Бисфосфонаты. 
Лекарственная терапия метаболических поражений костного скелета при мочекаменной болезни

Бисфосфонаты — соли бисфосфоновых кислот — известны с середины XIX века. Химики, изучавшие новый тогда класс соединений фосфора, обратили внимание на способность пирофосфорной и бисфосфоновых кислот соединяться с малорастворимыми солями кальция и препятствовать их кристаллизации. Долгое время бисфосфонаты применялись для уменьшения жесткости воды, в первую очередь карбонатной. Пирофосфорная кислота имеет в своем составе структуру Р-О-Р (фосфор-кислород-фосфор). В бисфосфоновых кислотах кислород заменен на углерод (Р-С-Р). Две свободные валентности углерода подразумевают две боковые цепи, изменение структуры которых и определяет разнообразие физикохимических и фармакологических свойств бисфосфонатов. Одна из этих боковых цепей почти всегда представляет собой гидроксильную группу. Она увеличивает связь молекулы препарата с основным минеральным компонентом кости — гидроксиапатитом, причем связь эта очень прочная, а во многих случаях и необратимая. Это сродство бисфосфонатов к гидроксиапатиту и определяет их основное фармакологическое действие — угнетение костной резорбции. Бисфосфонаты сохраняются в структуре ткани до тех пор, пока не происходит смена старой кости на новую — это 10 лет и более. Также существуют данные о стимулирующем влиянии препаратов этой группы на остеобласты и об их цитотоксическом эффекте в отношении остеокластов [8, 24].

Самый первый бисфосфонат, зарегистрированный в качестве лекарственного препарата — этидронат применяется уже около 30 лет [25] и по настоящее время фигурирует в рекомендациях ведущих отечественных урологических клиник для профилактики рецидива оксалатного нефролитиаза [10,26, 27]. Для замедления рецидивов камнеобразования при первичном оксалозе, кроме оксида магния и пиридоксина, рекомендуется этидроновая кислота курсами по 10−12 суток в месяц [28].

Эффективность этидроната для подавления гиперкальциурии подтвердили Heilberga IP. et al., которые, наряду с уменьшением почечной экскреции кальция, отметили значительный рост минеральной плотности костной ткани уже после первого года лечения [29].

Однако, несмотря на авторитет вышеупомянутых авторов, применение бисфосфонатов в роли ингибиторов кристаллообразования на сегодняшний день представляется не столь однозначным.

Сомнения в целесообразности использования бисфосфонатов для метафилактики нефролитиаза в качестве ингибиторов кристаллообразования были высказаны еще на заре их применения в клинической практике [25]. В фундаментальной работе Fleisch H., посвященной медицинскому применению бисфосфонатов, отмечено, что этидронат не может быть рекомендован для метафилактики нефролитиаза, так как его доза, минимально необходимая для торможения кристаллизации оксалата в растворе, настолько велика, что ее прием нарушает минерализацию костной ткани. Антирезорбтивная активность этидроната выражена сравнительно слабо. Например, антирезорбтивная активность часто назначаемого в эндокринологической практике алендроната более чем в 100 раз выше. А активность золендроната, применяемого онкологами для лечения метастатических поражений костей, превосходит активность этидроната минимум в 10 000 раз. В той же работе указывается теоретическая возможность применения бисфосфонатов для метафилактики нефролитиаза с учетом их антирезорбтивного влияния на костную ткань. При этом, по мнению автора монографии, эффект прямого ингибирования кристаллообразования в растворе будет столь незначителен, что его нет нужды и учитывать [24].

О возможности клинического применения бисфосфонатов в качестве ингибиторов костной резорбции не только для лечения метаболических остеопатий, но и как один из подходов к метафилактике нефролитиаза стали говорить еще в конце 90-х годов [30,31].

Интересное экспериментальное исследование выполнено в 2004 году в университете Нагоя (Япония). Изучалось влияние бисфосфанатов (алендроната и инкадроната) на особую культуру клеток почки собаки MDCK (Madin-Darby canine kidney), способную in vitro образовывать микролиты фосфата кальция, то есть на экспериментальную модель фосфатного нефролитиаза. В результате удалось доказать, что алендронат, в отличие от фармакологически сходного с ним инкадроната, способен ингибировать образование кристаллов фосфата кальция в культуре почечной ткани [32]. Здесь продемонстрирован эффект прямого торможения кристаллообразования, который в большей степени оказался присущ алендронату по сравнению с инкадронатом, то есть второстепенный эффект. К основному антирезорбтивному действию этих лекарственных средств результаты исследования никакого отношения не имеют. Алендронат может оказаться предпочтительнее инкадроната, но только если у них окажется одинаковая способность подавлять костную резорбцию и соизмеримый профиль безопасности.

В 2008 году опубликованы результаты другого экспериментального исследования влияния бисфосфонатов на формирование оксалатных камней. Исследование проводилось на крысах, которым в мочевой пузырь были введены цинковые диски определенной массы. 36 самцов крыс были разделены на 3 равные группы. В мочевой пузырь животных помещали цинковый диск весом 40 мг. Первая группа животных была оставлена без фармакотерапии (группа контроля). Животным второй и третьей групп для подавления камнеобразования производилось еженедельное внутрибрюшинное ведение алендроната (20 мг/кг) и золедроновой кислоты (7,5 мкг/кг) соответственно. Через 8 недель оценивалась прибавка массы удаленных дисков: в первой группе она составила 164%, во второй — 90% и в третьей — 71%. Однако статистически значимых различий между препаратами выявить не удалось [33]. На наш взгляд, модель эксперимента выбрана не вполне корректно. Вопервых, обызвествление инородного тела мочевого пузыря — это не мочекаменная болезнь и не ее эквивалент, а во-вторых, обызвествление инородного тела мочевого пузыря в данном случае замедляется в результате прямого торможения кристаллообразования в растворе, а не вследствие уменьшения костной резорбции. По этой причине и показали одинаковые результаты два препарата с более чем 1000-кратной разницей по антирезобтивной активности.

Arrabal MM. et al. провели ретроспективный анализ эффективности алендроната при лечении мочекаменной болезни с сопутствующей остеодистрофией. Препарат назначался по стандартной схеме — 70 мг 1 раз в неделю в режиме монотерапии или в сочетании с тиазидными диуретиками. В 100% наблюдений отмечено положительное влияние проводимого лечения на костную систему. У 74% больных констатировано снижение частоты рецидивов камнеобразования, у 26% - вообще не отмечено рецидивов нефролитиаза. Следует отметить, что практически ни одна существующая схема метафилактики нефролитиаза, не зависимо от его формы, такой эффективностью не обладает. Однако если учесть количество обследованных авторами больных — всего 25 человек, говорить о высоком уровне доказательности не приходится [34].

В 2010 году Bianchi G. et al. оценивали влияние бисфосфонатов (в частности, алендроната) на гиперкальциурию и минеральную плотность костной ткани. Через 4 недели терапии у пациентов с гиперкальциурией отмечено уменьшение почечной экскреции кальция, а через год приема алендроната у всех испытуемых зарегистрировано увеличение минеральной плотности костной ткани, в том числе и в контрольной группе, состоящей из 10 соматически здоровых добровольцев. Однако прирост костной плотности был достоверно выше в группе пациентов с гиперкальциурией [35].

Одно из самых последних исследований, проведенное в апреле 2013 года Arrabal-Polo MA. et al., также подтверждает высокую эффективность комбинированной терапии алендронатом и тиазидом при сочетании нефролитиаза и остеодистрофии [36].

Проведенные в НИИ урологии исследования свидетельствуют о высокой эффективности бисфосфонатов в лечении фосфатурии и рецидивирующего фосфатного нефролитиаза. Семинедельный курс алендроната (70 мг 1 раз в неделю) привел к снижению почечной экскреции фосфата у этих пациентов на 7,1−13,4 ммоль/сут. в зависимости от предсуществующего уровня фосфатурии [37−39].

Терапия рецидивирующего нефролитиаза и сопутствующей остеодистрофии бисфосфонатами представляется более эффективной по сравнению с цитратами, назначенными как в режиме монотерапии, так и в сочетании с тиазидами. Возможна комбинация бисфосфонатов и тиазидов, однако сочетание это не в полной мере изучено. Теоретически возможно допустить, что здесь будет иметь место не сложение, а потенцирование эффектов этих препаратов. Если это окажется действительностью, комбинированная терапия, включающая бисфосфонат и тиазид, может оказаться наиболее эффективным подходом к лечению оксалатного и фосфатного нефролитиаза, осложненного остеодистрофией.

Таким образом, проблема поражения костной системы у больных с рецидивирующим нефролитиазом представляется недостаточно изученной и дискутабельной. Несмотря на значительное количество проанализированных источников, остается открытыми ряд вопросов. В частности, неясными остаются механизмы, лежащие в основе нарушения минерализации кости при мочекаменной болезни, так как сывороточные уровни кальция, фосфата и витамина D при этом остаются нормальными; также не вполне понятны причины образования уратных конкрементов при нормальном содержании в моче мочевой кислоты. И, наконец, весьма слабо разработаны вопросы медикаментозного лечения пациентов, страдающих ренальной остеодистрофией на фоне нефролитиаза. В данной клинической ситуации затруднен обоснованный выбор даже фармакологической группы, не говоря уже о конкретном препарате. По большей части это связано с отсутствием сравнительных исследований.