Результаты исследования и их обсуждение

Обследовано 548 больных с гиперпролактинемией, из них 480 женщин и 68 мужчин. Длительность заболевания от 6 месяцев до 20 лет.

Гиперпролактинемия опухолевого генеза имела место у 362 больных, макропролактиномы выявлены у 146 больных, микропролактиномы у 216 больных.

Гиперпролактинемия неопухолевого генеза отмечена у 182 пациентов.

Возраст и индекс массы тела представлены на рис. 1 и 2.

Рис. 1 Рис. 2

Оценка первых симптомов заболевания у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.

Анализ особенностей манифестации синдрома гиперпролактинемии у женщин показал, что первыми признаками заболевания у них являются нарушения менструального цикла вплоть до аменореи- 82% (95% доверительный интервал от 79% до 85%), вторичная аменорея отмечалась у 145 пациенток — 30,2% (95% доверительный интервал от 26 до34,5%), первичная у 20−4,2% (95% доверительный интервал от 2,5; до 6%); галакторея у 315 больных-66% (95% доверительный интервал от 62; до 70%).

Далее следуют снижение либидо, бесплодие (на бесплодие жаловалось 208 пациенток -43% (95% доверительный интервал от 38 до 47%) обследованных женщин, первичное — 180 -38%, вторичное — 28 -5,8% и головные боли.

Статистический анализ признаков при гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза выявил достоверные различия в частоте встречаемости у пациентов с гиперпролактинемией опухолевого генеза:

• · Нарушение менструального цикла 63,3% (95% доверительный интервал от 58%; до 69%) при опухолевом генезе и 22,7% (95% доверительный интервал от 16; до 29%) при неопухолевом генезе (критерий точный Фишера, р = 0,1),
• · снижении либидо 30% (95% доверительный интервал от 25% до 35%) при опухолевом генезе и 20% (95% доверительный интервал от 15; до 26%) при неопухолевом генезе (критерий точный Фишера, р = 0,45),
• · бесплодие — 40% (95% доверительный интервал от 35%; до 45,4%) при опухолевом генезе и 11,1% (95% доверительный интервал от 6% до 18%) при неопухолевом генезе (критерий точный Фишера, р=0,65),

Анализ первых симптомов у женщин представлен на рис. 3.

Рис. 3.

Диагностика синдрома гиперпролактинемии у мужчин затруднена из-за того, что такие жалобы, как бесплодие, снижение потенции пациенты не связывают с гиперпролактинемией. Нами было проведено детальное клинико-биохимическое обследование 68 мужчин с гиперпролактинемией. 4 пациента, как указывалось ранее, не учитывались при статистической обработке результатов, так как, несмотря на повышенный уровень ПРЛ у 3 диагностирована акромегалия у 1 краниофарингиома.

Статистический анализ первых признаков при гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза выявил достоверные различия в частоте встречаемости у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого генеза:

• · снижение потенции (80,8%) у пациентов с гиперпролактинемией опухолевого генеза 54,3%(95% доверительный интервал от 28% до 78%), неопухолевого — 26,5% (95% доверительный интервал от 21% до 32%), (критерий точный Фишера, р=0,016)
• · либидо (57,4%) с гиперпролактинемией опухолевого генеза 31,8% (95% доверительный интервал от 25,5% до 35,2%), неопухолевого 25,6% (95% доверительный интервал от 20% до 30%). Достоверных различий в частоте встречаемости этого признака у мужчин с гиперпролактинемий опухолевого и неопухолевого генеза не выявлено, так как на данное состояние влияет не только уровень пролактина, а ряд других причин (критерий точный Фишера р= 0,69)
• · головные боли (54,4%) достоверно чаще встречались у пациентов опухолевого генеза 41,2% (95% доверительный интервал от 36% до 46,5%) по сравнению с пациентами с гиперпролактинемией неопухолевого генеза 13,2% (95% доверительный интервал от 9% до 19%), (критерий точный Фишера, р =0,8). Это можно объяснить тем, что пациенты обратились на прием к нейроэндокринологу.

Достоверных различий в частоте головных болей при микро и макроаденомах не выявлено.

Жалобы на бесплодие в мужской группе встречались в 16,1% случаев. Невысокий процент этого признака можно объяснить тем, что пациенты не связывали данное состояние с наличием у них гиперпролактинемии.

Анализ первых симптомов у мужчин представлен на рис. 4.

Рис. 4.

В ряде клинических ситуаций, особенно при гигантских пролактинсекретирующих аденомах на первое место среди клинических признаков выходят зрительные и неврологические расстройства. Анализ головных болей в общей группе обследованных больных выявил статистически достоверные различий между гиперпролактинемией опухолевого генеза, связанной с наличием макроаденомы и гиперпролактинемией неопухолевого генеза 63% и 37% соответственно, достоверных различий в частоте головных болей при микро и макроаденомах не выявлено.

Содержание базального уровня общего ПРЛ в группе обследованных больных представлено в таб.1.

Таблица 1. Уровень общего пролактина у обследованных пациентов в зависимости от генеза гиперпролактинемии

Оценка общего иммунореактивного ПРЛ показала, что его содержание варьировало в довольно широких пределах.

Таким образом, по уровню базального ПРЛ можно лишь косвенно судить о генезе гиперпролактинемии. Уровни тиреоидных гормонов у обследованных пациентов находились в пределах референсных значений.

Уровни гормонов в сыворотке крови обследованных женщин и мужчин представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2 Уровни тиреоидных, гонадотропных гормонов и тестостерона в сыворотке крови у обследованных мужчин с гиперпролактинемией.

Таблица 3 Уровни тиреоидных, гонадотропных гормонов, тестостерона и ДГЭА-С в сыворотке крови у обследованных женщин с гиперпролактинемией.

Изучение особенностей функции гипоталамо-гипофизарной системы у больных с синдромом гиперпролактинемии с помощью фармакодинамических тестов с тиролиберином и метоклопрамидом Фармакодинамическая проба с тиролиберином.

В связи с поставленными в исследовании задачами, у женщин контрольной группы, а также у больных с микроаденомами и макроаденомами была проведена фармакодинамическая проба с тиролиберином (ТРГ), в ходе которой оценивалась динамика уровней ПРЛ. Анализ результатов пробы с ТРГ показал, что у здоровых испытуемых введение препарата уже через 15 мин вызывало достоверное увеличение секреции ПРЛ (от нормы 324 мЕд/л до 1937 мЕд/л критерий Фишера, р 0.05, что свидетельствует о достаточно высокой степени рефрактерности ПРЛ — секретирующих микро — и макроаденом гипофиза к ПРЛ — стимулирующему действию тиролиберина.

Фармакодинамическая проба с метоклопрамидом.

Для дифференциальной диагностики синдрома гиперпролактинемии была проведена проба с метоклопрамидом пациентам с гиперпролактинемией неопухолевого генеза, микропролактиномами, макропролактиномами и здоровым женщинам. Анализ секреции ПРЛ в ходе фармакодинамической пробы с метоклопрамидом показал, что введение данного антагониста Д2-рецепторов уже на 15 мин. приводило к достоверному повышению секреции гормона в контрольной группе (от нормы 344 мЕд/л до 3260 мЕд/л. Максимум секреции ПРЛ отмечен на 30 мин. пробы. Степень повышения секреции ПРЛ была достоверно выше в контрольной группе, чем у больных с гиперпролактинемией неопухолевого генеза. ПРЛ — стимулирующее действие метоклопрамида было более выражено у больных с гиперпролактинемией неопухолевого генеза, чем у больных с ПРЛ — секретирующими микро — и макроаденомами гипофиза. Следует отметить, что достоверного увеличения секреции ПРЛ в ответ на действие метоклопрамида в группах больных с микро — и макро — пролактиномами выявлено не было, что свидетельствует о рефрактерности ПРЛ — секретирующих микро — и макроаденом к ПРЛ — стимулирующему действию препарата.

Таким образом, можно заключить, что фармакодинамическая проба с метоклопрамидом позволяет в определенной степени дифференцировать гиперпролактинемию неопухолевого генеза от гиперпролактинемии опухолевого генеза. В то же время данный тест для дифференциальной диагностики ПРЛ — секретирующих микро — и макроаденом не информативен.

Учитывая то, что в группах больных с микро — и макро — пролактиномами выявлена достаточно высокая вариабельность секреторного ответа ПРЛ на введение метоклопрамида, была предпринята попытка определить некоторые факторы, влияющие на данный параметр. Для этого был использован многофакторный дисперсионный анализ. Исследовалось влияние следующих факторов на показатели процента прироста реакции в различные временные интервалы: базальный уровень ПРЛ (фактор 1) и длительность аменореи (фактор 2). Факторы 1 и 2 значимо влияют на показатель процента прироста реакции на 15 мин пробы, особенно выражено их совместное влияние. На последующих этапах пробы роль каждого отдельно взятого фактора снижается, однако эффект их совместного влияния остается статистически достоверным, за исключением 120 минуты. Следует отметить, что оба анализируемых фактора имеют однонаправленное влияние, то есть каждый из них дополняет другой. Анализ также показал, что у больных с высоким базальным уровнем ПРЛ и большой длительностью аменореи чаще встречаются парадоксальные реакции. Таким образом, проведенный многофакторный дисперсионный анализ, указывает на необходимость при интерпретации результатов фармакодинамической пробы с метоклопрамидом у больных с микро — и макроаденомами гипофиза учитывать базальный уровень ПРЛ и длительность аменореи.

Исследование половой системы у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии.

Рис. 5.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза у ряда пациенток были выявлены признаки генитального инфантилизма преимущественно у больных с гиперпролактинемией опухолевого генеза, поликистоза яичников у пациенток с гиперпролактинемией неопухолевого генеза. Анализ гонадотропных гормонов показал, что они были в среднем по группе в пределах референсных значений, однако в группе женщин.

с гиперпролактинемией опухолевого генеза, гонадотропные гормоны, особенно ЛГ, находились на нижней границе референсных значений. Аналогичные данные были получены и при анализе средних концентраций эстрадиола (Е2) у больных с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза.

По состоянию половой системы на момент установления диагноза у мужчин с синдромом гиперпролактинемии — объем яичек находился в основном в пределах нормы, однако у отдельных больных, преимущественно с гиперпролактинемией опухолевого генеза отмечалась гипоплазия, особенно у пациентов с уровнем тестостерона ниже референсных значений. Выделены группы: с гипогонадизмом и нормальным состоянием половой системы. Уровень тестостерона у мужчин с синдромом гиперпролактинемии мужчин в среднем по группе был достоверно ниже референсных значений (Рис.5).