Результаты и обсуждение

Согласно опросу, проведенному среди врачей и организаторов здравоохранения, получены следующие результаты. Знают о существовании фармакогенетических тестов, используемых в клинической практике, 65,4% опрошенных. 28,5% узнали о тестах из медицинской периодики, 23,5% - из цикла обучения, 22,9% - от коллег, 18,4% - из Интернета и 10,6% - из средств массовой информации (рис. 1). Для объективной оценки осведомленности опрашиваемых о фармакогенетическом тестировании в анкету был включен вопрос, знает ли респондент о существовании 5 конкретных тестов, при этом в перечень было включено 2 теста, которых на самом деле не существует. Большинство опрошенных (31,8%) ответили, что знают о существовании теста для определения генетических маркеров риска нарушений метаболизма варфарина (полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3 или мутации в гене VKORC1), 15,1% - знают про тест для определения чувствительности к трастузумабу/герцептину (выявление экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа — HER2 — в опухоли молочной железы) и 23,5% - про тест для определения чувствительности к трициклическим антидепрессантам (выявление медленных аллельных вариантов гена CYP2D6). Однако48,6% опрошенных"знают" о существовании ложных тестов (несуществующих): теста для определения чувствительности к метамизолу натрия/анальгину (19,0%) и теста для определения генетической предрасположенности к развитию аллергических реакций на пенициллины (29,6%) (рис. 2).

78 участников исследования (43,16%) согласились с тем, что при подборе дозы варфарина необходимо использовать фармакогенетический тест. Однако большинство опрошенных (40,8%) полагают, что в настоящее время использование фармакогенетических тестов в здравоохранении экономически не приемлемо (36,9% участников затруднились ответить на этот вопрос). При ответе на вопрос о стоимости одного теста мнения участников характеризовались большим разнообразием, 45,3% не ответили на вопрос, а остальные варианты включают в себя разброс от 10 до 6000 рублей. Среди причин, затрудняющих внедрение фармакогенетики в клиническую практику, 69,8% опрошенных видят плохую информированность медицинских работников о возможностях фармакогенетики, 72,1% - отсутствие лабораторий, 48,6% - высокую стоимость фармакогенетического тестирования, 43,6% - отсутствие квалифицированных кадров (рис. 3). Почти половина участников исследования совершенно согласны с утверждением, что внедрение фармакогенетического тестирования будет способствовать повышению эффективности (43,0%) и безопасности (47,5%) лекарственной терапии. 56,4% анкетируемых высказались за внедрение обучения фармакогенетике врачей всех специальностей, 53,1% - клинических фармакологов, и 50,3% - за обучение всех студентов медицинских вузов.

Рисунок 1. Источники информации о фармакогенетических тестах (доля респондентов, отметивших каждый источник, %).

Рисунок 2. Осведомлённость опрошенных о существовании некоторых фармакогенетических тестов (включая несуществующие) (доля респондентов, знающих о существовании теста, %)

Рисунок 3. Причины, препятствующие внедрению фармакогенетических тестов в клиническую практику (ответы респондентов, на 100 опрошенных).

Среди опрошенных студентов получены следующие результаты. На вопрос, что изучает фармакогенетика, 62,7% опрошенных студентов выбрали правильный вариант ответа, т. е. влияние генетических особенностей человека на фармакологические эффекты лекарственного средства. Остальные ответили неправильно, либо затруднились ответить на этот вопрос (4,4% считает, что фармакогенетика изучает всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств, 19,6% - влияние лекарственных средств на геном человека, 9,5% - все вышеуказанное и 2,5% затрудняются ответить). На вопрос об осведомленности о существовании в настоящее время фармакогенетических тестов, используемых в клинической практике, положительно ответили 44,6% участников исследования. 21,2% узнали о тестах из Интернета, 15,8% - из средств массовой информации, 14,2% - от коллег, 13,6% - из цикла обучения и 11,4% - из медицинской периодики (см. рис.1). Таким образом, Интернет и СМИ чаще являлись источниками информации о фармакогенетическом тестировании для студентов, чем для врачей и организаторов здравоохранения, в то время как последние чаще, чем студенты, получали информацию из медицинской периодики, на обучающих циклах и от коллег.

Большая часть студентов (72,1%) ответили, что знают о существовании ложных тестов (несуществующих): для определения чувствительности к метамизолу натрия/анальгина (27,2%) и для определения генетической предрасположенности к развитию аллергических реакций на пенициллины (44,9%). Знают о существовании тестов для определения генетических маркеров риска нарушений метаболизма варфарина (полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3 или мутации в гене VKORC1) 25% опрошенных, для определения чувствительности к трастузумабу/герцептину (выявление экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа — HER2 — в опухоли молочной железы) — 13,3% и для определения чувствительности к трициклическим антидепрессантам (выявление медленных аллельных вариантов гена CYP2D6) — 20,6% опрошенных (см. рис. 2). В целом выявилось, что студенты гораздо чаще «знают» о несуществующих тестах, чем работающие врачи, и менее информированы о реально существующих тестах.

56% студентов считают, что фармакогенетическое тестирование недоступно для больных в настоящее время и 49,1% - что оно экономически неприемлемо для системы здравоохранения в настоящее время. При ответе на вопрос: «Сколько должен стоить один фармакогенетический тест для одного пациента?», — 68,7% протестированных студентов затруднились ответить. Основными причинами, которые затрудняют внедрение фармакогенетики в клиническую практику, по мнению студентов, являются в целом те же, что и были обозначены врачами и организаторами здравоохранения: отсутствие лабораторий проводящих тестирование (65,2%), плохая информированность медицинских работников и организаторов здравоохранения о возможностях фармакогенетики (83,5%), высокая стоимость тестирования (74,7%), отсутствие квалифицированных кадров (56,3%) (рис. 3). За необходимость обучения фармакогенетике врачей всех специальностей высказались 76,9% опрошенных, за обучение клинических фармакологов — 58,5%, студентов медицинских вузов — 47,5%.

Таким образом, среди всех опрошенных отмечается недостаток необходимой и полной информированности о современных возможностях фармакогенетики и способах ее внедрения в клиническую практику. Пока студенты слабо представляют себе, что такое клиническая фармакогенетика и зачем она нужна. Половина медицинских работников не знают о существовании фармакогенетического тестирования и не имеют понятия о его стоимости. Поэтому важным представляется повышение компетентности врачей в области фармакогенетики и приобретение навыков практического использования фармакогенетического тестирования, для чего необходимо наладить обучение персонала фармакогенетических лабораторий. При этом, как показал опрос, проведенный среди специалистов здравоохранения, координировать проведение фармакогенетического тестирования у пациентов в ЛПУ должны именно врачи — клинические фармакологи. Полученные данные указывают на необходимость существенной переработки учебных программ как на до-дипломном, так и на послевузовском этапах обучения врачей. Необходима разработка отдельных практических, лабораторных занятий, лекций и прочих форм обучения, посвященных современным возможностям клинической фармакогенетики, позволяющим оптимизировать фармакотерапию пациентов.

Однако даже если сформировать компетенции в области фармакогенетики у специалистов здравоохранения, очевидно, что внедрение клинической фармакогенетики в клиническую практику возможно только при доступности фармакогенетических тестов для врачей и пациентов. Поэтому на следующем этапе был исследован российский рынок лабораторий и медицинских центров, предлагающих на коммерческой основе фармакогенетическое тестирование у больных для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину. Всего было найдено 18 лабораторий, выполняющих фармакогенетические тесты для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину, из них 10 (55,5%) в Москве, 2 (11,1) в Санкт-Петербурге, по 1 (5,5%) в Ростове-на-Дону, Пензе, Нижнем Новгороде, Волоколамске, Новосибирске и Екатеринбурге (рис. 4). В 11 (61,1%) лабораториях фармакогенетическое тестирование выполняется в полном объеме, т. е. определяются полиморфизмы и гена CYP2C9 и VKORC1. При этом средняя стоимость полного варианта фармакогенетического тестирования составила 5987 ± 3786 рублей. Самое дорогое тестирование проводится в Москве (12 000 рублей), а самое дешевое в Новосибирске (850 рублей). Фармакогенетическое тестирование выполняется 18 ± 9 дней.

Заключение

о типе установленного в ходе тестирования генотипа выдают все найденные лаборатории, однако, клиническую интерпретацию с конкретными рекомендациями по дозированию варфарина лишь 10 (55,5%) лабораторий и 1 (5,5%) за отдельную плату (таблица 1).

Проведенный анализ показал, что в Российской Федерации отмечается недостаток информации о лабораториях, проводящих фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину. При оптимальном сроке выполнения теста в 2 — 4 дня, все лаборатории слишком долго проводят данную процедуру. Стоимость тестирования широко варьирует даже в лабораториях, расположенных в одном городе и чаще высока, что делает фармакогенетическое тестирование недоступным для большинства пациентов. Большинство учреждений, способных провести данный вид тестирования, расположены в Центральном федеральном округе, тогда как в других регионах страны это единицы. Не во всех лабораториях даются четкие клинические рекомендации для врача по дозированию варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования.

Рисунок 4. Города Российской Федерации, в которых имеются коммерческие лаборатории, выполняющие фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину.

Таблица. Коммерческие лаборатории, выполняющие фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину и условия его выполнения.

При исследованиидоступности фармакогенетического тестирования в субъектах РФполучены следующие результаты. На вопрос «Какие фармакогенетические тесты можно выполнить в лабораториях вашего региона?» были получены следующие ответы:

• 1. Определение генетических маркёров риска нарушений метаболизма варфарина (полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3 или мутации в гене VKORC1) — половина (50%) участников исследования ответили положительно.
• 2. Определение чувствительности к трастузумабу / герцептину (выявление экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа — HER2 — в опухоли молочной железы) — все (100%) опрошенные ответили отрицательно
• 3. Определение чувствительности к трициклическим антидепрессантам (выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6) — выполняется только в одном (12,5%) из опрошенных регионов.

Помимо стандартных тестов, в Хабаровском краедополнительно проводится определение типа ацетилирования и окисления, в Ленинградской области — определение полиморфизма гена CYP2C19.

Тестирование можно выполнить в центральной научно-исследовательской лаборатории (Ленинградская обл.), в городской больнице (Ленинградская обл.), в медико-генетическом центре (Приморский край), в платной независимой лаборатории (Смоленская и Челябинская обл.), в центре клинической фармакологии (Хабаровский край).Во всех опрошенных субъектах тест недоступен за счет средств муниципального бюджета.

В 7 регионах из 8(87,5%) перед назначением лекарственного препарата не назначают ФГ тестирование.62,5%опрошенных считают ФГ тесты экономически приемлемыми для системы здравоохранения в настоящее время.62,5% затруднились ответить на вопрос о стоимости ФГ теста в РФ. Основными причинами, мешающими внедрению ФГ тестов в здравоохранение по мнению участников исследования, являются: отсутствие лабораторий, проводящих ФГ тестирование (75%), плохая информированность медицинских работников (62,5%), высокая стоимость ФГ тестов (50%).87,5% опрошенных считают, что фармакогенетике необходимо обучать врачей всех специальностей.

При оценке экономического преимущества фармакогенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению с традиционнымполучены следующие результаты. Общее число наблюдений в первой группе (без тестирования) составило 702 человеко-месяца и во второй группе (после тестирования) 443 человеко-месяца. Число измерений МНО в первой группе составило 808, во второй — 646. Число выходов МНО за пределы нормы в первой группе составило 83 (10,3%), во второй группе 8 (1,2%) (рис. 5). Число кровотечений (на 100 чел-мес. наблюдений) в группе без тестирования составило 56, а в группе после тестирования 3 (рис. 6). Частота кровотечений (на 100 чел-мес. наблюдений) в первой группе также в несколько раз больше (22), чем в группе после тестирования (3) (рис. 7).

Рисунок 5. Число выходов МНО за пределы нормы от общего числа измерений в группах 1 и 2.

Рисунок 6. Число кровотечений (на 100 чел-мес наблюдений).

Рисунок 7. Частота кровотечений (на 100 чел-мес наблюдений).

Затраты на варфарин на 1 человеко-месяц в обеих группах оказались практически идентичнымив первой группе (без тестирования) затраты составили 134,97 (± 67,6)руб., во второй (после тестирования) — 134,46 (± 53,69) руб. Также и затраты на МНО на 1 человеко-месяц в первой группе составили 10,68 (± 13,25) руб., а во второй — 10,01 (± 3,07) руб. Однако затраты на визиты к врачу снижаются во второй группе более чем в 5 раз: в первой группе составили 18,73 (± 45,3) руб., во второй — 3,51(± 7,74) руб. (рис. 8). За счёт этого снижаются и общие затраты в группе с применением тестирования до 147,99 (± 55,09) руб., при этом в группе без тестирования они составили 164,38 (± 71,2) руб. Общие расходы на суммарное количество наблюдений (с учётом средней стоимости кровотечений) в первой группе составили 257 руб., при этом во второй группе расходи снизились почти на сто рублей и составили 170,4 руб. (Р = 0,032)(таблица 2).

Рисунок 8. Затраты на визиты к врачу на 1 чел-мес, руб.

Рисунок 9. Общие расходы на суммарное количество наблюдений (руб.)

Были также расчитаны затраты на варфарин на 1 человеко-месяц в первой группе у пациентов, наблюдавшихся менее года, и составили 142,72 (± 61,2) руб. и в первой группе с периодом наблюдения год — 131,36 (± 70,69) руб. Затраты на МНО на 1 человеко-месяц для наблюдавшихся менее года составили 18,15 (± 21,98) руб., для наблюдавшихся год — 7,21 (± 0,62) руб. Затраты на визиты к врачу в группе с наблюдением менее года составили 45,1 (± 74,15) руб., в группе с наблюдением год 6,48 (± 6,5) руб. Общие затраты в группе с наблюдением менее года составили 205,98 (± 61,87) руб., а в группе с периодом наблюдения год — 145,06 (± 67,4) руб. Общие расходы на суммарное количество наблюдений (с учётом кровотечений) у наблюдавшихся менее года составили 183,6 руб., у наблюдавшихся год — 248,11 руб. (Р = 0,0001) (таблица 3). Полученные результаты позволяют предполагать, что первые месяцы терапией варфарином являются самыми «дорогими» за счёт частых измерений и выходов МНО за пределы нормы при подборе доз препарата без проведения фармакогенетического тестирования. При этом общие расходы с учётом кровотечений у наблюдавшихся менее года меньше, т.к.в первой группе крупные кровотечения отмечены только у наблюдавшихся в течение года, что и увеличило общую стоимость в данной группе.

Таблица 2. Затраты в группах без применения тестирования и после на 1 чел-мес, руб.

P=0,032 (P< 0,05 при 5% уровне значимости, различия достоверны) Таблица 3. Затраты в группе без применения тестирования для наблюдавшихся год и менее года на 1 чел-мес, руб.

P=0,0001 (P< 0,05 при 5% уровне значимости, различия достоверны).

В ходе последнего исследования мы столкнулись со следующими методическими проблемами:

• · Недостаток информации о стоимости лечения больных с некоторыми нозологиями.
• · Точки зрения экспертов на лечение пациентов часто несовпадают.
• · Экспертам сложно представить «среднего» больного (они считают, что всё индивидуально).