продукции IgG и увеличение синтеза IgM и IgE В-клетками вызвано нарушением Т-клеточной регуляции, в частности, дефектом переключения активности IgM-B-клеток на IgG-B-клетки [25,41].

Главенствующая роль в патогенезе описторхоза отводится нарушениям регуляции Т-клеточного иммунитета, но участие определенной иммунорегулирующей системы в этом процессе окончательно не установлено [12,35].

Количественные изменения субпопуляций Т-лимфоцитов выявляются у больных описторхозом часто, однако данные этих исследований неоднозначны. В ряде работ показано, что в активной стадии заболевания число Т-хелперов/индукторов (CD4+) снижено, а Т-супрессоров/цитотоксических клеток (CD8+) повышено [16,20]. В то же время сообщалось и о повышении числа CD4+ клеток у детей с ГЧНС [2]. Высказывается также мнение о неспецифичности изменений Т-клеточных популяций при НС [23].

Выявлена зависимость соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров от варианта НС, что подчеркивается большинством авторов: индекс CD4+/CD8+ снижен в большей степени у детей с ГРНС, чем с ГЧНС [2,16,20]. Исследование с применением двойных клеточных маркеров показало повышение количества супрессоров-индукторов (CD4+Leu8+) у больных с ГЧНС, при том, что число [CD11+CD8+] у них было снижено [23]. В ремиссии количество лимфоцитов с фенотипами CD4+ и CD8+ обычно нормализуется, но имеются данные и о сохраняющемся дефиците CD4+ клеток [16,20]. Последнее предполагает возможность первичной недостаточности клеточного иммунитета. Наиболее важные данные получены при функциональных исследованиях Т-лимфоцитов. В активной стадии заболевания наблюдается активация Т-хелперов, о чем свидетельствуют увеличение числа CD25+ клеток с рецепторами к интерлейкину-2 (IL-2), а также повышенный уровень растворимого рецептора к IL-2 (sIL-2R) являющегося маркером активации Т-клеточного комплекса [7,16,20]. Эти показатели коррелируют с активностью процесса и нормализуются в ремиссии НС. При обострении заболевания отмечается также повышение активности супрессоров/цитотоксических (CD8+) клеток, выявляемой при стимуляции митогенами, по сравнению с периодом ремиссии [29]. Согласно одной и гипотез, ведущая роль в патогенезе НС принадлежит CD8+ лимфоцитам, однако не исключено, что изменения функции и числа Т-супрессоров вторичны и вызваны изменениями Т-хелперов [20,29]. Ответ лимфоцитов больных с НС на поликлональные активаторы снижен. Это проявляется снижением реакции бластной трансформации лимфоцитов под воздействием Con А, ФГА в активной стадии заболевания [7,8]. Этот ответ частично восстанавливается при инкубации клеток больного с нормальной человеческой сывороткой вместо аутологичной, что может свидетельствовать как о дефекте лимфоцитов, так и о присутствии в сыворотке ингибиторов, вызывающих «иммунологическую аутосупрессию». Обнаружен феномен ингибиции бластогенеза лимфоцитов здоровых лиц in vitro при добавлении плазмы больных с НС [18,30], что также свидетельствует о присутствии у больных активного циркулирующего иммуносупрессорного фактора. В 1974 г. R. Shalhoub выдвинул гипотезу, согласно которой НС развивается вследствие нарушения функции Т-лимфоцитов, и лимфокины могут быть ответственны за повышение проницаемости гломерулярной базальной мембраны [36]. В супернатанте активированных Con, А лимфоцитов больных с НМИ был выявлен фактор, повышающий проницаемость сосудов у подопытных животных [24] Этот фактор продуцируется Т-лимфоцитами (преимущественно CD4+) и другими мононуклеарными клетками периферической крови в активной стадии заболевания. Эксперименты показали способность фактора, повышающего проницаемость сосудов, увеличивать проницаемость гломерулярной базальной мембраны с появлением протеинурии. При этом повышается катаболизм гепаран-сульфатных компонентов гломерулярной базальной мембраны, снижается количество ее анионных участков, наблюдаются характерные изменения отростков подоцитов [11,26]. Эти исследования свидетельствуют в пользу предположения о связи между возникновением протеинурии при НС и нарушением функции лимфоцитов с повышенной секрецией активированными иммуноцитами фактора (факторов), возможно участвующих в патогенезе заболевания. В числе претендентов на эту роль назывался так называемый «растворимый супрессор иммунного ответа» (SIRS), который секретируется активированными Т-супрессорами больных и исчезает при лечении преднизолоном. Предполагалась возможность его важной роли в патогенезе заболевания. Однако этому противоречит тот факт, что SIRS не вызывает протеинурии эксперименте, и кроме того, он неспецифичен для НС. Тем не менее, не исключается ответственность этого фактора за повышенную восприимчивость больных с НС к инфекциям [35]. Исследования, направленные на идентификацию природы патогенетически-значимых для НС лимфокинов, продолжаются. Получены данные, согласно которым фактор, повышающий проницаемость сосудов у больных с НС, по своим характеристикам отличается от интерлейкина-1 (IL-1) и от IL-2 [26]. Однако в других экспериментальных работах отмечается способность IL-2 вызывать протеинурию и сокращение анионных участков гломерулярной базальной мембраны [21]. Хотя данные о величине продукции IL-2 в активной стадии заболевания противоречивы [16,37], сообщается, что его синтез при ГРНС интенсивнее, чем при ГЧНС [18]. Концентрация IL-2 в сыворотке при НС не увеличена [20,42]. Работы Е. Garin et al. [17] показали, что одним из претендентов на важную роль в патогенезе НС может быть IL-8, который в эксперименте индуцировал альбуминурию посредством нарушения метаболизма сульфатных компонентов гломерулярной базальной мембраны со снижением анионного заряда, а антитела к IL-8 нейтрализовали этот эффект. Авторами выявлено повышение концентрации IL-8 в сыворотке крови и в супернатанте мононуклеарных клеток периферической крови больных с НМИ в стадии обострения в отличие от ремиссии. Однако данные о повышении уровня и продукции IL-8 при НС не подтверждаются другими исследователями [16,40]. Результаты ряда исследований указывают на возможную патогенетическую роль IL-4 при НС [15,37,42]. Продукция IL-4 стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови у детей в активной стадии НС выше, чем во время ремиссии, а также в группе контроля, причем выявлена корреляция этого показателя с протеинурией [15]. Концентрация растворимого рецептора к IL-4 в сыворотке при ГЧНС в активной стадии заболевания также увеличена [42]. В отношении сывороточного уровня IL-4 получены разноречивые данные [16,37,42]. Характерно, что у детей с НС, имеющих повышенные уровни IgE, уровень IL-4 оказывался выше, чем при нормальных значениях IgE [42]. На основании данных экспериментов была высказана мысль, что IL-12 может быть потенциальным адьювантом секреции фактора, повышающего проницаемость сосудов при НМИ [28]. В тоже время, в сыворотке и в моче больных с НС IL-12 не выявляется, а его продукция у них не увеличена [38,40]. Другие регуляторные цитокины IL-10 и IL-13 рассматриваются как потенциальные ингибиторы активности фактора, повышающего проницаемость сосудов и секретируемого стимулированными мононуклеарными клетками больных с НС [27,40]. Т-клетки больных с НС способны спонтанно продуцировать IL-13, а В-клетки экспрессируют рецепторы к этому интерлейкину. В литературе имеются сообщения о том, что в активной стадии НС в крови и в моче повышен уровнь IL-6 и поверхностных рецепторов к нему [16,37]. Выявлена положительная корреляция его показателей с суточной потерей белка с мочой, однако экспериментального подтверждения потенциальной роли IL-6 в генезе протеинурии не получено. Интерлейкин-6 является активатором мезангиальных клеток. Показано, что его активность и уровень в моче коррелируют со степенью мезангиальной пролиферации, интерстициальной инфильтрации и сегментарного гломерулосклероза. Эти данные подчеркивают прогностическое значение показателей активности и уровня IL-6, а также их взаимосвязь с гормонорезистентностью [14]. Результаты исследований продукции гамма-интерферона в активной стадии НС противоречивы и выявляют как ее снижение [1,37,38], так и повышение [32]. Важным достижением современной иммунологии явилась концепция «полярности» иммунного ответа, пути и исходы которого различаются в зависимости от преобладания Т-хелпер-1- или Т-хелпер-2-субпопуляций. Как предполагается, для реализации этого процесса имеет значение генетическая предрасположенность, хотя возможны переходы одного типа в другой под воздействием различных факторов [19]. Для каждого из этих типов иммунного ответа характерны особенности профилей секретируемых Т-хелперами лимфокинов, индуцированных ими реакций и морфологических изменений тканей. Например, при преобладании Т-хелперов-1-субпопуляции повышена продукция интерферона-гамма, IL-2 и фактора некроза опухолей-бета (TNF-b), выявляются реакции гиперчувствительности замедленного типа, отложение фибрина и признаки склероза, что встречается при многих аутоиммунных заболеваниях, отторжении почечного трансплантата, быстропрогрессирующем гломерулонефрите с полулуниями. Т-хелперы-2 определяются по их способности секретировать IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, индуцировать синтез IgG4 и IgE. Эта субпопуляция клеток участвует в реакциях гиперчувствительности немедленного типа при аллергических заболеваниях [10,19]. Описаны случаи развития НС у больных со злокачественными и аутоиммунными заболеваниями при лечении рекомбинантными IL-2 и интерфероном-гамма. Установлено, что морфологической основой такого Т-хелпер-1-продуцированного нефрита является пролиферативный гломерулонефрит с полулуниями [19]. На основании результатов исследований профиля секретируемых лимфокинов при НС делались предположения о преобладающем типе иммунного ответа: Т-хелпер-2 [37,38] или Т-хелпер-1 [16]. Противоречивость этих результатов, возможно, отчасти связана с использованием in vitro неспецифической стимуляции мононуклеарных клеток, ибо специфический для данного заболевания антиген неизвестен [19]. С другой стороны, НС разнороден по морфологической характеристике и прогнозу, что может быть в определенной мере отражением разных типов иммунного ответа. По совокупности таких косвенных признаков, как тип морфологических изменений, связь с атопией S. Holdsworth et al. [19] делают вывод о преобладании Т-хелпер-2-типа ответа при НМИ. Возможно, при других морфологических вариантах НС увеличивается пропорция Т-хелперов-1, что способствует склеротическим и пролиферативным изменениям. Одним из потенциально значимых вариантов иммунного ответа при НМИ является реакция гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). Начало и обострения НС часто сочетаются с аллергическими проявлениями. Описаны случаи положительного эффекта элиминации аллергена и специфической гипосенсибилизации [34]. Уровень IgE и IgG4 в крови, а также их продукция В-клетками повышены. Показано, что В-лимфоциты и мононуклеарные клетки периферической крови больных с НС способны спонтанно продуцировать IgE и IgG4, а Т-клетки таких больных стимулируют IgEи IgG4-негативные В-лимфоциты для продукции IgE и IgG4 [22]. Имеются данные, указывающие на участие IL-13 и IL-4 в активации процесса синтеза В-клетками IgE и IgG4 при НС [15,22]. Предполагается первичность нарушений Т-звена иммунитета при НС по отношению к повышению синтеза IgE. Вопрос о возможных механизмах участия ГНТ в патогенезе НС не совсем ясен. Отсутствие прямого контакта почек с аллергенами, редкое обнаружение в гломерулах IgE и отсутствие тучных клеток, которые имеются только в интерстиции, являются аргументами против значимости IgE-зависимых реакций in situ. Выдвинута гипотеза, согласно которой реакции IgE-аллерген происходят не в гломерулах, а на базофилах в русле крови или в тучных клетках, а проникающие в почку медиаторы вызывают повышение проницаемости гломерулярной базальной мембраны [34]. Вместе с тем лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и другие медиаторы ГНТ продуцируются гломерулярными и интерстициальными клетками почек. В экспериментах показана способность медиаторов ГНТ изменять отрицательный заряд гломерулярной базальной мембраны, увеличивать ее проницаемость с появлением протеинурии. Кроме того, продемонстрирована возможность возникновения протеинурии посредством IgE-зависимого механизма, связанного непосредственно с почечными клетками [33]. Не исключено, что этот механизм дополняет медиаторный. В пользу этого свидетельствует повышение уровня IgE в моче при НМИ у детей с атопией по сравнению с другими вариантами гломерулонефрита и бронхиальной астмой [5]. Таким образом, у больных с НС выявляются множественные нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета, в основе которых могут лежать нарушения функции Т-клеток. Высказываются предположения о генетическом дефекте иммунной реактивности при НС [6,20], особенно при ФГС [31]. Полагают, что в то время как непосредственные реакции на митогены при НС снижены, иммунная система находится в состоянии активации. Активированные Т-клетки усиленно высвобождают лимфокины, выполняющие либо регуляторную, либо патогенную роль. Возможно, некоторые лимфокины, секретируемые преимущественно Т-хелперами, оказывают непосредственный эффект на проницаемость гломерулярной базальной мембраны и появление протеинурии. Не исключено, что в ряде случаев эту роль могут играть медиаторы гиперчувствительности немедленного типа, особенно при преобладании Т-хелпер-2-ответа. Многие данные указывают на неоднородность НС в том, что касается иммунопатогенеза и этиологических факторов, среди которых могут быть аллергены, вирусы, бактериальная инфекция и др. Конкретные эффекторы иммунного ответа должны определять его характер, тип морфологических изменений в почках и прогноз. Исследования Т-клеточных субпопуляций и лимфокинового профиля выявляют отличия между с ГЧНС и ГРНС [2,16,18,20], что говорит о связи между состоянием иммунной системы и чувствительностью к терапии. При анализе патогенеза НС необходимо принимать во внимание и роль других, неиммунных факторов, а также соотношение естественных факторов защиты и прогрессирования заболевания (местных и общих), которые влияют на его течение и исход. Недавно определены новые молекулярные маркеры гормонорезистентности, такие как ядерный фактор NFkB — регулятор транскрипции интерлейкинов, фактор некроза опухолей-альфа (TNF-a) и другие. Предполагается роль наследственного полиморфизма ангиотензин превращающих ферментов и NFkB в развитии гломерулосклероза и в прогрессировании почечных заболеваний [9,31]. Теория ведущей роли нарушений регуляции и активации клеточного звена иммунитета в патогенезе НС объясняет положительный эффект иммуносупрессивной терапии, использование которой вначале было эмпирическим. Глюкокортикоиды, алкилирующие агенты и циклоспорин, А подавляют Т-клеточную активацию и оказывают антилимфокинный эффект, хотя точки приложения их действия и различаются. Вместе с тем эффективность иммуносупрессивной терапии при НС недостаточно высока, и наибольшую проблему представляют больные с гормонозависимыми формами заболевания и с ГРНС. Достижения в изучении механизмов иммунопатогенеза НС пока еще не привели к изменению терапевтической тактики, хотя поиск новых средств на этой основе ведется.

Данные исследований и теоретические посылки относительно потенциальной роли отдельных цитокинов в развитии НС ставят вопрос о возможности их избирательной фармакологической блокировки или применения рекомбинантных препаратов с противоположным действием. Продемонстрированы положительные результаты на различных моделях экспериментальных нефритов с преобладающим Т-хелпер-1-ответом, когда введение животным IL-10, IL-13 и IL-4 предотвращало формирование воспалительных изменений в почке [10]. Однако для лечения гломерулонефрита у человека эти методы пока неприменимы, даже в случае теоретически известного для конкретного больного патогенетически значимого цитокинового профиля. Цитокины, как показали эксперименты, обладают в основном профилактическим, а не лечебным действием, а кроме того, они имеют побочные эффекты, особенно при системном и длительном применении [10,19].

Параллельно с введением в практику новых эффективных методик иммуносупрессивной терапии, как правило, сочетанной, все большее значение приобретает проблема развития у больных с НС иммунодефицитных состояний. Все используемые средства иммуносупрессивной терапии в той или иной степени оказывают подавляющий эффект на факторы естественной иммунной защиты против инфекционных возбудителей. Острые и персистирующие вирусные инфекции оказывают дополнительное супрессивное влияние на состояние иммунной системы, особенно на клеточный иммунитет. Это имеет особенное значение в условиях его первичной недостаточности, возможность которой не исключена при НС [6,20,31], когда потеря значительного количества белка способствует снижению антительной иммунной защиты. Свойственные больным с НС иммунные нарушения — нарушения регуляции Т-клеточного иммунитета, снижение синтеза IgG и IgA, снижение продукции интерферонов — свидетельствуют о гипоиммунном состоянии, которое может усугубляться при длительном заболевании и применении иммуносупрессивной терапии. Особое значение эта проблема приобретает у больных с ГРНС, когда изменения многих иммунологических показателей наиболее выражены [2,16,18,20]. У отдельных больных иммунодефицитное состояние оказывается столь выраженным, что использование иммуносупрессивной терапии становится проблематичным, и закономерен вопрос о возможности проведения иммуномодулирующей терапии. Целесообразность применения иммуностимулирующей и иммуномодулирующей терапии при НС является предметом дискуссий. Ее использование ограничено в связи с отсутствием надежных знаний о первопричине и механизмах иммунных нарушений при этом заболевании, наличием признаков активации иммунной системы, теоретической возможностью активизации почечного процесса. Не всеми признается правомочность параллельного использования иммунотропных средств с противоположным действием — иммуносупрессивной терапии и иммуномодуляторов. Тем не менее, возможность положительного эффекта сочетанной терапии была продемонстрирована на практике [3].

Так, имеются примеры применения иммуномодулирующей терапии при НС. Длительное использование левамизола у детей с гормонозависимым ГЧНС примерно в 50% случаев позволяет отменить преднизолон и удлинить ремиссию заболевания. Однако при ГРНС левамизол оказался неэффективным [39]. Описано положительное влияние рекомбинантных альфа-интерферонов у детей с различными формами НС на проявления персистирующей НВsи герпес-вирусной инфекций, интерфероновый статус и в ряде случаев — и на течение заболевания [1]. Препараты человеческих иммуноглобулинов для внутривенных введений, обладающие не только иммуномодулирующими, но и заместительными свойствами, успешно применяются при НС, связанном с системной патологией, однако примеры их использования у детей с идиопатическим НС малочисленны. Описана частичная ремиссия заболевания, хотя и нестойкая, при ГРНС, достигнутая в результате использования октагама, с положительным влиянием на показатели иммунной системы [4]. В целом возможности влияния иммуномодулирующей терапии на течение неблагоприятных вариантов НС, сопровождающихся выраженным иммунодефицитным состоянием, изучены мало. Одной из проблем является правильная интерпретация индивидуальных данных иммунологических исследований у больных с НС, возможность на их основе оценить стадию процесса, соотношение патогенных и компенсаторных реакций, выраженность активации иммунного ответа и иммунодефицитного состояния. Отсутствие четких критериев такой оценки при НС, а также неоднородность изменений иммунных показателей у больных затрудняют их использование при выборе тактики лечения, контроля за его эффективностью, а также для прогнозирования исхода заболевания. Возможности целенаправленной иммунокоррекции, несомненно, будут расширяться по мере дальнейшего раскрытия механизмов иммунных и неиммунных звеньев патогенеза заболевания и выявления специфических маркеров состояния иммунной системы при НС. Вместе с тем уже сейчас подход к лечению, особенно больных с ГРНС, нуждается в большей индивидуализации, с учетом основных особенностей состояния иммунной системы при НС — сочетания активации с недостаточностью.

иммуноглобулин описторхоз бластогенез плазма.

• 1. Длин В. В. Патогенетическое значение персистирующей вирусной инфекции при гломерулонефрите у детей в обосновании противовирусной и иммуномодулирующей терапии. Дис. докт. мед. наук, М., 1993.
• 2. Доломанова О. Е. Иммуноцитологические особенности и чувствительность к цитотоксическим препаратам у детей с первичным хроническим гломерулонефритом. Автореферат дис. канд. мед. наук, М., 1991.
• 3. Земсков A.M., Караулов А. В., Земсков В. М. Комбинированная иммунокоррекция. М., 1994; 260.
• 4. Игнатова M.C., Mocкалевa Е.С., Катышева О. В., Ружицкая Е. А. Динамика клинических и иммунологических показателей при лечении октагамом ребенка с нефротическим синдромом. Матер. I Конгресса «Современные методы диагностики и лечения нефроурологических заболеваний у детей», М., 1998; 97.
• 5. Москалева Е. С. Клинико-патогенетическая характеристика нефротического синдрома у детей с атоническими реакциями. Дис. канд. мед. наук, М., 1989.
• 6. Ракитинская И. А. Иммунология нефротического синдрома. В кн. Нефротический синдром., СПб., 1992; 33−55.
• 7. Цыгин А. Н. Патогенетические основы первичного нефротического синдрома и лечения его тероидорезистентных вариантов у детей. Дис. канд., М., 1996.
• 8. Al-Azzaivi Y.H., Altawil N.G., Alsbamaa I.A. Lymphocyte transformation test in adult patients with minimal change nephrotic syndrome. Scand.J. Immunol., 1994; 40; 277−280.
• 9. Amore A., Coppo R. Short overview of the mechanisms of glomerular damage, repair and progression. Invited lecture, 34th Ann. Meeting of the ESPN, Helsinki, 2000./ Pediatr. Nephrol., 28.
• 10. Baud L., Fouqueray B., Bellocq A. Switching off renal inflammation by anti-inflammatory mediators: The facts, the promise and hope. Kidney Intern., 1998; 53:1118−1126.
• 11. Boulton-Jones J.M., Tulloch I., Dore B., McLay A. Changes in the glomerular capillary wall induced by lymphocyte products and serum of nephrotic patients. Clin. Nephrol., 1983; 20: 72−77.
• 12. Broyer M., Meyrier A., Niaudet P., Habib R. Minimal changes and focal segmental glomerular sclerosis. In: Clinical Nephrology, Ed.A.M. Davison et al, Oxford, 1998; V. I; 1−3; 493−536.
• 13. Cambon-Thomsen A., Bouissou F., Abbal M. et al. HLA and В12 in idiopathic nephrotic syndrome of children. Differences between steroid sensitive and steroid resistant patients. Pathol. Biol., 1986; 34:725−730.
• 14. Chen W.P., Lin С.Y. Augmented expression of interleukin-6 and interleukin-1 genes in the mesangium of IgM mesangial nephropathy. Nephron, 1994; 68: 10−19.
• 15. Cho B.-S., Yoon S.-R., Jang J.-Y., Pyun K.-H., Lee C.-E. Up-regulation of interleukin-4 and CD23/Fc.RII in minimal change nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol., 1999; 13:199−204.
• 16. Daniel V., Trautmann Y., Konrad M., Nayir A, Scharer K. T-lymphocyte populations, cytokins and other growth factors in serum and urine of children with idiopathic nephrotic syndrome. Clinical Nephrology, 1997; 47 (5); 289−297.
• 17. Garin Е.H., Laflam P., Chandler L. Anti-interieukin-8 antibody abolishes effects oflipoid nephrosis cytokine. Pediatr. Nephrol., 1998; 12:381−385.
• 18. Hewitt I.K., House A.K., Potter J.M., Kinnear B.F. Altered in vitro lymphocyte response in childhood nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol., 1992; 6; 464−466.
• 19. Holdsworth S.R., Kitching A.R., Tipping P.G. Thl and Th2 T helper cell subsets affect patterns of injury and outcomes in glomerulonephritis. Kidney Intern., 1999; 55:1198−1216.
• 20. Hulton S.A., Shan V., Byrne M.R., Morgan G., Barrat T.M., Dillon M.J. Lymphocyte subpopulations, interleukin-2 and interleukin-2 receptor expression in childhood nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol., 1994; 8:135−139.
• 21. Kawaguchi H., Yamaguchi Y., Nagata M. et al. The effects of human recombinant interleukin-2 on the permeability of glomerular basement membranes in rats. Japanese J. Nephrol., 1987; 29:1−11.
• 22. Kimata H., Fujimoto M, Furusho К. Involvement of interleukin-13, but not IL-4, in spontaneous IgE production in nephrotic syndrome. Eur.J. Immunol., 1995; 25:1497−1501.
• 23. Kobayashi Y., Yoshikawa N., Nakamura H. T-cell subpopulations in childhood nephrotic syndrome. Clin. Nephrol., 1994; 41: 253−258.
• 24. Lagrue G., Xheneument S., Branellec A. et al. A vascular permeability factor elaborated from lymphocytes. Biomedicine, 1975; 23: 37−40.
• 25. Lin С.Y., Chen C.H., Lee P.P. In vitro B-lymphocyte switch disturbance from IgM into IgG in IgM mesangial nephropathy. Pediatr. Nephrol., 1989; 3: 254−258.
• 26. Maruyama К., Tomizawa S. Vascular permeability factor. Abstr. XXYI Meet. Japan. SPN, 1991, S-II-4.
• 27. Matsumoto K., Ohi H., Kanmatsuse K. Interleukin 10 and interleukin 13 synergise to inhibit vascular permeability factor by periferal blood mononuclear cells from patients with lipoid nephrosis. Nephron, 1997; 77: 212−218.
• 28. Matsumoto К., Ohi H., Kanmatsuse K. Interleukin 12 upregulates the release of vascular permeability, factor by periferal blood mononuclear cells from patients with lipoid nephrosis. Nephron, 1998; 78: 403−409.
• 29. Matsumoto K., Osakabe К., Katayama H., Hatano M. In vitro Lymphocyte dysfunction in lipoid nephrosis mediated by suppressor cells. Nephron, 1982; 32: 270−272.
• 30. Moorthy A.V., Zimmerman S.W., Burkholder P.M. Ingibitions of lymphocyte blastogenesis by plasma of patients with minimal change nephrotic syndrome. Lancet, 1976; 1160−1162.
• 31. Murer L. Focal segmental glomerular sclerosis of native and grafted kidney Invited lecture, 34th Ann. Meeting of the ESPN, Helsinki, 2000./ Pediatr. Nephrol., 29.
• 32. Neuhaus T.J., Wadhwa M., Callard R., Barrat T.M. Increased IL-2, IL-4 and interferon-gamma in steroid-sensitive nephrotic syndrome. Clin. Exp. Immunol., 1995; 100:475−479.
• 33. Pirotski E., Pintos-Morell G., Burtin G. et al. Renal anaphylaxis. I. Antigen-initiated responses from isolated perfused rat kidney. Kidney Int., 1987; 32: 233−237.
• 34. Reeves W.G., Cameron J.S., Johansson I.G. et al. Seasonal nephrotic syndrome. Description and immunological findings. Clin. Allergy, 1975; 5:121−137.
• 35. Schnaper H.W. The immune system in minimal change nephrotic syndrome. Pediatric Nephrol., 1989; 3:101−110.
• 36. Shalhoub R.J. Pathogenesis of lipoid nephrosis a disorder of T-cell function. Lancet, 1974, ii: 556−570.
• 37. Stacbowski J., Michalkiewicz J., Krynicki T. et al. Does disregulation of lymphokine production (IL-2, IL-4, IL-6, IFN-gamma) contribute to the suppressor-inducer CD45 RA+ CD4+) and suppressor effector (CD45 RA+ CD8+) T cell activity in primary nephrotic syndrome. Abstr. 27″ ' Ann. Meet. ESPN, 1993, F8.
• 38. Stefanovic V., Golubovic E., Mitic-Zlatkovic M., Vlanovic P., Jovanovic O., Bogdanovic R. Interleukin-12 and interferon-gamma production in childhood idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol., 1998; 12: 463−466.
• 39. Tenbrock K., Muller-Berghaus J., Fuchshuber A. et al. Levamisole treatment in steroid sensitive and steroid resistant nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol., 1998; 12: 459−462.
• 40. Yap H.K., Cheung W., Murugasu B., Jordan S.C. Downregulation of monokine genes in children with relapses of steroid-responsive nephrotic syndrome. Abstr. l 1th Congress of IPNA, London, 1998; 47.03 (0).
• 41. Yokoyama H.M. et al. Immunodinamics of minimal change nephrotic syndrome in adults. T and В lymphocyte subsets and serum immunoglobulin levels. Clin. Exp. Immunol., 1985; 61: 601−607.
• 42. Zoch-Zwierz W., Wiercinski K., Zwierz K., Wasilewska A. Serum IgE, interleukine-2 and 4 and their soluble receptors in children with nephrotic syndrome. Abstr. l 1th Congress of IPNA, London, 1998; 17; 103.