Нарушения в обмене веществ под действием нитрозодиметиламина

Нарушения в обмене веществ под действием нитрозодиметиламина

В данной статье рассматрены влияние производного гидразина — нитрозодиметиламина на биохимические показатели крови и его коррекция с помощью препарата «Цитафат». При затравке организма грызунов нитрозодиметиламином произошли изменения в обмене углеводов, белков и жиров, также наблюдалось повышение уровня глюкозы и понижение альфа-амилазы. При коррекции цитафатом активность альфа-амилазы, гамма-глутамилтранспептидазы повысилась, активность аминотрансфераз, лактатдегидрогеназы понизилась. Было также зафиксировано благоприятное действие цитафата на антитоксическую функцию печени и сердечную мышцу.

Производные гидразина используются в различных сферах — в аэрокосмической деятельности, медицинской практике, лабораторно-диагностической деятельности, поэтому загрязнению гидразинами окружающая среда подвергается в больших размерах. Оценка воздействия военно-космической деятельности отличается крайней сложностью в связи с отсутствием возможности проведения непосредственных измерений в каждой точке огромной территории влияния даже для текущего процесса, не говоря уже о ретроспективной оценке. Источники информации по этой проблеме до настоящего времени остаются труднодоступными. В настоящее время особенно актуален вопрос о влиянии производных гидразина на организм человека и животных, возможные пути его детоксикации [1; 54].

Использование несимметричного диметилгидразина (НДМГ) сопровождается загрязнением окружающей среды и прежде всего почвы. Особенно в данной проблеме следует отметить ракетно-космическую деятельность, которая с медико-гигиенических позиций классифицируется как потенциально высокоопасная для здоровья людей, что обусловлено применением в качестве ракетного топлива высокореакционных химических соединений, обладающих пожаро-, взрывоопасными и выраженными токсическими свойствами, в частности НДМГ.

Наработка ракетного горючего НДМГ на промышленных объектах производится в строгих рамках сравнительно стабильного, контролируемого технологического регламента, обеспечивающего безопасные условия труда и сохранение здоровья работающих.

В то же время при применении НДМГ, а также при ликвидации ракетно-космических изделий и при аварийных ситуациях возникают экстремальные ситуации, которые сопровождаются кратковременным поступлением значительных концентраций токсиканта в воздух и объекты окружающей среды, представляя при этом серьезную потенциальную опасность для людей.

В связи с этим мы поставили перед собой цель — изучить негативное влияние нитрозодиметил-амина (НДМА) на некоторые биохимические показатели крови и коррекцию функциональных нарушений организма препаратом «Цитафат».

Эксперимент проводили на 90 белых беспородных крысах. Крысы были разделены на 3 группы. Первую группу составляли контрольные крысы, во второй группе изучалось влияние на крыс нитро-зодиметиламина в дозе 1/10 LD₅₀(1,34 мг/мл) в течение трех месяцев и в третьей — детоксицирую-щее действие препарата «Цитафат» в дозе 30 мг/мл.

Забор крови для биохимического анализа осуществляли утром, натощак, из сонной артерии в количестве 10 мл, без консерванта. После охлаждения кровь центрифугировали на протяжении 20 мин (при обороте 1500 в минуту). Полученную сыворотку отбирали в сухую чистую пробирку. Определяли содержание общего и связанного билирубина, общего белка, мочевины, мочевой кислоты, креатинина, общего холестерина, глюкозы, активность ферментов (АсАТ, АлАТ, а-амилазы, гамма-глутамилтранспептидазыg-ГТП, лактатдегидрогеназы — ЛДГ, креатинфосфокиназы — КФК, щелочной фосфотазы), а также содержание триглицеридов и тимоловую пробу по общепринятым методикам [2; 45].

Цифровые данные статистически обработаны по критерию Стьюдента [3; 113].

Согласно данным литературы, при остром отравлении НДМА нарушается деятельность сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а для хронического отравления НДМА характерны симптомы прогрессирующей недостаточности печени (нарушения белкового, углеводного и пигментного обменов) и в меньшей степени почек. Со стороны отдельных биохимических показателей экспериментальных групп имели место изменения, близкие или выходящие за пределы физиологических колебаний [4; 71].

В результате наших исследований выявлено увеличение содержания глюкозы при затравке НДМА на 99,5% (P < 0,001), а при применении цитафата в лечении отравления этот показатель повышен на 106,87% (P < 0,001), что свидетельствует о нарушении в обмене углеводов при интоксикации НДМА (рис. 1).

Характер изменений а-амилазы у экспериментальных животных — снижение во второй группе на 30,06% (P < 0,001), в третьей группе на 10,97% показывает нарушение окисления углеводов с замедлением распада их в тканях. По-видимому, и увеличение уровня глюкозы, и снижение активности а-амилазы, катализирующей гидролиз крахмала, также связаны с этим механизмом токсического действия НДМА (рис. 1).

Применение цитафата для лечения не меняет уровень глюкозы в крови, но активность а-амилазы усиливается по сравнению с затравленной группой.

По результатам наших исследований НДМА вызывал увеличение уровня триглицеридов в крови на 18% (P < 0,001), холестерина — на 36,57% (P < 0,001), которое может подтверждать изменения в липидных обменных процессах при затравке производными НДМГ. Это, видимо, связано с нарушением функции печени, следствием чего является увеличение секреции липопротеинов печени в плазму. При использовании гепатопротектора цитафат триглицериды повышены на 5,47% (P < 0,001), а холестерин на 17% (P < 0,01) в сравнении с контрольными данными, что свидетельствует о положительном эффекте данного препарата на жировой обмен (рис. 2).

В показателях обмена белков при затравке НДМА в наших экспериментах тоже произошли несущественные изменения. Содержание общего белка в плазме повышено во второй группе на 9,7%, в третьей — на 3,65%. Тимоловая проба во всех группах оказалась в пределах физиологической нормы.

По данным эксперимента мочевина во второй группе животных, получавших НДМА, уменьшалась на 17,06% (P < 0,01), в третьей группе, крысы получали вместе с НДМА цитафат, — на 9,08% (P < 0,001) меньше по сравнению с контрольными данными. Мочевая кислота увеличивалась на 9,08% во второй группе животных и на 9,7% — в третьей. Креатинин незначительно изменялся в экспериментальных группах. Согласно данным литературы и нашим исследованиям, отклонения от нормального содержания мочевины сыворотки крови зависят от синтеза и выделения. Снижение уровня мочевины может быть связано с угнетением синтеза мочевины в печени.

Действие производных НДМГ на различные ферментные системы не специфично. Они вызывают повышение или угнетение активности многих ферментов. нитрозодиметиламин кровь цитафат диметилдигразин В основе механизма токсического действия производных гидразина лежит их способность инги-бировать пиридоксальзависимые ферменты — аминотрансферазы, аминоксидазы, декарбоксилазы и др. Это приводит к изменению реакций переаминирования, фосфорилирования, декарбоксилиро-вания, окисления, ацетилирования и др. жизненно важных процессов [4].

Нами были выявлены следующие изменения в активности ферментов.

Активность аминотрансфераз в экспериментальных группах достоверно была выше контрольных данных. Активность АлАТ в группе, получавшей НДМА, на 101% выше, чем в контрольной, а при детоксикации цитафатом наблюдалось понижение интенсивности указанной выше реакции на 84%, но уровень активности АлАТ остается повышенным и в третьей группе животных по сравнению с контролью. Активность АсАТ также повышена во второй группе животных на 303,37%, в третьей — на 64,92%.

Коэффициент де Ритиса, который показывает соотношение аминотрансфераз, в первой группе равен 2,72; а при введении цитафата — 1,02, что свидетельствует о тяжелом поражении печени и о благоприятном течении заболевания при введении цитафата.

Щелочная фосфатаза увеличилась во второй группе на 30%, в третьей — на 10,87% (рис. 3). Увеличение активности названных ферментов может свидетельствовать о неблагоприятных изменениях в клетках паренхимы печени, а понижение активности ферментов при детоксикации гепатопро-тектором дает возможность применять этот препарат для лечения отравлений производными НДМГ.

Изменения активности ЛДГ и КФК имеют место при различных патологических состояниях, в том числе и при тяжелых формах интоксикации [5].

По нашим экспериментальным данным, активность ЛДГ увеличена на 22,53% во второй группе животных, на 11,33% — в третьей. Активность КФК на 8,6% ниже во второй группе и на 27% выше в третьей группе животных в сравнении с контрольными данными.

Уровень ГГТП несколько понижен, но находится в пределах физиологической нормы (рис. 4).

Из указанного выше следует отметить, что при хронической интоксикации НДМА происходят умеренные изменения в сердечной мышце. Увеличение креатинфосфокиназы в сыворотке крови в группе, получавшей НДМА вместе с цитафатом, объясняется, по крайней мере, двумя причинами:

• · выходом в кровяное русло ферментов из поврежденных участков органов или тканей,
• · одновременным резким повышением каталитической активности тканевых ферментов, переходящих в кровь.

Содержание общего и связанного билирубина в крови меняется несущественно в сыворотках крови экспериментальных животных. Во второй группе общий билирубин понижался на 7,39%, а связанный — на 10,45% (P < 0,001). В третьей группе животных эти показатели крови в пределах нормы.

Выводы

• 1. Затравка нитрозодиметиламином в дозе 1/10 LD50 вызывает изменения в обмене белков, углеводов, жиров:
  • а) наблюдалось повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, лактатдегидро-геназы, общего белка; понижение уровня мочевины, креатининфосфокиназы, гамма-глутамил-транспептидазы, что свидетельствует о неблагоприятных изменениях в клетках паренхимы печени и сердечной мышцы;
  • б) со стороны углеводного обмена наблюдалось повышение уровня глюкозы и понижение альфа-амилазы, что, по-видимому, связано с нарушением функции поджелудочной железы и снижением уровня инсулина в крови;
  • в) в жировом обмене наблюдалось повышение триглицеридов и холестерина, что свидетельствует о нарушениях функции печени.
• 2. При коррекции цитафатом активность альфа-амилазы, гамма-глутамилтранспептидазы повысилась, активность аминотрансфераз, лактатдегидрогеназы понизилась по сравнению с этими показателями у затравленных крыс, что свидетельствует об улучшении антитоксической функции печени и о благоприятном действии цитафата на сердечную мышцу.

References

• 1. Akylbaev Zh.S., Bahtybekov K.S., Bystro V.K. Unsymmetrical dimethylhydrazine and products of its transformation as a factor in environmental pollution // Vestnik of KarSU. Special Issue. 2. № 1(21). P. 54−56.
• 2. Guidelines for the use of standardized clinical laboratory methods of research / V.V.Menshikova. Moscow, P. 4547.
• 3. Lakin G.F. Moscow: High School, 1990. P. 113−128.
• 4. Handbook of Toxicology and hygienic st (MPC) of potentially hazardous chemicals. Moscow: AT Publishing, 1999. P. 71−75.
• 5. Belov A.A. On the question of the toxicity and hazards of hydrazine and its derivatives // Industrial Toxicology. Web site. medved.kiev.na/arhiv_mg/2000.htm.