Патологические проявления экспрессии генов

На протяжении эволюции в человеческих популяциях в связи с постоянно текущими мутационными и генетико-автоматическим и (дрейф генов) процессами, а также под влиянием отбора сформировался широкий наследственный сбалансированный полиморфизм. Какой-либо ген считается полиморфным, если он присутствует в популяции в виде двух аллелей и более, причем частота редкого аллеля составляет не менее 1%. Распространенность полиморфизмов генов в современных популяциях человека громадная. Не менее 25%, т. е. около 8000 генов, детерминирующих антигенную, ферментативную, рецепторную системы и другие элементы молекулярно-биохимической конституции человека, представлены в виде полиморфных систем — 2 аллеля и более, следовательно, число индивидуальных вариаций генотипов может быть 28 000. Чтобы представить себе реальную величину такого многообразия, укажем, что вариации всего лишь по 25 полиморфным системам (225) дают число индивидуальных генотипов, приближающееся к численности населения нашей планеты. С другой стороны, около 99% всех полиморфизмов являются молчащими, и только 1% проявляется под действием того или иного фактора окружающей среды. Кроме того, следует отметить, что значимость каждого полиморфизма определяется занимаемым им положением в геноме. Генетические полиморфизмы, так же, как и мутации, могут приводить к синтезу аномального белка, снижению или повышению его количества, что не может не отразиться на его функции.

Многочисленные вариации в ферментных системах, транспортных белках, антигенах и рецепторах клетки обусловливают индивидуальные особенности метаболизма химических веществ, реакций на биологические агенты или физические факторы.

Концепция экогенетики человека к настоящему времени уже сформировалась. Ее основы начали закладываться в середине 50-х годов прошлого столетия, когда впервые были обнаружены генетически детерминированные патологические реакции на лекарства, обусловленные недостаточностью ферментов. Для описания таких состояний был предложен термин «фармакогенетика», который вскоре был расширен до понятия «экогенетика».

Накопление экспериментальных данных, примеров высокой чувствительности и толерантности к ксенобиотикам к чужеродным веществам у отдельных индивидов, а также молекулярная расшифровка механизмов наследственных различий биотрансформации ксенобиотиков поставили вопрос о наследственных различиях реакций на разнообразные внешние факторы химической, физической и биологической природы.

Разработка проблем экогенетики человека ускорилась в связи с тем, что среда обитания человека пополнялась новыми факторами (лекарствами, пестицидами, пищевыми добавками, профессиональными вредностями и др.), на которые появлялись патологические реакции. В процессе эволюции человек не соприкасался с такими веществами (или факторами), поэтому на действие этих веществ не было никакого отбора. Какой-то аллель мог ранее распространиться в популяции из-за своих селективных преимуществ или дрейфа, но в других условиях окружающей среды он будет проявлять патологические эффекты. Речь идет о таких, как бы «молчащих», аллелях, которые начинают функционировать в новых условиях среды.

Этот феномен называется экогенетическим действием факторов, а патологические проявления мутантных аллелей под влиянием факторов окружающей среды — экогенетическими реакциями или болезнями.

Понятие о «молчащих» (или нейтральных) генах весьма условно. Биологический или патологический эффект какого-либо аллеля зависит от воздействия специфического фактора среды.

К настоящему времени не только сформулировано понятие об экогенетике, но и определены основные направления исследований в этой области. Оказалось, что наследственные различия могут проявляться в реакциях не только на лекарства, но и на физические факторы, на пищу и особенно на пищевые добавки, на загрязнения атмосферы, профессиональные вредности. Согласно концепции экогенетики, необходимо изучение действия внешних факторов (особенно новых) с целью выявления наследственно обусловленных патологических реакций. Это будет основой создания адаптивной среды для каждого человека: подбор индивидуальной диеты и климата, исключение приема лекарств с патологическими реакциями, обоснование профессионального отбора и т. д.

Все болезни многофакторной природы можно рассматривать как примеры экогенетики человека, потому что их развитие становится результатом взаимодействия генов предрасположенности и факторов внешней среды.

Генетические различия в реакциях на действие факторов внешней среды можно установить с помощью генеалогического (семейного) анализа, близнецового или популяционно — статистического метода. Каждый из этих методов имеет свои разрешающие возможности и ограничения в экогенетике. В выявлении новых экогенетических вариаций генотипов все методы дополняют друг друга. Кроме того, наряду с применением генетических методов нужно проводить биохимические исследования молекулярных механизмов патологических реакций (вариантов ферментов, рецепторов, транспортных белков, ионных каналов). Одновременно с генетическим анализом нужно применять токсикологические и фармакологические методы для определения концентрации различных веществ в организме и путей их метаболизма.