Лучевая терапия злокачественных опухолей

Лучевое лечение злокачественных опухолей базируется на биологическом действии ионизирующих излучений. В течение длительного времени возможность проведения лучевой терапии объясняли на основании работ Bergonie и Tribondeau (1906). Авторы показали, что при лучевом воздействии выраженность морфологических изменений в клетках зависит от степени их дифференцировки, митотической активности и уровня обменных процессов. Клетки тем более радиочувствительны, чем они менее дифференцированы, чем выше их митотическая активность и уровень обменных процессов.

Механизм биологического действия различных видов ионизирующих излучений аналогичен и сводится к возникновению химически активных ионизированных и возбужденных атомов и молекул, вызывающих сложные радиационно-химические реакции. В связи с этим принято различать редкоионизирующие (преимущественно квантовые виды) и плотноионизирующие (протоны, нейтроны, пи-мезоны) излучения. Радиобиологическими исследованиями на протяжении последних лет было установлено, что реакция опухоли на фракционированное облучение определяется четырьмя основными факторами — реоксигенацией, репарацией радиационных повреждений, репопуляцией и перераспределением клеток по фазам цикла.

Радиочувствительность тканей находится в зависимости от парциального давления в них кислорода. Гипоксические клетки по сравнению с хорошо оксигенированными более радиорезистентны и могут быть источником возобновления роста опухоли после лучевой терапии. Причем опухолевая ткань является гетерогенной по кислороду и состоит из мозаично сочетающихся участков клеток с различной степенью оксигенации — от высокой по периферии до аноксических в зонах, лишенных адекватного кровоснабжения. Клиническое значение имеет факт изменения в соотношениях оксигенированных и гипоксических участков в процессе развития опухоли. Еще более важное значение для клиники имеет феномен реоксигенации в процессе лучевой терапии. В процессе облучения в некоторых гипоксических зонах содержание кислорода повышается, что отражается и на эффективности лучевого лечения. С целью повышения эффективности лучевого лечения в клинике преодоление опухолевой гипоксии достигается путем облучения в условиях гипербарической оксигенации. Повышение радиочувствительности радиорезистентных клеток опухоли достигается также назначением электронно-акцепторных соединений. Отмечено, что эти соединения, не влияя на хорошо оксигенированные нормальные ткани, обладают способностью проникать в бессосудистые зоны опухоли с низким содержанием кислорода.

Ответная реакция опухоли на облучение зависит от выраженности процессов репарации сублетальных и потенциально летальных повреждений. Снижение процессов репарации достигается при проведении лучевой терапии с гипертермическим воздействием или в комбинации с химиотерапией (актиномицин D). Нагревание тканей до 41−43°С около часа инактивирует систему репаративных ферментов и значительно повышает радиочувствительность клеток, причем особенно чувствительны к такому воздействию именно гипоксические клетки.

Важное значение имеет наличие в опухоли большого количества клеток, находящихся вне цикла, в так называемой фазе покоя, потенциально сохранивших способность к пролиферации. После гибели части клеточной популяции покоящиеся клетки могут активно восстанавливаться после потенциально летальных повреждений, вступать в цикл и служить основой репопуляции, приводя к возобновлению роста опухоли. В этом плане представляет интерес применение препаратов из класса нитрозомочевины, повышающие гибель от радиации и покоящихся, и пролиферирующих клеток.

В зависимости от синтеза ДНК в интеркинезе выделяют три фазы: Gi — период от митоза до начала биосинтеза ДНК, Gz — период после окончания биосинтеза до начала нового акта митотического деления, S — период синтеза ДНК. Оказалось, что опухолевая клетка обладает высокой радиочувствительностью не только во время митоза, но и в фазах Gi и Ga. Возможность управления синхронизацией опухолевых клеток с помощью оксимочевины, 5-фторурацила и ряда других воздействий расширяет перспективы лучевой терапии.

Радиочувствительность клеток повышается путем включения галюидированных аналогов тимидина в ДНК вместо нормального тимидина. Опыт клинического применения препаратов у больных злокачественными опухолями полости рта при проведении лучевой терапии показал, что при этом отмечается повышение радиочувствительности и опухоли и слизистой оболочки, что снижает их терапевтическую ценность.

В зависимости от ответной реакции на облучение Раterson разделяет опухоли на следующие группы:

• 1) радиочувствительные (лимфосаркома, ретикулосаркома, базальноклеточный рак, лимфогранулематоз, семинома);
• 2) умеренно радиочувствительные (плосконлеточные формы рака с различной степенью дифференцировки);
• 3) радиорезистентпые (остеогенная, фибро-, хондросаркома, неиросаркома, меланома);
• 4) умеренно радиорезистёнтные (аденокарцинома).

При лучевой терапии используется разница в радиочувствительности опухоли и окружающих нормальных тканей — радиотерапевтический интервал.

Лучевая терапия ставит своей целью не только достижение излечения, но и достаточно полное сохранение морфологии и функции пораженного органа. При радиочувствительных формах происходит деструкция новообразования без повреждения окружающих здоровых тканей (ложа опухоли). Для излечения радиорезистентных опухолей требуются дозы, вызывающие разрушение и здоровых тканей. Таким образом, радиочувствительность в определенной степени отождествляется с синонимом поражаемости облучаемого объекта.

Между радиокурабельностью и радиочувствительностью нет прямой зависимости. Одной из причин этого является факт, что радиочувствительные опухоли подчас обладают высокой тенденцией к генерализации.

Клинический опыт и радиобиологические исследования свидетельствуют, что ответная реакция злокачественной опухоли на облучение зависит от следующих факторов:

• 1) от гистологического строения опухоли и степени дифференцировки клеток. С увеличением степени дифференцировки повышается устойчивость к лучевому воздействию. Этим, возможно, объясняется меньшая чувствительность опухолей с длительным анамнезом заболевания;
• 2) от анатомического характера роста опухоли. Экзофитные опухоли более радиочувствительны, чем инфильтрирующие и язвенные;
• 3) от темпа роста опухоли. Опухоли с быстрым темпом роста лучше реагируют на облучение, чем медленно растущие;
• 4) опухоли с хорошим кислородным снабжением и кровоснабжением оказываются более радиочувствительными, чем находящиеся в плохих условиях питания. Опыт проведения лучевой терапии больных злокачественными опухолями в условиях гипербарической оксигенации (давление 2−4 атм) свидетельствует об эффективности такого лечения и еще раз подтверждает важное значение «кислородного фактора».

Высокая чувствительность клетки к действию радиации в период митоза объясняется тем, что при делении ослабляется дыхание клетки и повышается содержание кислорода;

• 5) опухоли с отечной, богатой коллагеновыми волокнами стромой радиорезистентнее, чем рак со стромой, богатой лимфоцитами и эозинофилами;
• 6) крупные новообразования, содержащие большое количество рефракторных к облучению клеток, находящихся в состоянии гипоксии и аноксии, более радиорезистентны по сравнению с аналогичными опухолями меньших размеров;
• 7) центральная часть опухоли более радиорезистентна по сравнению с периферической;
• 8) радиочувствительность меняется под влиянием инфекции. Воспалительный процесс, повышая радиочувствительность нормальных тканей, снижает чувствительность опухоли;
• 9) определенное значение имеет и локализация опухоли. Так, плоскоклеточный рак красной каймы нижней губы более радиочувствителен, чем аналогичные формы рака языка, щеки и дна полости рта.

Лучевое воздействие на опухоль осуществляется с использованием различных видов ионизирующих излучений — рентгеновского, гаммаи тормозных излучений, бета-излучения, электронов, нейтронов, протонов, пи-мезонов.

В зависимости от особенностей подведения лучистой энергии к патологическому очагу разделяют наружные и внутритканевые методы. При наружных методах источник излучения находится за пределами опухоли, при внутритканевом вводится в опухоль.

Наружные методы лучевой терапии подразделяются на короткои длиннодистантные. При первых расстояние от источника излучения до поверхности (РИП) колеблется от нескольких миллиметров до 5 см, при вторых от десятков сантиметров до 150 см. Расстояние от источника излучения до поверхности оказывает существенное влияние на пространственное распределение дозы ионизирующего излучения. С увеличением РИП возрастает относительная глубинная доза. В связи с этим короткодистантные методы лучевой терапии используются лишь при поверхностно расположенных опухолях, длиннодистантные — при лечении глубоко расположенных новообразований.

Выбор метода лучевой терапии обусловлен стремлением вызвать повреждение опухоли при условии максимального щажения окружающих здоровых тканей.

Короткодистантные методы лучевой терапии включают: 1) аппликационную бетаи гамма-терапию, 2) короткодистантную (близкофокусную) рентгенотерапию, 3) короткодистантную гамма-терапию, 4) внутриполостную гаммаи бета-терапию.

Практическое применение внутриполостното облучения значительно расширилось с внедрением в клиническую практику шлангового гамма-терапевтического аппарата типа «Агат-В», работающего по принципу последующего введения радиоактивных препаратов — after loading.

При длиннодистантной лучевой терапии применяются разнообразные аппараты: рентгеновские, гамма-терапевтические с источниками излучения Со, Cs, бетатроны, линейные ускорители, генераторы нейтронов, ускорители тяжелых заряженных частиц (синхроциклотроны, фазотроны).

Наиболее оптимальное дозное распределение в каждом отдельном случае достигается рациональным выбором вида и энергии излучения, размеров, количества, центрации полей, использованием формирующих пучок устройств (свинцовые блоки, решетки, клиновидные фильтры). Клиновидные фильтры с углами 30, 45, 50° при лечении новообразований челюстно-лицевой области обеспечивают целенаправленное формирование дозного поля. Угол наклона клиновидного фильтра — это угол смещения 50% изодозной кривой по отношению к центральному пучку лучей.

Метод лучевой терапии, при котором радиоактивное вещество во время проведения лечения находится внутри ткани опухоли, получил название внутритканевого, или интерстициального.

Внутритканевый метод обеспечивает облучение пораженного участка путем введения в опухоль и в окружающие ткани открытых (коллоидные растворы радиоактивного золота и хромистого фосфора) и закрытых радиоактивных препаратов, выполненных в форме игл (Rа, Со), проволоки (таллий, иридий), нитей, зерен, бус, цилиндриков (гранулы радиоактивного золота).

Из гамма-излучающих изотопов наибольшее распространение получили иглы с зарядом радиоактивного кобальта Со. Наружный диаметр иглы составляет 1,8 мм. Внутри иглы помещен кобальтовый штифт. Различают активную длину иглы соответственно расположению кобальтового штифта и общую длину.

Внедрение игл осуществляется в операционной с соблюдением правил асептики и антисептики. Кожные покровы и слизистые оболочки обрабатывают 70° спиртом с добавлением танина. Йодную настойку не используют, так как при взаимодействии гамма-излучения с атомами йода возникает вторичное излучение, усиливающее реакцию тканей на лучевое воздействие. С целью обезболивания выполняется проводниковая анестезия или эндотрахеальный наркоз. Внедрение игл осуществляется с помощью специального набора инструментов (иглодержатели, внедрители для погружения игл). В ушко иглы введены шелковая и кетгутовая нити. Для фиксации иглы после ее погружения вокруг торцовой части прошивают и завязывают кетгутовую нить. Во время нахождения игл больного помещают в специальную «активную» палату. По достижении необходимой дозы через 5−7 дней потерявшая эластичность кетгутовая нить не препятствует извлечению игл, что осуществляется путем вытяжения за шелковые нити. Раневую поверхность после извлечения игл обрабатывают перекисью водорода. Иглы очищают, стерилизуют и помещают в хранилище радиоактивных веществ. В зависимости от распространенности опухолевого инфильтрата с целью обеспечения по возможности равномерного дозного поля иглы вводят в одной, в две плоскости или же имплантируют в определенный объем тканей. В соответствии с этим различают плоскостной и объемный методы расчета. Иглы вводят на расстоянии 0,5−1 см от видимых или пальпируемых границ опухоли. При введении в одной плоскости форма их расположения обусловлена конфигурацией опухоли (квадрат, прямоугольник, многоугольник, круг). Если инфильтрация опухоли более 1 см, иглы вводят в двух плоскостях на расстоянии 1−1,5 см друг от друга.

Контроль за правильностью расположения игл, и при необходимости соответствующую коррекцию производят после рентгенографии в двух проекциях.

Суммарные очаговые дозы при внутритканевой гамма-терапии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта в качестве самостоятельного метода лечения составляют 6000−6500 рад в течение 5−6 сут.

Для определения величины поглощенной дозы в радах пользуются следующим соотношением: Дпогл.=Дрентг.х f. Коэффициент принимается равным 0,9.

При введении иглы в двух плоскостях предлагается рассчитывать дозы для каждой плоскости отдельно. При различных размерах облучаемых площадей производят расчет для средней арифметической из двух. Плоскости облучения должны быть параллельны друг другу. При расстоянии между плоскостями ½, 2 и 2,5 см общее количество миллиграмм-часов, необходимое для обеспечения дозы 1000 Р, должно быть увеличено соответственно в 1,25, 1,4 и 1,5 раза.

В последние годы применение принципа последующего введения радиоактивных препаратов (after loading) обеспечивает более высокий технический уровень проведения внутритканевого метода, значительно снижая лучевую нагрузку на персонал.

Успехи лучевой терапии в последние два десятилетия обусловлены в определенной степени совершенствованием новых аппаратов и источников излучений, обеспечивающих более рациональное дозное распределение в опухоли и в окружающих нормальных тканях. Дальнейшие успехи лучевой терапии неразрывно связаны с достижениями радиобиологии.

Определенные перспективы открываются при использовании в лучевой терапии плотноионизирующих излучений, имеющих следующие преимущества по сравнению с гаммаи тормозными излучениями:

• 1) меньшая зависимость эффекта поражения от содержания кислорода;
• 2) более слабая зависимость радиочувствительности клеток от стадии клеточного цикла;
• 3) меньшее восстановление клеток от сублетальных повреждений.

В каждом конкретном случае при назначении лучевой терапии необходимо отчетливо определить задачу лечения — радикальный курс или облучение с паллиативными целями. Радикальная лучевая терапия преследует цель создания в облучаемом очаге необходимой для разрушения данной опухоли поглощенной дозы.

Радикальный курс является тяжелым мероприятием в плане нагрузки на организм. Так, Paterson подчеркивает, что если больной не подходит по состоянию здоровья для проведения радикального оперативного вмешательства, то этот пациент, как правило, не выдерживает и радикального курса лучевой терапии.

• 1. Напалков Н. П., — Общая онкология/ Руководство для врачей, М.: Медицина, 1989 — 648 с.
• 2. Трапезникова Н. Н., Экхардта Ш, — Онкология, М.: Мед, 1981 — 480 с.
• 3. Пачес А. М., Ольманский В. О, — Злокачественные опухоли полости рта, глотки и гортани, М.: Мед, 1988 — 304 с.
• 4. Кабаков Б. Д., Ермолаев И. М. — Лечение злокачественных челюстно-лицевой области, М. Мед.: 1978 — 342 с.
• 5. Герасименко В. И. Артюшенко Ю. В, — Реабилитация онкологических больных, М.М.: 1983 — 416 с.

злокачественный опухоль облучение терапия.