Биологическая активность n9-замещенных акридин-9-аминов

Производные 9-аминоакридина — достаточно интересная группа гетероциклических соединений, химическая структура которых обуславливает наличие у них разнообразной биологической активности.

Так, было установлено, что аминоакридины окрашивают только ДНК и РНК, содержащиеся в клетках позвоночных, таким образом, они могут селективно накапливаться в ядрах клеток и других клеточных органоидах, содержащих нуклеиновые кислоты. Оказалось, что аминоакридины способны ингибировать ДНК-полимеразу бактерий путем связывания с матричной ДНК, а также интеркалировать между стойками оснований в двойную спираль ДНК. Вследствие указанных выше особенностей производных 9-аминоакридина многие вещества данного ряда обладают противоопухолевым, противовирусным, антибактериальным, противовоспалительным действием [7].

Некоторые из соединений показали заметную специфическую активность против вируса бычьей диареи, прототипа пестивирусов, который ответственен за тяжелые заболевания скота. Анализ структуры полученных продуктов показал также, что введение заместителей в акридиновое ядро и аминогруппу в 9 положении приводит к снижению токсичности веществ [23].

Димерные акридиновые соединения также обладают противовирусой активностью, в частности исследования проводились в отношении бактериофага MS2 — одноцепочечного РНКвируса, который поражает бактерии Escherichia coli.

N⁹-Замещенные акридин-9-амины, содержащие замещенную карбоксамидную функциональную группу (схемы 14,15), способны ингибировать распространение герпетической инфекции. Механизм действия данных веществ предположительно основан на блокировании связывания фермента топоизомеразы с ДНК [12].

Схема 14.

Схема 15.

В литературе описано большое число примеров использования N⁹-замещенных акридин-9-аминов в химиотерапии рака, причем наиболее часто исследуются различные 9-анилиноакридины.

Так, широко известен в медицинской практике препарат амсакрин (схема 16) — противоопухолевое средство, оказывающее цитостатическое действие и ингибирующее активность фермента топоизомеразы II. Его плоская кольцевая система может интеркалировать в ДНК опухолевых клеток, тем самым изменяя пропорции большой и малой канавок [3].

Амсакрин обычно используется при лечении различных лейкозов.

Схема 16.

Высокой противоопухолевой активностью обладает также 3-(9-акридиниламино)-5-гидроксиметиланилин (схема 17) и его производные, которые наиболее эффективны против рака легких и груди.

Схема 17.

Производные 2-метокси-6-хлор-аминоакридина, изображенные на схеме 18, проявляют антипролиферативную активность в отношении клеточной линии миелогенной лейкемии, гепатоцеллюлярной карциномы печени и рака молочной железы.

Схема 18.

Ряд N⁹-замещенных акридин-9-аминов, содержащих пятичленный гетероциклический фрагмент, показал хорошую противоопухолевую активность против рака молочной железы, печени и толстой кишки.

Ценным свойством некоторых производных 9-аминоакридина является антипротозойная активность. Так, в медицине активно применяется препарат акрихин (другие названия — мепакрин, хинакрин).

Первоначально он использовался в качестве противомалярийного средства, в настоящее время акрихин назначается как противоглистное средство, а также для лечения красной волчанки, кожного лейшманиоза, псориаза [8]. В литературе описаны примеры некоторых других фармакологических свойств акрихина и его производных [9], например, приведено исследование данных соединений как потенциальных средств для лечения болезни Альцгеймера.

Установлено, что N⁹-замещенные акридин-9-амины, содержащие 2-нитроимидазольный и 3-нитротриазольный фрагмент, обладают противотрипаносомной активностью.

Серия триазинов 9-анилиноакридина (схема 19) обладает противомалярийным действием и эффективна против Plasmodium falciparum, наиболее опасной формы паразита — возбудителя данной болезни.

Схема 19.

Аналогичной активностью обладают и ряд других производных 9-аминоакридина.

Многие производные 9-аминоакридина ввиду особенностей своей структуры проявляют противомикробную активность в отношении различных штаммов микроорганизмов. Так, в медицине применяется препарат риванол — 2-этокси-6,9-диаминоакридина лактат.

Риванол не вызывает раздражения тканей, эффективен при инфекциях, вызванных кокками и стрептококками. Применяется в основном как наружное профилактическое и лечебное антисептическое средство в хирургии, гинекологии, урологии, офтальмологии, дерматологии.