Биосинтез глюкагона. 
Общая характеристика гормонов

Основным местом синтеза глюкагона служат б-клетки островкового аппарата поджелудочной железы. Однако довольно большие количества этого гормона могут вырабатываться и в других местах желудочно-кишечного тракта.

Глюкагон синтезируется в виде крупного предшественника — проглюкагона (мол. масса около 9 000). Обнаружены и более крупные молекулы, однако не ясно, являются ли они предшественниками глюкагона или близкородственными пептидами. Лишь 30−40% иммунореактивного «глюкагона» в плазме приходится на долю панкреатического глюкагона. Остальная часть — это более крупные молекулы, лишенные биологической активности. В плазме глюкагон находится в свободной форме. Поскольку он не связывается с транспортным белком, период полужизни глюкагона мал (около 5 мин).

Инактивация этого гормона происходит в печени под действием фермента, который, расщепляя связь между Ser-2 и Gln- 3, удаляет с N-конца две аминокислоты. Печень — первый барьер на пути секретируемого глюкагона, и, поскольку она быстро инактивирует этот гормон, содержание его в крови воротной вены гораздо выше, чем в периферической крови.

Секреция глюкагона подавляется глюкозой — эффект, подчеркивающий противоположную метаболическую роль глюкагона и инсулина. Подавляет ли глюкоза секрецию глюкагона непосредственно или ее ингибирующий эффект опосредуется действием инсулина или ИФР-1, не ясно, поскольку оба последних гормона подавляет высвобождение глюкагона. На его секрецию влияют и многие другие соединения, включая аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела, гормоны желудочно-кишечного тракта и нейромедиаторы.

Инсулинотропные глюкагоноподобные пептиды На протяжении длительного времени считалось, что, помимо островков поджелудочной железы, глюкагон образуется эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта (энтероглюкагон), а глюкагоноподобная иммунореактивность определяется в секрете слюнных желез.

В области дна желудка обнаружено несколько фракций иммунореактивного глюкагона: глюкагон с мол. м. 3 500 — биологически активная форма, названная «истинный глюкагон»; две фракции глюкагона с мол. м. 2 000 и 9 000, соответствующие биологически неактивному глюкагону, и фракция иммунореактивного глюкагона с мол. м. 65 000, которая, как и глюкагон с мол.м. 3 500, обладает способностью связываться с мембранами печени и имеет такую же, как «истинный глюкагон», глюкогенолитическую активность. Иммунореактивный глюкагон панкреатического типа выделен из различных отделов тонкой и толстой кишки.

Слюнные железы животных и человека содержат глюкагоноподобный гормон с мол. м. 29 000−70 000, гипергликемическая активность которого соответствует таковой глюкагона свиньи и который специфически связывается с рецепторами к глюкагону печеночных мембран крысы. При инкубации этого глюкагоноподобного вещества в мочевине он диссоциирует на фрагменты, содержащие глюкагон с более низкой молекулярной массой и фракцию с мол. м. 3 500.

Из кишечника человека был выделен энтероглюкагон, не дававший перекрестной реакции с антисывороткой против панкреатического глюкагона. Кроме того, из глюкагоноподобного пептида кишечника выделен пептид, состоящий из 100 аминокислот и имеющий мол. м. 11 625. Этот пептид назван был глицентином, не обладающим биологической активностью. Кроме того, из кишечника человека был выделен энтероглюкагон, не дававший перекрестной реакции с антисывороткой против свиного глицентина. Содержание энтероглюкагона в плазме крови повышается после приема пищи в соответствии с ее количеством и качеством, особенно если она содержит жиры и углеводы. Основное действие энтероглюкагона направлено на торможение перистальтики кишечника.

Концентрация энтероглюкагона в крови повышается только у новорожденных, получающих грудное молоко. При парентеральном питании его содержание остается низким, что свидетельствует о стимуляции секреции энтероглюкагона содержимым кишечника.

Энтероглюкагон имеет мол. м. 3500, изоэлектрическую точку 6,2, глюкогенолитическую активность 100 и аффинность 3 * 10−9, а глюкагоноподобный пептид — соответственно 2900, 10; 50 и 5 * 10−8.

При хроматографии плазмы человека выявляются четыре компонента иммунореактивного глюкагона. Наибольшую фракцию представляет «истинный глюкагон» с мол. м. 3 500, уровень которого изменяется в ответ на стимуляцию или угнетение секреции глюкагона. Глюкагон с мол. м. 2 000 представляет собой продукт деградации глюкагона. Глюкагон с мол. м. 9 000 является одной из интермедиатных форм, образующихся в процессе биосинтеза глюкагона. Последняя фракция — так называемый большой глюкагон, его мол. м. около 150 000. Эта фракция составляет около 50% содержания «истинного глюкагона» в плазме и практически не изменяется в период стимуляции или угнетения секреции глюкагона, выявляется в плазме крови больных, перенесших панкреатэктомию. У больных с глюкагономой содержание этой фракции глюкагона резко повышено и составляет более 2/3 всего количества глюкагона в плазме крови.

Глюкагоноподобная иммунореактивность обладает некоторыми липолитическими и гликогенолитическими свойствами, стимулирует высвобождение инсулина, связывается с его рецепторами. Идентифицированный из этого экстракта пептид был назван, как указано выше, проглюкагоном, или глицентином. Лишь в последние годы было четко показано, что проглюкагон в a-клетках поджелудочной железы и проглюкагон в эндокринных L-клетках кишечника происходят от одного гена и в обеих тканях осуществляется трансляция идентичной мРНК. Однако посттрансляционный процессинг в указанных двух тканях различен, результатом чего в b-клетках образуется глюкагон, а в эндокринных клетках кишечника — глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, или GLP-1), который обладает совершенно противоположными свойствами: он является анаболическим гормоном и стимулирует секрецию инсулина, способствуя поглощению глюкозы после приема пищи.