Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов

Изучение кинетики метаболизма лекарственных препаратов показывает, что она может быть трех типов. У обследуемых уменьшение концентрации лекарственного препарата во времени может формировать кривую нормального распределения, о которой уже говорилось в предыдущей главе, и это свидетельствует о влиянии большого количества факторов, как генетических, так и негенетических на метаболизм изучаемого препарата.

В других случаях испытуемых разделяют на две или три группы, и распределения показателя метаболизма исследуемого лекарственного препарата в этих группах не перекрываются или перекрываются только частично. Такая биили тримодальность распределения по метаболизму определенного лекарства среди испытуемых позволяет заподозрить, что метаболизм препарата находится под моногенным контролем.

Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств

Для большинства исследованных описанным выше образом лекарств не найдено моногенной обусловленности их метаболизма даже тогда, когда возникают побочные эффекты от лекарственной терапии, обусловленные замедленным метаболизмом лекарства В этом случае предполагают, что побочные эффекты препарата имеют мультифакториальную природу, и выявление генов, предрасполагающих к побочным реакциям, проводят с помощью анализа ассоциаций между генетическим полиморфизмом и такими фенотипическими признаками, как эффективность лекарственного препарата, побочные эффекты и др., т. е. на популяционно-генетической основе. Поиски ассоциаций между полиморфизмом в отдельных генах и отсутствием эффекта от лекарственной терапии, а также побочными эффектами лекарственных веществ с самого начала подобных исследований имели более очевидные основания, чем сходные исследования при мультифакториальных заболеваниях. Это объясняется лучшей изученностью метаболизма лекарств.

Общая схема метаболизма препаратов включает, как известно, два этапа, представляющие собой последовательность ферментативных превращений. На первом этапе, после того как лекарственный препарат всасывается в кишечнике и попадает в кровь, происходит окисление лекарства с помощью цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. В настоящее время известно более 50 цитохром Р450-ферментов, причем два из них — СYР3А4 и СYР2D6 наиболее часто задействованы в этом процессе. для ряда генов этой системы выявлены полиморфизмы. в том числе для СYР1А1, СYР1В1, СYР2А6, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 и СYР2Е1. Связь некоторых из этих полиморфизмов с особенностями метаболизма лекарств стала очевидной в последнее время. Так, нулевой аллель гена СУР2D6 ответствен за накопление в организме значительного числа препаратов, в том числе в-блокаторов, антидепрессантов, нейролептиков и некоторых других и обусловленной этим накоплением токсичностью, а также отсутствием лечебного эффекта от указанных препаратов. Эти негативные эффекты нулевого аллеля гена СYР2D6 должны проявляться на популяционном уровне, так как частота гомозигот по нулевому аллелю в европейских популяциях составляет около 6%. К противоположному эффекту — сверхбыстрому превращению тех же лекарств — предрасполагает другой аллель гена СYР2D6, который, как недавно показано, представляет собой тандемные копии (вплоть до 13 копий) гена СYР2D6. Естественно, что лицам с такими аллелями гена СYР2D6 для достижения терапевтического эффекта требуются существенно бульшие дозы препаратов, метаболизируемых с участием СYР2D6. К примерам необычного, иногда патологического эффекта на прием лекарств, связанного с полиморфизмом в ряде генов. относятся повышенная кровоточивость при приеме варфарина, ассоциирующая с полиморфизмом в СYР2С9, и выраженная токсичность 5-флюоурацила, обусловленная полиморфизмом в гене дигидропиримидиндегидрогеназы.

На втором этапе биотрансформации лекарств происходят сульфатирование, ацетилирование или глюкуронирование образовавшихся продуктов, в которых участвуют многие ферменты, включая глутатион-S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы и UDР-глюкуронозилтрансферазы. Конечно, это упрощенная схема, так как лекарственные препараты, попадая в организм, взаимодействуют не только с ферментами, которые их метаболизируют, но и с другими белкам, в частности с рецепторами, сигнальными белками и др., генетическая изменчивость которых также может иметь отношение к эффективности действия лекарств. Кроме того, выведение из организма продуктов превращения лекарств, которое иногда рассматривают как третий этап их метаболизма, обеспечивается Р-гликопротеинами или транспортными АТФазами и альбумином. Вариации в их структуре тоже могут вносить вклад в эффективность действия лекарственного средства и время существования потенциально опасных метаболитов в организме больного.

Полиморфизм в белках, на которые направлено действие лекарства. также может быть причиной токсичности препаратов. Показано, что причиной дискинезии при приеме нейролептиков может быть полиморфизм в гене D3 рецептора допамина. При бронхиальной астме мишенями антиастматических препаратов являются 5-липооксигеназа и в2-адренергический рецептор. Выявлено, что полиморфизм в этих двух белках имеет прямое отношение к эффективности антиастматических препаратов.

Как любой полиморфизм, полиморфизм по генам ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, а также других белков-мишеней лекарств, обладает отчетливым этническим своеобразием, впрочем, довольно плохо исследованным. Например, у европейцев гомозиготы по нулевому аллелю гена СYР2D6 встречаются с частотой около 6%, в то время как у американских негров частота такого генотипа составляет только 2%, а у монголоидов — менее 1%. В то же время у монголоидов с заметными частотами встречаются аллели этого гена, которые существенно снижают активность фермента. Сходная ситуация определена для частот «нулевого» фенотипа по гену СYР2С19, его частота среди европеоидов составляет 3−5%, а среди китайцев — около 20%, поэтому дозы препаратов, метаболизируемых с участием указанных ферментов, в том числе антидепрессантов, которые назначают в восточных странах, обычно существенно меньше европейских. Значительные межэтнические различия известны также для частот аллелей в генах СYР2ЕI, алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, ферментов, участвующих в метаболизме этанола. Следует заметить, что низкая эффективность метаболизма этанола, обеспечиваемого альдегиддегидрогеназой, обусловлена гомозиготностью по аллелю гена этого фермента, при которой активность альдегиддегидрогеназы оказывается близкой к нулю До сих пор фармакогенетика имела дело преимущественно с полиморфизмом отдельных генов, ассоциирующих с особенностями метаболизма тех или иных лекарств. Однако поскольку процессы метаболизма организованы в цепи, то совершенно очевидно, что целесообразно исследовать влияние полиморфизма во всех или по крайней мере во многих генах, продукты которых являются звеньями этих цепей. В связи с этим предполагают, что на следующем этапе развития фармакогенетики будет проводиться полномасштабный геномный скрининг для выявления всех генетических ассоциаций с различными отклонениями в действии лекарственных препаратов. В планировании и проведении такого рода исследований с неизбежностью придется использовать оптимальную популяционно-генетическую стратегию.

Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями Для фармакогенетики представляет также интерес изучение механизмов возникновения патологических реакций на прием лекарственных препаратов у лиц с некоторыми наследственными болезнями.

Наиболее часто в популяционном смысле такие осложнения в виде гемолитических кризов наблюдают у больных с недостаточностью глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) после приема примахина и некоторых сульфамидных препаратов, поскольку это наследственное состояние широко распространено во многих регионах мира.

Если при недостаточности Г-6-ФД причина развития гемолитической анемии в ответ на прием антималярийных препаратов не вполне очевидна, то возможное токсическое действие салицилатов и некоторых других лекарств при синдроме Криглера-Найяра более или менее объяснимо. Этот синдром, который еще называют врожденной семейной негемолитической желтухой, обусловлен недостаточностью глюкурозилтрансферазы. У новорожденных с данным рецессивным синдромом может развиться ядерная желтуха, и некоторые из них погибают в первые дни жизни. Позднее у части больных возникает билирубиновая энцефалопатия. Ген синдрома локализован в хромосоме 2, он выделен и клонирован. Различают два типа синдрома в зависимости от того, обнаруживается или нет при специальном биохимическом исследовании какая-либо остаточная активность этого фермента. Лабораторные тесты выявляют у больных с указанным синдромом гипербилирубинемию, обусловленную неконъюгированным билирубином. Высокая концентрация этого билирубина связана с его неспособностью из-за дефекта фермента связываться с глюкуронидом. Поскольку это одна из основных реакций дезактивации лекарственных препаратов на втором этапе их биотрансформации, то становится понятной причина возможных осложнений от приема ряда лекарств (особенно салицилатов) у больных с синдромом Криглера-Найяра.

При некоторых формах печеночных порфирий, в частности при острой перемежающейся порфирии и смешанной порфирии прием таких препаратов, как барбитураты, антиконвульсанты и стероиды, провоцирует приступы основного заболевания.