Разработка лабораторного регламента производства раствора промедола 2% для инъекций (на 1000 литров в ампулы по 1 мл)

КУРСОВАЯ РАБОТА Разработка лабораторного регламента производства раствора промедола 2% для инъекций (на 1000 литров в ампулы по 1 мл)

1. Характеристика конечной продукции

Solutio Promedoli 2% pro injectionibus

Раствор промедола 2% для инъекций

Состав: Промедола 20 г.

Воды для инъекций до 1 л

Описание. Прозрачная бесцветная жидкость, плохо смачивающая стекло.

Подлинность. К 0,5 мл раствора формальдегида в концентрированной серной кислоте осторожно, по стенкам пробирки добавляют 0,5 мл 0,5% раствора препарата в хлороформе. На границе соприкосновения двух жидкостей получается кольцо красного цвета.

К 3 мл раствора препарата (1: 50) прибавляют 5 капель насыщенного раствора пикриновой кислоты; выпадает желтый осадок.

5 мл такого же раствора дают характерную реакцию на хлориды (к 2 мл. раствора прибавляют 0.5 мл. разведенной азотной кислоты и 0.5 мл. раствора нитрата серебра; образуется белый творожистый осадок, растворимый в аммиаке).

Количественное определение. Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 5 мл раствора ацетата окисной ртути и 20 мл ледяной уксусной кислоты и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до появления зеленой окраски (индикатор — кристаллический фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,3 118 г. C17H25NO2 * НС1, которого в препарате должно быть не менее 99,0% и не более 101,0%. Хранение. Список А. В прохладном, защищенном от света месте.

Так как промедол является наркотическим веществом, хранение раствора промедола в ампулах осуществляют в технически укрепленных помещениях без окон, с металлическими дверями, в помещении должна быть установлена система сигнализации.

2. Химическая схема производства

В ходе производственного процесса химических превращений не происходит.

3. Технологическая схема производства

4. Характеристика сырья, материалов и полупродуктов

Promedol

Промедол (тримеперидина гидрохлорид)

-1,2,5-Триметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидина гидрохлорид

C17H25NO2 * НС1 М. м. 311,85

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом.

Растворимость. Легко растворим в воде и хлороформе, растворим в-95% спирте, практически нерастворим в эфире и бензоле.

Подлинность. К 0,5 мл раствора формальдегида в концентрированной серной кислоте осторожно, по стенкам пробирки добавляют 0,5 мл 0,5% раствора препарата в хлороформе. На границе соприкосновения двух жидкостей получается кольцо красного цвета.

К 3 мл раствора препарата (1: 50) прибавляют 5 капель насыщенного раствора пикриновой кислоты; выпадает желтый осадок.

5 мл такого же раствора дают характерную реакцию на хлориды (к 2 мл. раствора прибавляют 0.5 мл. разведенной азотной кислоты и 0.5 мл. раствора нитрата серебра; образуется белый творожистый осадок, растворимый в аммиаке).

Прозрачность и цветность раствора. Раствор 0,2 г препарата в 10 мл воды должен быть прозрачным и бесцветным.

Кислотность или щелочность. рН 5,0−6,0 (2% водный раствор).

Сульфаты. 10 мл такого же раствора должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 5 мл раствора ацетата окисной ртути и 20 мл ледяной уксусной кислоты и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до появления зеленой окраски (индикатор — кристаллический фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,3 118 г. C17H25NO2 * НС1, которого в препарате должно быть не менее 99,0% и не более 101,0%.

Хранение. Список А. В прохладном, защищенном от света месте Отпускается строго по рецепту формы 1 (бланк строгой отчетности).

Применение. Наркотический анальгетик при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями, при подготовке к операциям и в послеоперационном периоде и т. п.

Aqua pro injectionibus

Вода для инъекций

Описание: бесцветная, прозрачная жидкость, без запаха и вкуса. рН от 5,0 до 7,0. Сухой остаток не более 0,001%. Вода не должна содержать хлоридов, сульфатов, ионов кальция и тяжелых металлов, восстанавливающих веществ, нитратов, нитритов, диоксида углерода. Содержание аммиака допускается не более 0,2%.

Вода для инъекций должна быть апирогенной не содержать антимикробных веществ и других добавок. Применение: используют свежеприготовленную воду для инъекций или хранят при определенных условиях.

Хранение: хранят при температуре от 5° до 10 С или от 80° до 95 °C в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих воду от попадания механических загрязнений. Хранят не более 24 часов.

На этикетках емкостей для сбора и хранения воды для инъекций должно быть обозначение, что содержимое не простерилизовано (ФС 42−2620−97).

5. Изложение технологического процесса

Вспомогательные работы (ВР 1)

Подготовка помещений, оборудования (ВР1.1.)

В соответствии с требованиями к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях РДП 46−3-80 все производственные помещения делятся на 4 класса в зависимости от чистоты воздуха.

Помещения 1-го класса чистоты предназначаются для выгрузки и наполнения стерильных ампул. В помещениях 2-го класса проводится приготовление растворов, фильтрование, мойка ампул, сушка и стерилизация. Помещение 3-го класса — для мойки и стерилизации вспомогательных материалов. В помещениях 4-го класса осуществляется мойка дрота, выделка ампул и др.

Между помещениями различных классов чистоты создается подпор воздуха и устанавливается шлюзовые соединена. При входе в помещение 1-го класса персонал должен проходить через тамбур, где устанавливаются воздушный душ.

В «чистых» помещениях необходимо поддерживать определенную температуру и влажность в соответствии с ГОСТ 12.1.005−76, использовать бактерицидные лампы. Помещение должны быть герметизированы. Воздух подается через фильтр предварительной очистки и затем — через стерилизующий фильтр с материалом марки ФПП-1. Скорость потока воздуха по всему сечению помещения — 27,5 м/мин±20%.

Уборка и санитарная обработка помещений инъекционных растворов проводится в соответствии с утвержденным графиком. Обработка помещений приводится: 6% раствор пероксида водорода с моющими средствами «Прогресс».

Дезинфекция помещений проводится согласно цехового графика, но не менее 1 раза в неделю, заранее приготовленным теплым 3% раствором перекиси водорода. Особенно тщательно обрабатываются ручки и нижние части дверей. Уборка полов производится ежесменно. Для обеззараживания полов можно использовать 1% раствор «Комби дезинфектанта поверхностей» или 3% раствор перекиси водорода с 0,5% синтетического моющего средства.

Санитарная обработка оборудования в производстве инъекционных растворов в ампулах включает ежедневную обработку, еженедельную обработку и обработку при переходе на производство другого лекарственного средства. Ежедневная обработка включает следующие операции: промывку системы водой для инъекций (1 раз); пропарку системы острым паром (20 мин под давлением не более 0,06 Мпа); промывку системы водой для инъекций (2 раза); продувку системы сжатым воздухом (5−10 мин под давлением не более 0,06 Мпа); промывку наружных поверхностей оборудования, коммуникаций, вспомогательного инвентаря.

Подготовка персонала (ВР 1.2.)

К персоналу предъявляются следующие требования:

— перед началом работы одеть чистую спецодежду (костюм х/б, колпак, полностью закрывающий волосы, кожаные тапочки, средства индивидуальной защиты — перчатки резиновые, очки защитные, респиратор — по условиям работы);

— личные вещи размещать в гардеробных индивидуальных шкафчиках;

— перед началом работы руки тщательно вымыть теплой водой с мылом и обработать антисептиком для рук «Септоцид Р плюс» или иным аналогичным по действию;

— запрещено вносить в помещение личные вещи;

— спецодежда должна быть застегнута на все пуговицы, тщательно заправлена так, чтобы не было открытых участков кожи и вероятности попадания спецодежды в подвижные части технологического оборудования.

В производственных помещениях запрещено курение, хранение пищи. напитков, прием пищи, использование средств мобильной и мультимедийной связи.

Работник, у которого выявлены гнойничковые или грибковые заболевания кожи, открытые раны, к работе не допускается. При недомогании работнику необходимо ставить в известность мастера.

Подготовка воздуха (ВР 1.3.)

Все производственные помещения снабжены приточно-вытяжной вентиляцией с частичной рециркуляцией воздуха. В отделении приготовления, ампулирования, стерилизации приточный воздух подвергается очистке от механических частиц, проходя последовательно через фильтры типа G4 и F7. Замена фильтров тонкой очистки класса F7 производится по достижении критического значения сопротивления 247 Па. Замена фильтров тонкой очистки G4 — 250 Па.

Микробную контаминацию воздуха производственных помещений контролирует микробиологическая лаборатория не реже 1 раза в неделю во время производственного процесса.

Для обеззараживания воздуха в помещениях устанавливают бактерицидные лампы, которые включаются на 20−30 минут в обеденный перерыв. При работающих бактерицидных лампах персоналу запрещается находиться в производственном помещении.

Получение ампул (ВР 2.1)

Изготовление дрота. Дрот производится из жидкой стеклянной массы ив линиях АТГ 8−50. Длина трубок 1500±50 мм, отрезка производится механико-термическим способом.

Калибровка дрота

Диаметр трубок — от 8.00 до 27.00 мм. Калибровка производится по наружному диаметру в двух сечениях на расстоянии 350 мм от середины трубки на машине Н. А. Филипина. На вертикальной раме машины укреплено пять калибров по 2 каждого размера на расстоянии между ними 700 мм, щели которых увеличиваются снизу вверх на 0,25 мм. С помощью захватов трубки ступенчато подаются снизу к первым калибрам, если размеры позволяют, трубка проходит их и скатывается в накопитель. Если диаметр трубки больше щели, трубка поднимается выше на следующие калибры с больших зазором.

Производительность — 30 кг трубок в час.

Мойка и сушка дрота

Производится в установке для мойки и сушки трубок камерного типа.

250−350 кг трубок загружается в контейнер в вертикальном положении, и он закатывается внутрь камеры с помощью пневмопривода.

Двери камеры герметизируются и включается система автоматического управления режима мойки. Камера с трубками заполняется водопроводной водой, жидкость нагревается до кипения. Замачивание продолжается в течение 1 часа при температуре 60 °C. Затем проводится барботаж подачей пара в течение 40 минут. После этого жидкость из камеры сливается. В душирующее устройство подается под давлением деминерализованная вода. С помощью пневмоцилиндров форсунки душирующего устройства перемещаются в горизонтальной плоскости, душирование проводится в течение 30−60 минут. Жидкость из камеры сливается.

Сушка производится горячим профильтрованным воздухом с температурой 60 °C — 15−20 минут.

Качество мойки проверяется визуально путем осмотра внутренней поверхности при освещении пучка трубок с противоположной стороны. Поверхность должна быть ровная без заметных механических включений.

Выделка ампул

Ампулы изготавливаются на роторных стеклоформующих автоматах ИО-8. Они имеют пережим, номинальный объем ампул — I мл.

Трубки загружаются в накопительные барабаны, предназначенные для каждой из 16 пар верхних и нижних патронов, и проходят 6 позиций:

трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона. С помощью ограничительного упора устанавливается их длина. Верхний патрон сжимает трубку, оставляя ее на постоянной высоте на всех позициях;

к вращающейся трубке подходят горелки с широким пламенем и нагревают их до размягчения стекла. В это же время нижний патрон, двигаясь по копиру, поднимается вверх и зажимает нижнюю часть трубки;

нижний патрон, продолжая движения по копиру, опускается вниз к размягченное стекло трубки выпячивается в капилляр;

к верхней части капилляра подходит горелка с острым пламенем. На этой позиции происходит отрезка капилляра;

одновременно с отрубкой капилляра происходит запайке донышка следующей ампулы;

нижний патрон освобождает зажимы и полученная ампула опускается на наклонный лоток. Трубка с запаянным донышком подходит к ограничительному упору 1-й позиции и цикл работы автомата повторяется. В момент освобождения зажимов нижнего патрона под действием силы тяжести ампулы в месте отпайки вытягивается очень тонкий капилляр, который при одновременном падении и вращении ампулы отламывается. За счет этого нарушается герметичность ампул, и они получается безвакуумными. Оптимальная температура пламени горелок — 1250−1350°С.

Отжиг ампул проводится в электрических печах тушильного типа. Ампулы помещают в лотки капиллярами вверх и подают на стол загрузки. С помощью цепного конвейера они продвигаются через туннель, проходя поочередно камеры нагрева, выдержки и охлаждения. В камере нагрева ампулы быстро нагреваются до температуры 600 °C и поступают в камеру выдержки, которую проходят за 7−10 минут при той же температуре. За это время происходит снятие остаточных напряжений в стекле, сгорают органические загрязнители, а стеклянная пыль вплавляется в стенки ампулы. Затем лотки с ампулами поступают в камеру охлаждения с фильтрованным воздухом. В первой зоне этой камеры происходит медленное, постепенное охлаждение нагретым воздухом о температурой около 200 °C в течение 30 минут. Такие условия обеспечивают равномерное охлаждение наружных и внутренних стенок ампул. Во второй зоне камеры ампулы охлаждаются воздухом до 60 °C за 5 минут и лоток подходит к столу выгрузки.

Качество отжига проверяется поляризационно-оптическим методом — измеряется разность хода лучей на полярископе — поляриметр ПКС-250 по ГОСТ 732Э.74. Не допускается остаточное напряжение, создающее удельную разность хода лучей более 8 м

Вскрытие капилляров

Операция проводится так, чтобы ампулы получались одинаковой высоты. Концы капилляров на месте вскрытия должны иметь ровные и гладкие края.

Вскрытие ампул проводят на полуавтоматах роторного типа. В качестве транспортера применяется ротор с гнездами для ампул, они перемещаются к вращающемуся дисковому ножу. Возле ножа ампула начинает вращаться за счет трения ее о неподвижную пластину, укрепленную на корпусе. Дисковый нож делает на капилляре круговой надрез, на месте которого происходит вскрытие за счет термоудара при нагревании горелкой. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой, и ампула поступает в бункер для набора в кассеты.

Наружная мойка ампул

Кассеты с ампулами помещают в ванну на подставку и душируют деминерализованной водой с температурой 60 °C. Во время мойки кассета с ампулами совершает вращательное движение под давлением струй воды, что способствует одинаковой очистке всей наружной поверхности.

Внутренняя мойка ампулы

Осуществляется пароконденсационным способом, автоматически. Кассета с ампулами, капиллярами вниз, помещается в рабочую емкость, крышка закрывается, и в аппарате проводится продувка паром через холодильник и рабочую емкость в течение б секунд. Происходит вытеснение воздуха из аппарата и прогрев его стенок. В распылитель подается холодная вода с температурой 8−10°С под давлением 147 038,75 Па. В результате контакта пара с капельками холодной воды из распылителя в холодильнике и рабочей емкости создается вакуум. Для удаления воздуха из ампул разряжение повторяется. Рабочая емкость заполняется деминерализованной водой с температурой 80−90°С через трубопровод до заданного уровня, который обеспечивает полное погружение капилляров ампул в воду. В аппарат через холодильник подается пар в течение 4 секунд, а за тем в распылитель — холодная вода. Разрежение, создающееся при этом, гасится паром под давлением. Под действием гидравлического удара, связанного с резким перепадом давления, вода в виде турбулентного потока устремляется внутрь ампулы. При возникающем разряжении вода бурно закипает. Для удаления воды из ампул создается вакуум конденсацией пара. В одной и той же порции моющей воды может совершиться до 9 гидроударов. Из рабочей емкости вода с загрязнениями удаляется через клапан подачей пара под давлением. После этого вытесняется вода из ампул путем создания вакуума. В рабочую емкость наливается новая порция воды (80−90°С); циклы повторяются до полной очистки ампул. В последнем цикле проводится ополаскивание водой очищенной с четырьмя гидроударами. Затем в аппарате создается вакуум без подачи воды в рабочую емкость. Из ампул окончательно удаляется вода, происходит их сушка.

Получение и подготовка растворителя (ВР 2.2.)

Получение воды деминерализованной

Деминерализация воды проводится с помощью ионного обмена, основанного на использовании ионитов. Катионит в Н-форме обменивает все катионы, содержащиеся в воде, анионит в ОН-форме — все анионы.

В качестве катионита используется сильнокислотный сульфокатионит КУ-2, анионита — сильноосновный АВ-171.

Ионообменная установка состоит из 3 пар катионитных и анионитных колонок. Водопроводная вода поступает в катионитную колонку, проходит через слой катионита, затем анионита, подается на фильтр с размером пор не более 5−10 мкм (для удаления частиц разрушения ионообменных смол), нагревается в теплообменнике до температуры 80−90°С.

Регенерация ионитов

Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной воды. Катио-ниты регенерируют в несколько приемов. 1, 0,7 и 4% растворами кислоты серной. Перед сливом в канализацию кислоту из колонки нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливаются в 3 приема: 2,6, 1,6 и 0.8% раствором натрия гидроксида.

После обработки растворами реагентов колонки промывают водой до заданного значения рН.

Получение воды для инъекций

Вода для инъекционных препаратов получается методом перегонки деминерализованной воды в трехкорпусном аквадистилляторе «Финн-аква». Исходная вода деминерализованная подается через регулятор давления в конденсор-холодильник, проходит теплообменники камер предварительного нагрева — III, II, I корпусов, нагревается и поступает в зону испарения, в которой размещены системы трубок, обогреваемых изнутри греющим паром. Нагретая вода с помощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним вниз и нагревается до кипения.

В испарителе создается интенсивный поток пара, специальными направляющими ему задается спиралеобразное вращательное движение снизу вверх с большой скоростью — 20−60 м/с центробежная сила, возникающая при этом, прижимает капли к стенкам, и они стекают в нижнюю часть корпуса. Очищенный вторичный пар направляется в камеру предварительного нагрева и трубки нагревателя II корпуса. I корпус обогревается техническим паром, который поступает в камеру предварительного нагрева, затем в трубки испарителя к выводится через парозапорное устройство в линию технического конденсата. Избыток питающей воды через трубку из нижней части I и II корпусов подается в испарители, где вода также в виде пленки стекает по наружной поверхности (обогреваемых внутри трубок) по трубе в конденсатор-холодильник в качестве целевого дистиллята. В III корпус питающая вода поступает из нижней части корпуса II. Конденсат внутри трубок III корпуса также передается по трубе в конденсатор-холодильник. Обогрев зоны предварительного нагрева и трубчатых испарителей II и III корпусов осуществляется собственно вторичным паром I и II корпусов. Вторичный очищенный пар из II корпуса по трубе поступает непосредственно в холодильник и конденсируется. Объединенный конденсат из холодильника проходит специальный теплообменник, где поддерживает температура от 80 до 95 °C. На выходе из него в дистилляте замедляется удельная электропроводность. Если вода оказывается недостаточного качества по этому показателю, она отбрасывается в канализацию.

Полученная вода поступает в систему для сбора и хранения. Система состоит из двух емкостей с паровой рубашкой и стерилизующим воздушным фильтром к насосу, который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1−3 м/с.

Температура циркулирующей воды поддерживается теплообменникам. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2−3°. Максимальный срок хранения воды для инъекций — 24 часа (в асептических условиях).

Подготовка фильтров (ВР 2.3.)

Фильтр ХНИХФИ

Подготовка фильтра

Фильтр ХНИХФИ состоит из корпуса и перфорированной трубки, на которую плотно и ровно наматывает фильтрующий материал. Фильтруемая жидкость поступает в патрубок, через слой фильтрующего материала и отверстие в перфорированной трубке проходит внутрь и удаляется через другой патрубок. Корпус фильтра изготовлен из нержавеющей стали.

На внутренний цилиндр укрепляется два слоя ткани ФПП-15 и слой марли толщиной 1,5 см. Цилиндр закрепляют в корпусе фильтра. Фильтр устанавливают в вертикальном положении и присоединяют к нему трубопроводы, подающие жидкость и отводящие фильтрат. Высота столба жидкости должна быть около 1 м.

Регенерация фильтра ХНИХФИ

Регенерация фильтра осуществляется подачей воды очищенной в выпускной патрубок в течение 1,5 часов.

Мембранный фильтр

Используется мембранный фильтр «Владипор» МФА-А на основе ацетил целлюлозы. Размер пор — 1 мкм. Целостность мембраны контролируется «тестом появления пузырьков» — определением давления в момент появления пузырьков в выходящем потоке жидкости. Значение давления появления пузырьков должно совпадать о указанным в технической документации для данного фильтра.

Приготовление раствора (ТП 1)

Растворение лекарственного вещества (ТП 1.1)

Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп.

Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его.

Перед работой реактор тщательно моют и ополаскивают водой очищенной.

Применяют реактор с пропеллерной мешалкой, имеющий винтообразно изогнутые лопасти — угол наклона по длине от 45° у ступицы вала и до 20° на конце лопасти. Скорость вращения для жидкости — 3−30 об/сек. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата.

Фильтрование раствора (ТП 1.2)

Фильтрацию осуществляют с помощью установки, автоматически обеспечивающей постоянное давление на фильтр. Подлежащая фильтрации жидкость из емкости при помощи вакуума подается в напорный бак, откуда самотеком через промежуточную емкость и емкость постоянного уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике, откуда поступает на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется с помощью клапана.

При значительном сопротивлении фильтров к сборнику подключают вакуум, постоянство которого автоматически регулируется.

Давление фильтрации около 1 м водного столба, объемная скорость фильтрации при этом — 2−3 м³/м².

Ампулирование раствора (ТП 2)

Наполнение ампул (ТП 2.1)

Наполнение ампул проводится в помещениях первого класса чистоты с соблюдением всех правил асептики.

Осуществляется наполнение в автоматах для наполнения и запайки ампул типа 541 шприцевым способом с помощью мембранного дозатора.

Инъекционная жидкость под давлением чистого профильтрованного воздуха из резервуара подается в емкость с раствором для наполнения ампул. Полые иглы опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь струя инертного газа. Ампулы тотчас подаются не запайку.

Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФ количество ампул от партии; объем раствора, выбранного из ампулы калибровочным шприцем при температуре 20±2°С, после вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального.

Запайка ампул (ТП 2.2)

Запайка ампул осуществляется в автомате для наполнения и запайки ампул типа 541. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается к роликам, вращается, горелка разогревают участок капилляра в месте запайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся часть. Запаянная ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель.

Контроль качества запайки проходят все ампулы. На кассетах ампулы помещаются в камеру капиллярами вниз. Из камеры откачивает воздух. Из плохо запаянных ампул раствор выливается, что обнаруживается визуально. Такие ампулы и раствор направляются на регенерацию.

Стерилизация (ТП 3)

Стерилизация (ТП 3.1)

Ампулы с раствором стерилизуют текучим паром при температуре 100 °C в течение 30 минут в паровом стерилизаторе АП-7. Он имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую — выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора обогревается глухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания.

Продолжительность стерилизации — 30 минут (ГФ XI изд.).

Для контроля стерильности используют тиогликолевую среду и жидкую среду Сабуро. При этом используют метод прямого посева. Количество испытуемого препарата зависит от объема содержимого единиц, составляющих серию. Число образцов — 3−40.

1 мл испытуемого раствора высевает в питательную среду, объем которой в 10 раз больше объема образца для посева. Посевы в тиогликолевой среде инкубируют, при температуре 30−35°С, а в среде Сабуро — 20−25°С. Продолжительность инкубации — 14 суток. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной из пробирок испытание повторяют. Только при отсутствии роста при повторном посеве партия считается стерильной; в противном случае партия бракуется.

Проверка герметичности ампул (ТП 3.2.)

После стерилизации контроль герметичности ампул проводится путем немедленного полного погружения ампул в кассетах в емкость с раствором метиленового синего на 20−25 минут, создают давление 100±20 кПа, затем его снижают. Ампулы с попавшим подкрашенным раствором бракуют. Герметичные ампулы упаковывают.

Маркировка, упаковка (УМО 1)

Маркировка (УМО 1.1)

На ампулах методом глубокой печати быстрозастывающей краской по ТУ 64−7-88−86 указывают название препарата на русском языке, концентрацию в процентах, объем в мл. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, название препарата на русском и латинском языках, концентрацию, объем в мл, количество ампул, «Стерильно», регистрационный номер. Номер серии, упаковки и срок годности наносят на торцевую часть коробки методом тиснения.

Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14–192−77.

6.5.2 Упаковка (УМО 1.2)

По 5 мл в ампулы нейтрального стекла АС-3 по ГОСТ 64–2-435−85.

По 10 ампул в коробки из картона по ГОСТ 7333–89. В каждую коробку вкладывают нож для вскрытия ампул по ТУ 64−0405−05−92. На коробку наклеиваю этикетку из бумаги этикетной по ГОСТ 7625–86 или писчей по ГОСТ 18 510–87.

Транспортная упаковка в соответствии с ГОСТ 17 768–90.

6. Материальный баланс

Материальные потери на различных стадиях производства:

Приготовление раствора 0,10%

Ампулирование 0,30%

Стерилизация 0.20%

Контроль качества 0,40%

Этикетирование 0,10%

На 1000 л пропись следующая:

промедола 20,000 кг

Воды для инъекций до 1000 л

Т.к. номинальной объем заполнения ампул — 1 мл, а фактический — 1,10 мл, пропись нужно изменить:

Новокаина гидрохлорида 22,000 кг

Воды для инъекций до 1100 л

Ампул 1 000 000 шт.

Материальные потери на каждой стадии можно рассчитать по следующей формуле:

W = т0 * и

где: W — материальные потери на данной стадии; м0 — масса вещества в начале стадии;

и — потери в долях от единицы.

Результаты расчетов приведены в таблице 1

Табл. 1. Материальные потери

- Уравнение материального баланса для промедола:

mн = mк + mп;

где mк-масса конечного продукта, mп-масса потерь,

22.0 = 21.781 +0.219;

— Технологический выход для новокаина гидрохлорида:

з=mк/mн*100%;

где mн-масса исходного продукта,

з=21.781 / 22.0* 100% = 99,01%

— Технологическая трата для промедола:

е=mп / mн * 100%;

е=0,219 / 22,0 * 100% = 0,99%

— Расходный коэффициент для промедола:

К = mн / mк; К = 22,0 / 21,781 =1,01

Расходный коэффициент К = 1,01 справедлив для воды для инъекций и для стабилизатора, т.к. их траты происходили на тех же стадиях, что и для новокаина гидрохлорида.

— Уравнение материального баланса для ампул:

mн = mк + mп; 1 000 000 = 991 026 + 8974;

— Технологический выход для ампул:

з=mк/mн*100%; з=991 026/ 1 000 000 * 100% = 99,10%;

— Технологическая трата для ампул:

е=mп / mн * 100%; е =8974 / 1 000 000 * 100% = 0,89%;

— Расходный коэффициент для ампул:

К = mн / mк; К = 1 000 000 / 991 026 = 1,01;

Рабочая пропись:

Промедола: 1,01*22,0=22,22;

Воды для инъекций: 1,01*1100=1111;

Ампул: 1.01*1 000 000=1 010 000;

7. Переработка и обезвреживание отходов производства

В процессе производства раствора промедола для инъекций образуются отходы класса Г — Просроченные лекарственные средства, отходы от лекарственных и диагностических препаратов, дезинфекционные средства, не подлежащие использованию, с истекшим сроком годности. Сбор и уничтожение лекарственных препаратов производится в соответствии со степенью токсичности каждого вида отходов класса Г. Методы транспортирования и утилизации определяются согласно классификатору токсичных промышленных отходов, методическим рекомендациям по определению класса токсичности промышленных отходов и другими действующими нормативными документами. Отходы временно собираются в отдельное помещение.

8. Контроль производства и управление технологическим процессом

Общие требования к безопасному ведению технологического процесса должны обеспечиваться в соответствии со стандартами системы безопасности труда (ССБТ), «Правилами безопасности для фармацевтической промышленности», «Правилами устройства электроустановок» (ПУЭ), «Правилами техники безопасности при эксплуатации электроустановок потребителей» (ПТБ), «Санитарными правилами организации технологических процессов и гигиеническими требованиями к производственному оборудованию» (СанПин № 11−04−74), «Санитарными нормами микроклимата производственных помещений» (СанПин № 11−13−94), «Перечнем регламентированных в воздухе рабочей зоны вредных веществ» (СанПин № 11−19−94), и инструкциями по охране труда и рабочими инструкциями для производства.

В таблице 4 приведены важнейшие контрольные параметры, соблюдение которых обеспечивает правильность ведения технологического процесса.

Первичный контроль осуществляется работницей, ответственной за данную операцию и мастером, ответственным за ведение технологического процесса.

Вторичный контроль за качеством сырья и готовой продукции периодически осуществляется отделом технического контроля.

Образцы каждой серии готового продукта в окончательной упаковке хранятся в рекомендованных условиях в течение одного года после окончания срока годности готовго продукта, но не менее трех лет.

Образцы активных исходных веществ хранятся в течении одного года после истечения срока годности лекарственного средства, в состав которого они входят, но не менее 3 лет. Вспомогательные вещества (кроме растворителей, газов и воды) хранятся минимально три года.

Полученное предприятием сырье анализируется отделом технического контроля по всем показателям в соответствии с НТД если сырье соответствует нормативным требованиям, ОТК выдает аналитический лист, что дает право использовать данные сырье в производстве.

Данные анализа регистрируются в «Журнале регистрации сводных результатов анализа».

Таблица 4 — Стадии контроля производства

Список использованной литературы

1. Государственная фармакопея Республики Беларусь. В 3 т. Т.2. Контроль качества вспомогательных веществ и лекарственного растительного сырья. /М-во здравоохранения Респ. Беларусь, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»; под общ. ред. А. А. Шерякова. — Молодечно: Типография «Победа», 2008. — 472 с.

2. Иванова Л. А. Технология лекарственных форм: учебное пособие в 2-х томах. Т.2. - М., Медицина, 1991.

3. Ищенко В. И. Промышленная технология лекарственных средств: учебное пособие. — Витебск, 2003 — 568 с.

4. Ищенко В. И. Методические указания по выполнению лабораторных работ по промышленной технологии лекарственных средств: учебное пособие. - Витебск, 2003. — 214 с.

5. Надлежащая производственная практика. ТКП 030-2006 (2 040)

6. Промышленная технология лекарств: Электронный учебник. Чуешов В. И., Гладух Е. В. и др. Харьков, 2010.

7. Синофарматех. [Электронный ресурс]/ Режим доступа: http://www.sinopharmtech.ru. - Дата доступа: 22.05.2013.