Пищевые вещества и пищевые добавки

Развитие таких постгеномных направлений, как протеомика, метаболомика и новые генетические методики, заложили основы изучения генетического контроля в нутрициологии. Нутригеномика изучает влияние основных пищевых ингредиентов на геном, описывает влияние пищевых молекул на метаболические пути и контроль гомеостаза. Сегодня уже доказано, что некоторые нутриенты могут оказывать влияние на ДНК, эпигенетические (например, метилирование), транскрипционные (влияние на мРНК) и посттрансляционные процессы (фосфорилирование, гликозилирование белков). Нутригенетика оценивает, как индивидуальные особенности генотипа определяют ответ на пищу, т. е. как генетические вариации организмов влияют на усвоение пищи.

Основные постулаты нутригеномики следующие.

• — Большинство нутриентов прямо или косвенно воздействуют на геном, изменяя экспрессию генов или их структуру.
• — При определенных условиях у некоторых индивидов питание может быть серьезным фактором риска развития многих заболеваний.
• — Некоторые регулируемые пищевыми факторами гены, возможно, играют роль в возникновении, течении и тяжести хронических заболеваний.
• — Степень влияния питания на баланс между здоровьем и заболеванием может зависеть от индивидуального генотипа.
• — Коррекция диеты основывается на знании пищевой потребности, состояния питания и генотипа индивида (персонализированное питание).

Классическими примерами нутригенетических заболеваний являются фенилкетонурия, галактоземия, непереносимость лактозы, глютеновая энтеропатия, семейная гиперхолестеринемия.

Галактоземия — заболевание, связанное с дефицитом галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы или галактокиназы, в результате чего в организме накапливается галактоза и галактозо-1-фосфат, приводя к катаракте, циррозу печени, задержке психического развития и сепсису. Исключение галактозы из пищевого рациона способствует купированию практически всех симптомов заболевания.

Еще одним из наглядных примеров нутригенетических состояний является непереносимость лактозы, приводящая к дискомфорту в кишечнике и диспепсическим явлениям после употребления молока. В кишечнике не вырабатывается лактаза, в результате чего лактоза не расщепляется и служит хорошим субстратом для размножения гнилостной микрофлоры. Мутантные аллели гена лактазы широко распространены у восточных народов (до 95−100%), среди американских индейцев и афроамериканцев (70−75%). У европейцев частота гомозигот по этим мутациям невелика (5−10%).

Один из вариантов синдрома нарушенного всасывания у детей связан с непереносимостью глютена (белок пшеницы и других злаков). Это заболевание называется целиакией. Дети тяжело заболевают, как только начинают получать прикорм пищей, содержащей злаки. При исключении злаковых продуктов (хлеба, манной каши) такие дети развиваются нормально. Близнецовым и генеалогическим методами показано значение наследственности в этих реакциях. Предрасположенность к целиакии определяется взаимодействием двух генов главного комплекса гистосовместимости II класса (а-1 и в-1). Интересно, что некоторые сорта пшеницы не вызывают патологических реакций. Они отличаются от других сортов заменой одной или нескольких аминокислотных остатков в молекуле глютена.

Конские бобы вызывают гемолиз у лиц с наследственной недостаточностью Г6ФДГ. Если своевременно не приняты меры, за гемолизом следует поражение почек. Носители соответствующего гена часто (10% и выше) встречаются в районах, где была распространена малярия, потому что гетерозиготы не болеют малярией. Недостаточность Г6ФДг наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак.

Гетерозиготные женщины встречаются чаще, чем гемизиготные мужчины. Все эритроциты мутантного происхождении у гомозигот ХХ и у гемизигот ХУ чувствительны к провоцирующим факторам — конским бобам, лекарствам промышленным окислителям. Гемолиз у таких лиц вызывают и многие лекарства. В полном соответствии с гипотезой М. Лайон у гетерозиготных женщин может быть разное соотношение нормальных и мутантных эритроцитов (от 1: 99 до 99: 1). Примерно у 30% гетерозиготных женщин после воздействия провоцирующих факторов наблюдается гемолиз эритроцитов с выраженными клиническими симптомами.

Структурные мутации гена приводят к синтезу аномальной молекулы Г6ФДГ. Нарушения в этой молекуле изменяют ее каталитическую активность, кинетические свойства, стабильность и электрофоретическую подвижность. Известно более 200 вариантов Г6ФДГ, но развитие патологических реакций обусловливают лишь немногие из них. При наличии аномальной молекулы Г6ФДГ в эритроцитах снижаются связывание кислорода скорость восстановления метгемоглобина и устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей. При аномальном варианте Г6ФДГ нарушается основная функция фермента — поддержание стабильности мембран эритроцитов.

Катехоламины, содержащиеся в сыре, у некоторых людей могут вызывать мигрень. Это связано с пониженной конъюгацией тирамина. Иногда мигрень провоцирует шоколад, что объясняется низкой активностью моноаминоксидазы.

Известны специфические реакции людей на алкоголь. У большинства представителей монголоидных популяций после употребления малых количеств алкоголя немедленно краснеет лицо, возникают тахикардии, жжение в желудке, мышечная слабость и другие признаки отравления. Это врожденное свойство сохраняется на всю жизнь и не зависит от привыкания к алкоголю. Такая реакция на алкоголь объясняется наследственными вариациями в молекулах двух ферментов, расщепляющих этанол.

Гены АDН печени представлены тремя полиморфными локусами (АDH-1, АDН-2, АDН-3), АLDН двумя (АLDН-1 и АLDH-2). Указанная выше токсическая реакция на малые количества алкоголя свойственна людям, у которых отсутствует изоформа ALDН-1.

Что же касается многофакторных заболеваний, то здесь на первый план выступают полиморфизмы генов, участвующих в расщеплении, активации, детоксикации и выведении нутриентов, попадающих в организм с пищей. Считается, что пищевые факторы ответственны примерно за 30% всех злокачественных новообразований. Велика также их роль в развитии сахарного диабета 1-го и 2-го типа, ишемической болезни сердца, ожирения, гипертонической болезни, некоторых пороков развития и другой не менее часто встречаемой патологии.

Наиболее изученным заболеванием с этой точки зрения является сахарный диабет (1-го и 2-го типа). Генетическая предрасположенность к сахарному диабету 1-го типа, по мнению авторитетных эндокринологов, хорошо нивелируется «правильной» диетой. Заболевание можно отсрочить и даже вылечить с помощью создания «персонализированной диеты» на основании сведений о значимьих полиморфизмах для этой патологии. Так, показано, что частота сахарного диабета 1-го типа находится в прямой зависимости от энергетической ценности потребляемой пищи и в обратной — от доли растительной пищи в ежедневном рационе человека. Отмечен также выраженный протективный эффект грудного вскармливания. А неблагоприятные аллели генов DQA1 и DQB1 повышают риск заболевания при употреблении животных белков (например, мяса).

Очевидно, что в этиологии сахарного диабета 2-го типа большую роль играет воздействие окружающей среды, в частности питание. Данное заболевание относительно легко корректируется диетой. Однако не у всех пациентов изменение диеты бывает эффективным. На основании этого был сделан вывод об индивидуальных различиях в реакции пациентов на диету. Полиморфизмы затрагивают не только гены, включенные в метаболизм глюкозы, но и обмен инсулина, липидов, водно-солевой гомеостаз тканей, артериальное давление, иммунные реакции и др. Сведения обо всех значимых полиморфизмах помогут составить персонализированную диету для каждого пациента, страдающего сахарным диабетом 2-го типа.

Целый ряд заболеваний и нарушений связан с дефицитом фолиевой кислоты, которая участвует в синтезе нуклеотидов и в реакции превращения гомоцистеина в метионин. Очевидно, что дефицит фолиевой кислоты может вести к различным генетическим нарушениям (например, врожденным порокам развития) и к накоплению гомоцистеина, оказывающего токсическое влияние на ткани. Гомоцистеинемия может приводить к развитию ишемической болезни сердца, некоторым формам злокачественных новообразований, патологии беременности, врожденным порокам развития плода, аутоиммунным реакциям. Основными генами, продукты которых участвуют в метаболизме фолиевой кислоты, являются гены: метилентетрагидрофолатредуктазы (МTHFR), метионинсинтетазредуктазы (МТRR), метионинредуктазы (МТR) и транекобаламинсинтетазы (ТС). Все «медленные» аллели данных ферментов способствуют увеличению концентрации гомоцистеина в крови и тканях и снижению фолатов. Наиболее изучен ген МТНFR, для которого доказано, что полиморфизм С677Т является «медленным» аллелем и носители этого аллеля подвержены риску невынашивания беременности в 14 раз большему, чем носители «дикого» аллеля. Частота носителей медленных аллелей в Европе составляет около 10%. Таким лицам показаны повышенные дозы фолиевой кислоты, особенно женщинам во время беременности.

Выше были описаны наиболее изученные процессы, связанные с индивидуальным ответом организма на нутриенты. Однако есть и обратное явление — влияние нутриентов на геном. Жирные кислоты, холестерин, глюкоза, жирорастворимые витамины действуют на геном через факторы транскрипции, чувствительные к ним. Это так называемые регуляторные рецепторные белки, связывающие стеролы (SREBs) и углеводы (СhRЕВР), а также ядерные рецепторы. Дефицит холина, метионина, фолатов, витаминов В6 и В12 оказывает влияние на ДНК-метилтрансферазы, которые участвуют в процессе метилирования / деметилирования ДНК. Такое влияние может изменять экспрессию ряда генов, приводя к увеличению риска врожденных дефектов заращения нервной трубки, сердечно-сосудистым заболеваниям и злокачественным опухолям.

Как видно из этого раздела, полиморфизмы генов, связанных с метаболизмом нутриентов, играют существенную роль в возникновении, развитии, течении и исходах многих заболеваний. Зная заранее профиль полиморфизмов пациента, врач может составить индивидуальную, персонализированную диету, которая поможет если и не предотвратить эти заболевания, то, как минимум, отсрочить их манифестацию, облегчить симптомы.

Рассмотрение влияния факторов окружающей среды на геном было бы неполной без упоминания эпигенетики. Как известно, под эпигенетикой понимают способ регуляции экспрессии генов без изменения их первичной структуры. Основными механизмами такой регуляции являются метилирование ДНК и модификация гистонов (ацетилирование, метилирование, фосфорилирование). Оба эти механизма тесно связаны и взаимодополняют друг друга, в результате чего хроматин уплотняется и практически полностью выключается экспрессия гена. Природная пластичность эпигенома позволяет также репрограммировать пищевые, химические и физические факторы. Импринтированные гены и метастабильные эпиаллели являются двумя классами генов, которые особенно чувствительны к средовым факторам, потому что их регуляция особенно тесно связана с эпигенетическими механизмами. Разъяснение взаимодействия среды с эпигеномом способствовало бы развитию новой эпигенетически обоснованной стратегии диагностики, профилактики и лечения болезней человека. Потенциально эпигенетической модификации подвергаются CpG-островки транспозонов, промоторных регионов генов «домашнего хозяйства» и регуляторные элементы импринтированных генов. Во время эмбрионального развития данный механизм регуляции позволяет экспрессироваться определенным «нужным» генам в конкретные периоды развития, определяя тем самым правильное развитие зародыша. Не так давно в литературе стали появляться данные о том, что факторы окружающей среды, такие, как питание, химические и физические факторы, могут влиять на метилирование СрG-островков, изменяя тем самым экспрессию, в том числе и во время внутриутробного развития. Так, богатое фолиевой кислотой или бетаином питание матери во время беременности приводит к увеличению метилирования ДНК. К такому же эффекту приводит и чрезмерное употребление генистеина (компонент сои). И, наоборот, такие компоненты, как бисфенол А, подавляют метилирование. Данное явление может никак не отражаться на внутриутробном или постнатальном периодах жизни. Однако если метилирование ДНК происходит в значимых или импринтированных генах, это потенциально может приводить к нарушению развития плода и к развитию социально-значимых многофакторных болезней уже во взрослом состоянии (сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, ожирения и др.).