Сравнительное исследование влияния небиволола и амлодипина на дисфункцию эндотелия при L-NAME индуцированной гипертензии

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ НЕБИВОЛОЛА И АМЛОДИПИНА НА ДИСФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Артюшкова Е.Б., Покровскии М. В., Черных Е. Г., Гладченко М. П., Гуреев В. В., Лазаренко Г. С., Даниленко Л.М.

В свете последних представлений о патогенезе артериальной гипертензии (АГ) наиболее актуальным представляется изучение системных эффектов фармакологических препаратов в контексте хронического дефицита оксида азота (NO). Именно сосудистая дисфункция, развивающаяся при недостатке NO, приводит к поражению органов-мишеней [5]. Принципиально новой стратегией терапии АГ является применение препаратов, предупреждающих развитие эндотелиальной дисфункции, оказывая модулирующее влияние на высвобождение NO. Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение влияния небиволола и амлодипина на функционирование эндотелия в условии L-NAME индуцированной гипертензии у бодрствующих крыс.

Методика исследования. Опыты проводили на самцах белых нелинейных крыс массой 200−270 г. Ингибитор NO-синтазы N-нитро-L-аргинин метил эфир (L-NAME) вводился внутрижелудочно в дозе 25 мг/кг/сут [2]. Леченные животные получали перорально небиволол (Небилет, «Берлин-Хеми») в дозах 0,5 и 2,0 мг/кг и амлодипин (Норваск, «Пфайзер») в дозах 0,5 и 2,0 мг/кг, начиная с 1-го дня приема L-NAME. На 14 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал натрия 40 мг/кг) вживляли силиконовые катетеры в грудную аорту через правую сонную артерию для регистрации показателей и правую яремную вену для введения веществ. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли на следующий день после операции на бодрствующих крысах посредством датчика P321D «Gould» и компьютерной программы «Bioshell». Функциональное состояние эндотелия оценивали по ответным реакциям на проводимые пробы: внутривенное введение мезатона (0,003 мг/кг) [6], нитропруссида натрия (30 мкг/кг) [1] и ацетилхолина (40 мкг/кг) [4]. При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты исследования. На фоне L-NAME-индуцированной гипертензии наблюдалось повышение показателей артериального давления и урежение ЧСС, что может быть следствием барорефлекторных влияний. Применение небиволола и амлодипина в степени соразмерной дозировке предотвращало развитие АГ. Максимальным гипотензивным эффектом обладал небиволол в дозе 2 мг/кг (табл. 1).

Таблица 1.

Влияние небиволола и амлодипина на показатели системной гемодинамики у крыс на фоне L-NAME индуцированной гипертензии (M±m; в абсолютных значениях, n=10).

Примечание. х — при р<0,05 в сравнении с L-NAME гипертензией; y — при р<0,05 в сравнении с данными интактных животных В интактной группе введение мезатона приводило к максимальному повышению среднего артериального давления (СрАД) на 47,3±2,1 мм.рт.ст. (51,5±4,4%). В группе L-NAME гипертензии прирост СрАД был снижен и составил 25,0±1,8 мм.рт.ст. (16,5±1,4%). На фоне приема небиволола (0,5 и 2 мг/кг) показатели возрастали до 37,9±1,9 мм.рт.ст. (33,3±3,3%) и 42,4±1,1 мм.рт.ст. (43,1±3,5%) соответственно. В группе животных, получавших амлодипин (0,5 и 2 мг/кг), повышение приростов СрАД было более выражено: 39,1±3,8 мм.рт.ст. (33,5±3,1%) и 48,2±4,1 мм.рт.ст. (48,5±4,5%) соответственно.

Максимальный вазодилататорный ответ на введение натрия нитропруссида был практически одинаков в группах интактных, гипертензивных и получавших небиволол животных. Однако на фоне применения амлодипина отмечалось достоверное повышение чувствительности сосудов к введению донора NO. (табл. 2).

Таблица 2.

Влияние небиволола и амлодипина на показатели системной гемодинамики при введении натрия нитропруссида на фоне L-NAME гипертензии (М±m в приростах абсолютных значений; n=10).

Примечание. х — при р<0,05 в сравнении с L-NAME гипертензией; упри р<0,05 в сравнении с данными интактной серии.

Таблица 3.

Влияние небиволола и амлодипина на показатели системной гемодинамики при введении ацетилхолина на фоне L-NAME гипертензии (М±m в приростах абсолютных значений; n=10).

Примечание. х — при р<0,05 в сравнении с L-NAME гипертензией; упри р<0,05 в сравнении с данными интактной серии.

В условии L-NAME гипертензии наблюдалось угнетение вазорелаксации на введение ацетилхолина в сравнении с интактной группой. На фоне применения препаратов вазодилатирующий эффект ацетилхолина повышался. Достоверное увеличение приростов наблюдалось при применении препаратов в больших дозах (табл. 3).

Настоящее исследование демонстрирует, что введение ингибитора NO-синтазы L-NAME ведет к развитию артериальной гипертензии, которая ассоциирована с функциональными повреждениями эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов. Недостаток оксида азота при L-NAME гипертензии приводит к возрастанию жесткости сосудистых стенок и снижению резерва вазоконстрикции, что сопровождается угнетением активации гладких мышц сосудов на введение мезатона.

Эндотелий зависимое расслабление на ацетилхолин у L-NAME гипертензивных крыс было существенно угнетено. Данный эффект не может быть опосредован изменением чувствительности эндотелия к действию NO, так как эндотелий независимая вазорелаксация на нитропруссид натрия была неизменна. Очевидно, что при данной модели высвобождение NО снижено.

Антигипертензивная терапия небивололом и амлодипином не только препятствовала повышению артериального давления, но и предотвращала развитие сосудистой дисфункции, вызванной приемом L-NAME. Механизмы вазорелаксации различны и могут включать как прямую стимуляцию NO-синтазы небивололом [3], так и опосредованные модуляцией активности и синтеза локальных кининов амлодипином [7]. Полученные результаты позволяют предположить, что на фоне приема небиволола и амлодипина восстанавливается вазодилатирующая активность эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов, вызванные L-NAME гипертензией, и реализуется возможность органопротективных эффектов препаратов.

Резюме.

Введение

крысам L-NAME в дозе 25 мг/кг в течение 14 дней вызывало нарушение функционального состояния эндотелия, что выражалось в снижении реактивности сердечно-сосудистой системы на введение мезатона, а также уменьшении вазодилаторного эффекта ацетилхолина. На фоне приема небиволола и амлодипина наблюдалась не только нормализация показателей артериального давления, но и повышение ответных реакций. Наиболее выраженный эффект оказало введение небиволола в дозе 2 мг/кг.

небиволол эндотелий дисфункция гипертензия.

• 1. Гавриков К. Е., Галустьян Г. Э., Еремеев В.С.//Физиол. журнал им. Сеченова 1994, № 2. С. 8−14
• 2. Deng L.Y., Thibault G., Schiffrin E.L.//Clin. Exp. Hypertens. 1993. Vol. 15, № 3. P. 527−537
• 3. Janssens W.J., Xhonneux R.//Drug Invest. 1991. № 3. P. 13−24
• 4. Laursen J.B., Rajagopalan S., Galis Z. et all//Circulation. 1997. Vol. 95, P. 588−593
• 5. McIntyre M., Bohr D.F., Dominiczak A.F.//Hypertension. 1999. Vol. 34, P. 539−545
• 6. Souza H., Ballejo G., Cristina M. et all//Heart.2001. Vol. 280, № 2. P. 844−850
• 7. Xu B, Xiao-hong L, Lin G. et all// Br J Pharmacol. 2002. Vol. 136,№ 3. P. 375−382