Методы химической стабилизации

Основана на введении в лекарственную форму веществ, предотвращающих или замедляющих химические процессы (гидролиз, окисление, каталитическое влияние примесей), приводящие к разложению лекарственных препаратов. Разработка конкретных путей стабилизации возможна после исследования кинетики процессов, происходящих в лекарственных веществах и лекарственных формах под влиянием различных факторов Подбор необходимого стабилизатора осуществляют эмпирически, поскольку механизм процессов, происходящих под действием стабилизаторов, не всегда исследован. При этом учитывают, что процессы разложения лекарственных веществ зависят как от их химической структуры, так и от влияния различных внешних факторов. В качестве стабилизаторов используют вещества различной химической природы, причём некоторые из них являются лекарственными средствами.

Стабилизаторами могут быть неорганические вещества: кальция хлорид, калия фосфат однозамещенный; органические вещества: ацетат натрия, этанол, глицерин, поливиниловый спирт, этиленгликоль, лактоза, глюкоза, мочевина, тиомочевина, метионин, цистеин, лимонная кислота, аскорбино-вая кислота. Весьма эффективными стабилизаторами являются органические вещества гетероциклической структуры: поливинилпирролидон, антипирин, анальгин, изониазид, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, кофеин.

По механизму стабилизирующего действия все стабилизаторы можно разделить на несколько групп: антиоксиданты, комплексообразователи, клатратообразователи, другие стабилизаторы.

Антиоксиданты, являясь сильными восстановителями, обладают более высокой реакционной активностью по отношению к кислороду, чем лекарственные вещества. Окисляясь сами, антиоксиданты предохраняют лекарства от окисления. В качестве антиоксидантов используют натрия гидросульфат, ромалит, аскорбиновую кислоту, тиомочевину и др.

Механизм стабилизирующего действия различных антиоксидантов весьма сложен и не во всех случаях одинаков, что обусловлено не только природой антиоксидантов и лекарственных веществ, но и наличием в растворах микропримесей тяжёлых металлов, действием света и тепла, содержанием кислорода и др.

В фармацевтической практике ингибиторы, прерывающие цепную реакцию, не применяются, так как они эффективны только при отсутствии кислорода. Как правило, используются антиоксиданты, замедляющие окисление, препятствующие образованию активных радикалов из гидропероксидов. К наиболее эффективным средствам этой группы относятся фенолы, аминофенолы, анилин и др., они реагируют с пероксидными радикалами по реакции:

RO2 + InH > ROOH + In ,.

где InH — антиоксидант с подвижным атомом водорода;

In — малоактивный радикал антиоксиданта.

Эффективными антиоксидантами являются вещества, разрушающие гидропероксиды. Они не останавливают процесс окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительный процесс. Это соли кислоты сернистой, а также органические соединения серы. Реакция проте-кает по следующей схеме:

ROOH + R•SR•> ROH + R2 •SO.

ROOH + R2 •SO> OH + R2 •SO2.

Стабилизирующее действие некоторых антиоксидантов заключается в том, что они обладают большей интенсивностью окислительно-восстановительных процессов (низкий редокс-потенциал) и поэтому окисляются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздушном пространстве над ним. В качестве антиоксидантов для стабилизации легкоокисляющихся веществ могут использоваться вещества с более низкими редокс-потен-циалами. Например, редокс-потенциал натрия сульфита равен 0,19, а кислоты аскорбиновой — 0,34. Поэтому натрия ульфит может использоваться для стабилизации кислоты аскорбиновой, а последняя сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способностью к окислению.

Известно, что окислительно-восстановительные процессы усиливаются под влиянием ряда таких факторов, как присутствие ионов тяжёлых металлов, значение pH, количество кислорода, температура и др.

Большое влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжёлых металлов (Fe3+, Cu2+, Mn2+ и др.), которые являются катализаторами процессов окисления. Ионы тяжёлых металлов, участвуя в цепной окислительно-восстановительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:

Cu ²⁺ + RCOO? > Cu⁺ + RCOO•.

Cu²⁺ + ROOH> R•.

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, который далее будет участвовать в цепной реакции по разобранной ранее схеме. Частично восстановленный при этом ион тяжёлого металла может легко окисляться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется:

Cu²⁺ + [О₂] > Cu ⁺

Для получения стабильных растворов легко окисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжёлых металлов. Для этого используют комплексоны: ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б — динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Общим свойством комплексонов является способность образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, в том числе и тяжёлых металлов.

Механизм стабилизирующего действия комплексонов связан с переводом имеющихся в растворе лекарственных веществ следов катионов тяжёлых металлов, способных катализировать окислительные процессы, в комплексные, практически недиссоциируемые соединения, неактивные по отношению к идроперекиси.

Комплексоны являются косвенными антиоксидантами. Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения pH раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказывать каталитическое действие на процесс окисления. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов тяжёлых металлов может превращаться в радикал, который затем участвует в цепной реакции окисления:

Cu²⁺ + HO ^? > Cu⁺ + HO•.

HO• + RH > H₂ O + R•.

R• + O₂ > R? O?O•.

H₂ O> OH^? + H⁺

Поэтому для замедления процессов окисления во многие растворы легко окисляющихся веществ (для создания оптимальных границ pH) добавляют кислоту хлороводородную или буферные смеси. Например, к раствору викасола, кроме антиоксиданта, добавляют кислоту хлороводородную; к растворам аминозина — кислоту аскорбиновую, которая является одновременно и антиоксидантом, и создаёт необходимые значения pH.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать ВМС. В среде этих веществ замедляется окисление и другие реакции. Объясняется это проникновением низкомолекулярных лекарственных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности. Комплексообразователи — это различные химические вещества, которые связывают примеси ионов металлов, катализирующих окислительно-восстановительные реакции. Образующиеся комплексы практически не диссоциируют на ионы. В качестве комплексообразователей наиболее часто применяют производные этилендиаминтетрауксусной кислоты, дигидроксиэтилглицин, инозитфосфорную, лимонную и винную кислоты. С их помощью стабилизируют растворы производных салициловой кислоты, фенотиазина, кислоты изоникотиновой, адреналина, глюкозы, некоторых антибиотиков, витаминов, рентгеноконтрастных и других лекарственных препаратов.

Клатратообразователи образуют соединения включения вследствие внедрения молекул одного вещества в полости, имеющиеся в кристаллической решётке другого вещества. Для выполнения функции «хозяина» наиболее пригодны мочевина, тиомочевина, циклодекстрины, холевые кислоты, оксифлавоны, целлюлоза и другие вещества, внутренний диаметр молекул у которых 5?10 нм и более. Наиболее перспек-тивны такие клатратообразователи, как циклодекстрины, представляющие собой продукты ферментного расщепления крахмала.

Антимикробная стабилизация. Важная роль в пролонгировании сроков годности лекарств принадлежит антимикробной стабильности. Ряд ЛВ и особенно Л Ф служат хорошей средой для развития микроорганизмов, среди которых могут быть не только сапрофита, но и патогенные микроорганизмы. Микробному загрязнению способствуют вспомогательные вещества (крахмал, сахара и др.). В общей номенклатуре Л С около 82% выпускаются для неинъекционного введения, в том числе 65% из них для приема внутрь. Они не стерилизуются, не имеют фармакопейных требований по стерильности и готовятся в условиях, не гарантирующих микробиологическую чистоту. Микроорганизмы, в том числе и патогенные, могут быть внесены в ЛС с сырьем, технологической водой, во время фасовки, упаковки, перевозки, при хранении, применении и т. д.

Проблема микробной загрязненности возникла после того, как в целом ряде стран в результате перорального приема ЛС появились случаи лекарственной инфекции у больных, в том числе сальмонеллезом. Были также обнаружены в ЛВ ряд энтеробактерий, стафилококков, споровых палочек, дрожжевых и плесневых грибов, причем число микроорганизмов в 1 г (I мл) достигало нескольких десятков миллионов. Поэтому ВОЗ и Международная федерация фармацевтов (МФФ) установили нормы, ограничивающие микробную загрязненность нестерильных готовых ЛС. Разработаны схемы и методы определения микробной загрязненности ЛС. Эти нормы и методы включены в фармакопеи большинства стран мира, в т. ч. в ГФ XI (в. 2, с. 193). Периодически в них вносятся изменения.

Развитие микрофлоры можно приостановить с помощью консервантов — веществ, оказывающих бактериостатическое и бактерицидное действие. В качестве консервантов используют неорганические соединения (борную кислоту, соли тяжелых металлов, пероксид водорода), органические соединения (фенолы, этиловый спирт, бензойную кислоту и др.). Пользуясь консервантами, всегда следует иметь в виду, что некоторые из них являются токсическими веществами или обладают аллергическим, канцерогенным, мутагенным действием. Поэтому следует строго контролировать концентрацию консервантов в ЛС.