Особенности фармакодинамики антигипоксантов

Амтизол, как и применявшиеся ранее производные гуанилтиомочевины (гутимин, тримин) способствует поступлению глюкозы в клетки различных органов и тканей. Препарат повышает активность гексокиназы и малатдегидрогеназы, способствует использованию лактата и пирувата и устраняет избыток ионов водорода в цитозоле клеток. При этом ускоряется перенос электронов. Препарат способствует увеличению синтеза АТФ, снижает потребление кислорода, тормозит процессы липолиза, поддерживая нормальную структуру клеточных и субклеточных мембран, способствует диссоциации гемоглобина, обеспечивая лучшую доставку кислорода тканям.

Олифен — натриевая соль поли-(-2,5-дигидро-ксифенилен)-4-тиосульфокислоты — обладает выраженными электроноакцепторными свойствами, что обусловлено его полифенольной структурой, поэтому препарат обладает активирующим влиянием на дыхательную цепь митохондрий, способствует сохранению пула активного глутатиона при интенсивном расходовании в пероксидазной реакции. Глутатион играет важную роль в поддержании функциональной активности и целостности клеточных и субклеточных мембран и является одним из важнейших эндогенных антиоксидантов.

Антигипоксическое действие кверцетина связано с его антиоксидантными свойствами, так как нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза также лежит в основе гипоксического синдрома.

Основными антигипоксантными средствами являются две группы препаратов, которые увеличивают резистентность клетки к дефициту кислорода. Восстановление функции дыхательной цепи на ранних стадиях гипоксии осуществляют препараты полифенолов (производные хинонов). Кроме того, восстановление функции дыхательной цепи на этих стадиях гипоксии могут осуществлять препараты, активирующие альтернативные НАДН-оксидазному пути окисления. Компенсаторным метаболическим путем образования АТФ является сукцинатоксидазное окисление. Однако сама янтарная кислота плохо проникает через клеточные мембраны, поэтому обычно используют ее производные (мексидол, мексикор) либо предшественники (кислота глутаминовая, кислота аспарагиновая). Мексидол является активным антигипоксантом в первую очередь также благодаря антиоксидантной активности. Вместе с тем в условиях гипоксии препарат вызывает компенсаторную активацию аэробного гликолиза и уменьшает угнетение окислительных процессов в цикле Кребса с повышением содержания АТФ и креатинфосфата, активацией энергосинтезирующей функции митохондрий, стабилизацией клеточных мембран. проявляется уже через 10—12 мин после приема внутрь.

Реамберин, включающий N-(1 -дезокси-О-глюцитoл-1-ил)-N-мeтилaммoния натрия сукцинат, натрия хлорид, калия хлорид и магния хлорид, усиливает компенсаторную активацию аэробного гликолиза. Препарат снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, увеличивает внутриклеточное накопление макроэргических соединений — АТФ, креатинфосфата, активирует антиоксидантную систему ферментов и ингибирует процесс ПОЛ в ишемизированных органах, оказывает стабилизирующее действие на мембраны клеток головного мозга, миокарда, печени, почек; стимулирует репаративные процессы в миокарде и печени.

Антигипоксическое действие лимонтара проявляется в результате общеметаболического, антиоксидантного действия, стимуляции окислительно-восстановительных процессов, усиления синтеза АТФ, повышения аппетита и стимуляции желудочной секреции.

Церулоплазмин многофункциональный медьсодержащий белок а2-глобулиновой фракции сыворотки крови. Его активность как лекарственного средства определяется участием в синтезе цитохром-С-оксидазы, повышением активности супероксидтрансмутазы и некоторых других ферментов. Церулоплазмин участвует в транспорте меди и окислении железа, в метаболизме катехоламинов и регуляции их функции. Благодаря поддержанию окислительного гомеостаза препарат оказывает антигипоксическое действие, обладает выраженным мембранопротекторным и детоксикационным эффектом.

Убихинон — жирорастворимый кофермент, обладающий антиоксидантной активностью. Участвует в митохондриальной передаче транспорта электронов в качестве одного из компонентов и кофермента, входящих в цепь сукцинат-Q, НАД — Q — редуктазных, цитохром-С-Q-оксидазных систем. В результате полного цикла окисления-восстановления убихинона в дыхательной цепи митохондрий совершается одновременный перенос двух протонов и двух электронов с внутренней поверхности мембраны на внешнюю с последующим обратимым транспортом электронов с внешней поверхности. В процессе окислительно-восстановительных реакций убихинон взаимодействует с несколькими ферментными системами, что обеспечивает его восстановление. Это НАДН, сукцинатдегидрогеназная система и коэнзим Q-H-цитохром-С редуктазная система.

Цитохром-С (цитомак) —- ферментный антигипоксант, который осуществляет перенос электронов на одном из последних этапов дыхательной цепи, тем самым активизирует ее, снижая выраженность гипоксии.

Выраженные антигипоксантные свойства проявляет комбинированный препарат энергостим, представляющий собой сбалансированный комплекс биологически активных веществ — никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и рибоксин, участвующих в энергетическом обмене клеток. Препарат восполняет характерный для гипоксии клеток дефицит важнейших для биоэнергетики клеток метаболитов — дыхательного фермента цитохрома С и кофермента никотинамидадениндинуклеотида, являющегося также источником синтеза адениловых нуклеотидов рибоксина. В результате активируется (деингибируется) гликолиз и цикл трикарбоновых кислот, а также транспорт электронов к 02 и сопряженное с ним окислительное фосфорилирование. Одновременное включение в энергетический цикл инозина позволяет восстановить общее содержание адениловых нуклеотидов de novo и активировать пентозофосфатный путь синтеза АТФ, НАДФ и рибозы. Способность энергостима устранять энергетический дефицит сочетается с сосудорасширяющим эффектом и улучшением микроциркуляции. При этом энергостим не снижает системное АД, усиливает мозговое кровообращение.

Препараты глутаминовой кислоты (сама кислота) и аспарагиновой кислотыаспаркам и панангин в организме превращаются в у-аминомасляную кислоту, а она через янтарный полуальдегид — в янтарную кислоту. Янтарная кислота принимает ионы водорода от окисляемых субстратов в дыхательной цепи и увеличивает энергообеспеченность клеток, способствуя таким образом повышению физической работоспособности.

Выраженными антитоксическими свойствами, благодаря антиоксидантному эффекту, обладает также мелатонин — активный донор электронов, эффективный переносчик свободных радикалов, который выраженно стимулирует активность ферментов глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, супероксиддисмутазы и других, увеличивает уровень SH-содержащих антиоксидантов, обладает успокаивающим, ноотропным, противовоспалительным, иммуномодулирующим эффектом.

Значительная антигипоксическая и антиоксидантная активность отмечена у препаратов, содержащих селен. Благодаря высокой электронодонорной активности селенсодержащие соединения инактивируют свободные радикалы и ферменты, способствующие их накоплению. Селен обнаружен в активном центре глутатионпероксидазы, которая восстанавливает высокотоксичные пероксиды липидов и легкоокисляемые компоненты клеток до нетоксичных гидроксисоединений за счет восстановленного глутатиона. Кроме того, селен стимулирует превращение метионина в цистеин и синтез глутатиона, что также повышает антиоксидантный потенциал организма и детоксикацию липопероксидов. Селен входит в состав поливитаминно-минеральных комплексов (витрум, витрум кардио и др.).

Производные ГАМ К (аминалон, фенибут, пикамилон, пантогам) и фрагменты ГАМ К — пирролидин, пирацетам и другие рацетамы, свой антигипоксический эффект могут реализовать за счет превращения в янтарный полуальдегид, участвующий в транспорте Н+ на втором этапе дыхательной цепи. При использовании этих препаратов в связи с улучшенной утилизацией пировиноградной и молочной кислот исчезает внутриклеточный ацидоз, а янтарный полуальдегид превращается в янтарную кислоту, поддерживая процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях, образования АТФ. В основном образование янтарной кислоты из ГАМ К происходит в мозговой ткани.

Токоферола ацетат принимает участие в процессах тканевого дыхания, синтезе гема, белков, обладает антиоксидантным, радикальным эффектом.

Кислота аскорбиновая является компонентом окислительно-восстановительных реакций и, благодаря участию в процессах всасывания железа, влияет на синтез гема.

Витаминные препараты группы В являются антигипоксантами в связи со своей ролью ко-ферментов декарбоксилаз, трансаминаз, дезаминаз, креатинфосфокиназы, К+, Na±АТФазы, цитохром-С-оксидазы, сукцинатдегидрогеназы и др., что косвенно стимулирует альтернативные пути метаболизма янтарной кислоты — ее образования и утилизации.

Особое место среди антигипоксантов занимают невитаминные кофакторы. Карнитин облегчает проникновение в митохондрии длиннои средне-цепочечных жирных кислот, где происходит отщепление от последних остатка уксусной кислоты и связывание ее с коэнзимом А, что приводит к образованию ацетил-коэнзима А. Жирные кислоты в митохондриях подвергаются |3-окислению, освобождая энергию, накапливающуюся в виде АТФ. Сами жирные кислоты превращаются в кетоновые тела (ацетон, |3-оксимасляную и ацетоуксусную кислоты) и ацетат, которые легко проникают из клетки в плазму крови и затем используются в различных метаболических процессах. Благодаря коэнзиму, А регулируется активность пируваткарбоксилазы — ключевого фермента глюконеогенеза. Карнитин способствует утилизации аминокислот, аммония, синтезу белков, делению клеток, биосинтетическим процессам, созданию положительного азотистого баланса, оказывает нейро-гепато-кардиопротекторный эффект, является базисным компонентом препарата кардонат. В препарат входит также лизин, который как незаменимая аминокислота принимает участие во всех процессах ассимиляции, роста костной ткани, стимулирует синтез клеток, поддерживает женскую половую функцию.

Коэнзим витамина В12 (цианокобамамид) обладает анаболическим действием, активирует обмен углеводов, белков, пептидов, участвует в синтезе лабильных метильных групп, образовании холина и метионина, нуклеиновых кислот, креатина, а также способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. Кроме того, как фактор роста кобамамид стимулирует функцию костного мозга, эритропоэз, способствует нормализации функции печени и нервной системы, активирует свертывающую систему крови, в высоких дозах — приводит к усилению коагуляционных процессов.

Коэнзим витамина В1 (кокарбоксилаза) оказывает регулирующее действие на обменные процессы в организме — углеводный, жировой обмен и, прежде всего, на окислительное декарбоксилирование кетокислот (пировиноградной, а-кетоглутаровой и др.). Кокарбоксилаза принимает участие в пентозофосфатном пути распада глюкозы, снижает уровень молочной и пировиноградной кислот, улучшает усвоение глюкозы, трофику нервной ткани, способствует нормализации функции сердечно-сосудистой системы.

Коэнзим витамина В6 (пиридоксаль-5-фосфат) играет важную роль в обмене веществ, преимущественно в центральной и периферической нервной системе. Является коферментом энзимов, участвующих в обмене аминокислот (процессы декарбоксилирования, переаминирования и др.), принимает участие в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и других аминокислот. В обмене гистамина участвует в качестве коэнзима гистаминазы, способствует нормализации липидного обмена, увеличивает количество гликогена в печени, улучшает детоксикационные процессы. Пиридоксальфосфат катализирует нейромышечную деятельность, особенно при астении, усталости, состоянии перетренированности.

При превращении липоевой (дитиоктовой) кислоты в дигидролипоевую образуется окислительно-восстановительная система, участвующая в транспорте водорода в митохондриях. Препараты липоевой кислоты обладают антиоксидантной активностью, стимулируют превращение оксигемоглобина в метгемоглобин. Липоевая кислота является кофактором энзимов, участвующих в углеводном и жировом обмене, активирует ферменты цикла трикарбоновых кислот, образование коэнзима А, а также пластические процессы.

Инозин (рибоксин) — нуклеозид, предшественник АТФ, активирует пластические процессы, синтез нуклеиновых кислот, регенерацию.

Магниевая и калиевая соли оротовой кислоты благодаря самой кислоте являются предшественниками пиридиновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот, способствуют синтезу белка, регенерации тканей.

Солкосерил содержит широкий спектр естественных низкомолекулярных веществ, гликолипиды, нуклеозиды, аминокислоты, олигопептиды, незаменимые микроэлементы, электролиты, другие метаболиты, поэтому повышает потребление кислорода тканями, стимулирует синтез АТФ, улучшает транспорт глюкозы (обладает инсулиноподобной активностью), стимулирует образование коллагена, ангиогенез, повышает пониженную пролиферацию обратимо поврежденных клеток, обладает цитопротекторной активностью, является синергистом фактора роста.

Липин, модифицированный яичный фосфатидилхолин (лецитин), оказывает антигипоксическое действие, содействует повышению скорости диффузии кислорода из легких в кровь и из крови в ткани, нормализует процессы тканевого дыхания, восстанавливает функциональную активность эндотелиальных клеток, синтез и выделение эндотелиального фактора расслабления, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Липин ингибирует процессы ПОЛ в крови и тканях, поддерживает активность анти-оксидантных систем организма, проявляет мем-бранопротекторный эффект, выполняет функцию неспецифического дезинтоксиканта, повышает неспецифический иммунитет. При ингаляционном введении оказывает положительное влияние на легочной сурфактант, улучшает легочную и альвеолярную вентиляцию, увеличивает скорость транспорта кислорода через биологические мембраны.

Антигипоксический эффект отмечен у комплексного препарата липофлавона, который содержит кверцетин и лецитин. У липофлавона выявлены противовоспалительные, ранозажив-ляющие, ангиопротекторные свойства.

При гипоксических состояниях целесообразно внутривенно вводить церулоплазмин — медьсодержащий белок а2-глобулиновой фракции сыворотки крови, который обладает антигипоксантным эффектом и является одним из самых мощных антиоксидантнов сыворотки крови человека (in vivo).

Раньше в качестве антигипоксантов рассматривали и барбитураты в связи со свойством фенобарбитала повышать активность трансаминаз, которые осуществляют перенос аминогруппы на кетокислоты и этим способствуют образованию и использованию янтарной кислоты, стабилизируют мембраны, защищая их от пероксидов и свободных радикалов.

Показанием к приему амтизола считают профилактику и лечение гипоксических состояний при кровопотерях, сердечно-сосудистых заболеваниях, отеке мозга, операциях на открытом сердце, ангиографических исследованиях, в акушерстве.

Олифен предлагался в качестве дополнительного средства при лечении туберкулеза.

Кверцетин назначают внутрь при воспалительных заболеваниях, ишемической болезни сердца, в качестве гепатопротектора.

Корвитин является средством комплексной терапии при нарушении коронарного кровообращения и инфаркте миокарда, при лечении и профилактике реперфузионного синдрома, при лечении больных с облитерирующим атеросклерозом, а также поражением периферических артерий.

Мексидол показан при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, нейроциркуляторной дистонии, легких когнитивных нарушениях атеросклеро-тического генеза, тревожных расстройствах при невротических и неврозоподобных состояниях. Применяется препарат и для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме с преимущественно неврозоподобными нейроциркуляторными нарушениями, при острой интоксикации антипсихотическими средствами, в схемах комплексной терапии острых гнойно-воспалительных процессов в брюшной полости (панкреонекроз, перитонит).

Мексикор эффективен в комплексном лечении хронической ишемической болезни сердца, реамберин, лимонтар — при гипоксических состояниях.

Мелатонин показан при нарушении засыпания, повышенной тревожности, а также в комплексных схемах сопровождения химиолучевой терапии злокачественных опухолей.

Солкосерил применяют при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, периферических артериальных окклюзивных заболеваниях (II—IV степени), диабетической ангиопатии, трофических нарушениях.

Кардонат назначают при перенапряжении, в комплексном лечении ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, в пульмонологии, при остром и хроническом нарушении мозгового кровообращения, дисциркуляторных энецефалопатиях.

Кислоту глутаминовую используют при хронической гипоксии разного генеза (кроме гипоксии мозга), заболеваниях ЦНС (эпилепсия, психозы, реактивные состояния).

Аспаркам (панангин) назначают при гипоксических состояниях, связанных с гипоксемией; хронической ишемической болезни сердца, кардиосклерозе, миокардиодистрофии, инфаркте миокарда, аритмии и других состояниях, сопровождающихся гипокалиемией.

Препараты липоевой кислоты рекомендуют при атеросклерозе, заболеваниях печени, инозин — в комплексном лечении заболеваний сердечнососудистой системы, печени.

Линин показан при острой и хронической дыхательной недостаточности, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, при позднем гестозе, заболеваниях печени, остром и хроническом нефрите.

Липофлавон применяют при ранах роговицы, воспалительных заболеваниях глаз.

Калия оротат и магния оротат назначают при гипотрофиях, дистрофиях, в комплексном лечении заболеваний сердечно-сосудистой, нервной систем.

Цитохром С и энергостим, а также убихинон рекомендуют при различных формах острой и хронической гипоксии, в том числе при асфиксиях, травмах, после оперативного вмешательства, в период ремиссии бронхиальной астмы, при легочной недостаточности, хронической ишемической болезни сердца, фибрилляции, желудочковой тахикардии, при отравлениях снотворными и оксидом углерода.