Лс, применяемые при недостаточности мозгового кровообращения. 
Противоатеросклеротические средства

гликозид сердечный противоаритмический Атеросклероз и мозговые сосудистые заболевания относятся к наиболее распространенной патологии ССС. Они занимают одно из ведущих мест среди причин смертности населения промышленно развитых стран, поэтому являются актуальной проблемой медицины.

Наиболее частыми причинами недостаточности МК являются атеросклероз и артериальная гипертензия, которые сопровождаются органическими изменениями сосудов, снижнием их эластичности, повышением сосудистого сопротивления и уменьшением МК. При этом нарушается ауторегуляция МК, которая поддерживает его на адекватном уровне при изменениях системного АД. Особую осторожность надо соблюдать при. назначении гипотензивных и гипертензивных ЛС больным пожилого и старческого возраста, у которых атеросклеротические изменения сосудов суживают диапазон приспособительных реакций и увеличивают риск возникновения ишемии мозга. Мозговые сосудистые расстройства подразделяются на начальные проявления недостаточности МК, дисциркуляторную энцефалопатию, преходящие нарушения МК, ишемический инсульт (тромботический и нетромботический инфаркт мозга).

Достаточное кровоснабжение мозга зависит от тонуса сосудов, их эластичности, притока крови по магистральным артериям и вязкости крови, обусловленной ее форменными элементами. Профилактическое и лечебное применение ЛС при сосудистой патологии мозга направлено на восстановление кровоснабжения мозга, нормализацию реологических свойств крови, устранение гипоксии и метаболических нарушений. К ЛС, используемым при недостаточности МК, относятся представители различных фармакологических групп: 1) миотропные вазодилататоры; 2) антагонисты кальция; 3) ангиопротекторы; 4) антигипоксанты; 5) ЛС, нормализующие энергетический метаболизм мозга; 6) ЛС, улучшающие реологические свойства крови.

Миотропные вазодилататоры. Для нормализации МК используют сосудорасширяющие ЛС, действующие на разные механизмы регуляции сосудистого тонуса. Лечебный эффект вазодилататоров связывают с улучшением кровоснабжения ишемизированной зоны и насыщения мозговой ткани килородом. Применение вазодилататоров (эуфиллин, дибазол, диазоксид, миноксидил, папаверин, но-шпа и др.) наиболее оправдано при хронической недостаточности МК. При острой ишемии мозга назначение их менее целесообразно, а в ряде случаев даже противопоказано. Это обусловлено следующими причинами: 1) расширением не только мозговых, но и периферических сосудов, что приводит к снижению АД и ухудшению кровоснабжения мозга; 2) развитием синдрома «обкрадывания» в зоне ишемии; 3) ухудшением оттока крови и повышением внутричерепного давления в результате расширения венозных сосудов; 4) при стенозе магистральных артерий мозга происходит компенсаторное расширение сосудов, расположенных дистальнее стенозированного участка и они слабо реагируют на вазодилататоры, а в зоне стеноза создаются благоприятные условия для агрегации форменных элементов крови, что способствует тромбообразованию в зоне ишемии.

Антагонисты кальция. Регуляция сосудистого тонуса и активности тромбоцитов зависит от сбалансированного поступления ионов кальция в клетки. Избыточное поступление ионов Са++ через каналы клеточных мембран лежит в основе спастического сокращения гладких мышц сосудов и агрегации тромбоцитов. Поэтому в лечении ишемических заболеваний большое значение отводится антагонистам кальция. Блокируя вход ионов Са++ через кальциевые каналы мембран гладко-мышечных клеток и тромбоцитов, они устраняют спазм сосудов и ослабляют агрегацию тромбоцитов, что сопровождается увеличением кровотока в зоне ишемии, улучшением реологических свойств крови и ослаблением гиперкоагуляции. Это приводит к устранению гипоксии, уменьшению постишемических расстройств в тканях мозга и ускорению восстановления нарушенных функций ЦНС. Благодаря сочетанию способности к нормализации сосудистого тонуса с антиагрегантным действием, проявляющимся у некоторых антагонистов кальция избирательно в системе МК, эти препараты имеют преимущества перед другими сосудорасширяющими ЛС и перспективны при лечении нарушений МК.

Нимодипин — производное дигидропиридина, обладает избирательным действием на сосуды мозга. На периферические сосуды практически не действует и не оказывает существенного влияния на АД. Предотвращает действие на мозговые сосуды различных спазмогенов (серотонин, ангиотензин, норадреналин, простагландины, симпатическая импульсация, артериальная гипертензия, сгустки крови и т. п.). Нимодипин препятствует агрегации тромбоцитов, уменьшает вязкость крови, снижает уровень фибриногена и липидов плазмы. Он блокирует также кальциевые каналы мембран нейронов, предохраняя их от избыточного накопления ионов кальция. Этот эффект выражен сильнее, чем у других антагонистов кальция. В кишечнике всасывается плохо, применяют парэнтерально. Переносится хорошо, иногда возникают слабость, головокружение, головная боль, аллергические реакции. Противопоказан в острой стадии инфаркта миокарда, при беременности.

Циннаризин (стугерон) — производное пиперидина. По МД и основным эффектам аналогичен нимодипину. Он также обладает антигистаминными свойствами и снижает возбудимость вестибулярного аппарата. Действует преимущественно на сосуды мозга, поэтому не вызывает существенного снижения АД. В кишечнике всасывается хорошо и выводится почками в виде метаболитов. Назначают внутрь курсами от нескольких недель до нескольких месяцев. Применяют при нарушениях МК, связанных с атеросклерозом мозговых сосудов и гипертонической болезнью, с травмами мозга, мигренью, а также при болезни Меньера, при укачивании на транспорте, при нарушении периферического кровообращения и аллергических заболеваниях. Обычно переносится хорошо, иногда вызывает сонливость, сухость во рту, диспептические расстройства.

Флуиаризин по МД и эффектам сходен с циннаризином. Особенно эффективен при головоружении, связанном с нарушением МК. Применяют также при вестибулярных расстройствах и для профилактики мигрени. Назначают внутрь. Переносится хорошо, может вызывать сонливость, экстрапирамидные расстройства (у пожилых).

Фендилина гидрохлорид (сензит) — производное фенилалкиламинов. МД связан с блокадой кальциевых каналов и угнетением фосфодиэстеразы, поэтому на сосуды действует как антагонист кальция и миотропный вазодилататор. Он также блокирует вход кальция в нейроны, препятствует активации фосфолипазы и образованию свободных жирных кислот, простагландинов, перекисных и свободных радикалов, играющих важную роль в возникновении постишемических повреждений мозга. Он увеличивает кровоток преимущественно в области гипоталамуса и ретикулярной формации и повышает устойчивость к гипоксии. Применяют при острой и хронической ишемии мозга спастического типа, а также при сочетании нарушений коронарного и мозгового кровообращения. ПЭ: раздражение слизистых ЖКТ, тошнота, головная боль, аллергические реакции. Противопоказан при беременности и в острой стадии инфаркта миокарда. Его не следует назначать одновременно с бета-адреноблокаторами.

Ангиопротекторы (аитиоксиданты, антиагреганты и др.). Под ангиопротекторами понимают ЛС, нормализующие метаболические процессы в стенках сосудов и их проницаемость, предупреждающие отложение липопротеинов, сложных углеводов, фибрина, кальция, деструкцию эластических волокон, отечность сосудистой стенки и улучшающие микроциркуляцию. Ангиопротекторными свойствами обладают различные ЛС: 1) угнетающие образование перекисей лилидов (аитиоксиданты); 2) снижающие содержание холестерина и других липопротеинов в крови (гиполипидемические ЛС); 3) подавляющие агрегацию тромбоцитов, эритроцитов и улучшающие микроциркуляцию; 4) нормализующие функцию эндотелия сосудов.

При ишемии мозга понижается активность антиоксидантной системы и повышается образование перекисей липидов в клетках крови, особенно в тромбоцитах. Это приводит к повреждению клеточных мембран, увеличению проницаемости капилляров и ускорению агрегации тромбоцитов. Антиоксидантным эффектом обладают многие ЛС (токоферола ацетат, аскорбиновая кислота. рутин, экстракт элеутерококка, кислота липоевая, кислота глутаминовая, ксантинола никотинат, пентоксифиллин и др.).

Ксантинола никотинат (компламин) является производным теофиллииа и никотиновой кислоты, поэтому сочетает их свойства. Наряду с антиоксидантным действием уменьшает тонус сосудов мозга и агрегацию тромбоцитов. МД связывают с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплением цАМФ. Назначают внутрь, в/м и в/в. Парэнтерально вводят при острой ишемии мозга. В/в вливание делают очень медленно или капельно. предварительно растворив препарат в 5% растворе глюкозы. ПЭ: покраснение кожи лица и шеи, слабость, головокружение, ощущение давления в голове. Противопоказан при остром инфаркте миокарда, тяжелой сердечной недостаточности, кровотечениях, в первые 3 мес. беременности, в сочетании с гипотензивиыми средствами.

Пентоксифиллин (трентал) — производное метилксантина и по химической структуре близок к теобромину. По МД и основным эффектам близок компламину, но действует более эффективно. Применяют при нарушениях мозгового и периферического кровообращения спастического и атеросклеротического типов, при сосудистой патологии глазного дна и диабетических ангиопатиях. При хронических нарушениях МК назначают внутрь курсами 2−3 нед. и более, а при острых (нетромботический инсульт) — в/в или в сонную артерию. При приеме внутрь могут возникать диспептические расстройства, покраснение лица, а при парэнтералоном — слабость, головокружение, падение АД. Противопоказания такие же, как для компламина.

Кавинтон — производное индола, близкое по структуре девинкану — алкалоиду растения барвинка малого. МД сходен с пентоксифиллином. Увеличивает кровоснабжение мозга, улучшает микроциркуляцию и устраняет гипоксию мозговой ткани. Ценным свойством кавинтона является способность увеличивать содержание катехоламинов в мозге, синтез которых нарушен при атеросклерозе и церебросклерозе. Применяют преимущественно при неврологических и психических нарушениях, вызванных недостаточностью МК на фоне атеросклероза, после инсульта, при гипертонической энцефалолатии, при атеросклеротическом поражении сосудов глаза и т. п.

Выраженным аитиагрегантным действием обладают кислота ацетилсалициловая, антуран, гепарин, реополиглюкин. МД кислоты ацетилсалициловой обусловлен угнетением циклооксигеназы, в результате чего подавляется синтез тромбоксаиа А2, а также угнетением синтеза холестерина, а печени. Ее эффективность возрастает при взаимодействии с гепарином, обладающим многосторонним аитикоагулянтным действием, включая антиагрегантный эффект.

Для улучшения реологических свойств крови при нарушениях МК используют метод гемодилюции. С этой целью применяют реополиглюкин, который оказывает антиагрегантиое, антикоагулянтное и гемодииамическое действие, в результате чего улучшается микроциркуляция м снабжение тканей кислородом.

К ангиопротекторам, действующим преимущественно на эндотелий сосудов, относятся пармидин, этамзилат, добезилат и др. Они обладают также антиагрегантными свойствами. Пармидин является антагонистом брадикинина и благодаря этому ослабляет сокращение клеток эндотелия, уменьшает промежутки между ними и препятствует проникновению атерогенных липопротеинов во внутреннюю оболочку сосудов. Оказывает противовоспалительное действие, уменьшая отек эндотелия и липидную инфильтрацию стенки сосудов, что способствует обратному развитию атеросклероза. Он также уменьшает агрегацию тромбоцитов, стимулирует фибринолиз и снижает содержание холестерина в крови. Применяют внутрь курсами по 2−3 мес. Обычно хорошо переносится. ПЭ: тошнота, головная боль. кожные аллергические реакции.

Антигипоксанты и другие ЛС, улучшающие метаболизм в мозге. При недостаточности МК, особенно острой ишемии мозга, ведущую роль играет кислородное голодание ткани и нарушение энергетического метаболизма, прежде всего процессов окислительного фосфорилирования, являющихся основным поставщиком энергий в клетках. Поэтому борьба с гипоксией и нормализация Окислительных процессов являются одним из наиболее перспективных направлений защиты мозга от ишемических повреждений. С этой целью используют антигипоксанты — вещества, облегчающие реакцию организма на гипоксию. Эталонным представителем считают натрия оксибутират. В седативной и снотворной дозах он увеличивает кровоснабжение мозга, утилизацию кислорода, уменьшает образование молочной кислоты в ишемизировакной зоне и повышает устойчивость нейронов к гипоксии.

Для борьбы с гипоксией и постишемическими повреждениями мозга используют ноотропные средства, являющиеся производными гамма-аминомасляиной кислоты (аминалои, пирацетам, пикамилон). ГАМК — естественный метаболит нервной ткани и выполняет функцию тормозного медиатора. Поэтому производные ГАМК, наряду с высокой биологической активностью имеют низкую токсичность и могут применяться длительными курсами лечения. Они увеличивают мозговой кровоток и сказывают антигипоксическое действие, снижая функциональную активность нейронов и их потребность в кислороде. Устойчивость нервных клеток в условиях ишемии я гипоксии повышается и ускоряется восстановление нарушенных функций мозга. Защитное действие производных ГАМК возрастает при комбинированном применении с энергоотдающими веществами (АТФ, креатинфосфат, натрия сукцинат и др.).

Пикамилои — производное ГАМК и никотиновой кислоты. поэтому сочетает свойства транквилизатора с избирательным действием на сосуды мозга и обмен веществ. Ноотропное действие сочетается со стимулирующим влиянием на функции мозга. МД обусловлен взаимодействием с ГАМК-рецепторами. Он ослабляет нейрогенные спазмы сосудов и восстанавливает МК, нарушенное различными спазмогенами, оказывает благоприятное влияние на метаболизм, восстанавливает физическую и умственную работоспособность, а постишемическом периоде, при переутомлении и после психоэмоционального стресса. В ЖКТ всасывается быстро, биодоступность — 50% (при в/м введении — 90%). Легко проникает через ГЭБ. Многократно циркулирует между печенью и кишечником, разрушаясь преимущественно микрофлорой кишечника. Метаболиты выводятся почками. Примеияют при острых и хронических нарушениях МК легкой и средней тяжести, вегетососудистой дистонии, при неврозах, астении, депрессии, для восстановления работоспособности. Хорошо переносится, иногда возникают ПЭ (чувство тревоги, раздражительность, головокружение, головная боль, аллергия) при длительном применении.

При возникновении нарушений МК на фоне гипертонического криза используют гипотеизивиые, дегидратирующие, мочегонные, нейролептики, транквилизаторы с целью снижения АД, предотвращения отека мозга и кровоизлияния в мозг. Проводят коррекцию водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Средства для лечения мигрени.

Широко распространенной формой нарушений МК, особенно у женщин, является мигрень. Основным патогенетическим фактором считают нарушение регуляции тонуса сосудов в бассейнах наружной и внутренней сонных артерий, обусловленное дисфункцией вегетативной нервной системы. У больных мигренью имеется гиперреактивность симпатоадреналовой системы и повышенная чувствительность адренорецепторов мозговых сосудов к вазоактивным веществам. Важная роль отводится также нарушению обмена нейротрансмиттеров и гормонов (пролактина, тиреотропного гормона, половых гормонов). Ведущим фактором, провоцирующим приступ мигрени, является психоэмоциональный стресс. В связи с этим профилактика и лечение приступов мигрени должны быть комплексными. С этой целью используют адреноблокаторы (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, анаприлин), транквилизаторы (мезапам, сибазон, хлозепид) ноотропиые средства (аминалон, пирацетам, пикамилон), аиальгетики (анальгин, парацетамол), антигистаминные препараты (димедрол, супрастин и др.), сосудорасширяющие средства (кавинтон, компламии, циннаризин, пентоксифиллин и др.).

Притивоатеросклеротичсские средства.

Атеросклероз является основном причиной ишемической болезни сердца и мозга. Его развитие связано с увеличением содержания в крови атерогенных липопротеинов. По величине и плотности частиц они делятся иа 5 классов, из которых атерогеиными свойствами обладают липопротеины очень низкой, низкой и промежуточной плотности. Увеличение концентрации липопротеинов очень высокой плотности, наоборот, уменьшает опасность развития атеросклероза. В связи с этим лечение должно быть направлено на уменьшение содержания атерогенных и увеличение антиатерогенных липопротеинов. Это достигается с помощью гиполипидемических средств. Их подразделяют на следующие группы:

1) ЛС, уменьшающие синтез атерогенных липопротеинов (клофибрат, безафибрат, фенофибрат, гемфиброзин, ловастин, пробукол, кислота никотиновая, роникол); 2) ЛС, усиливающие распад и выведение из организма атерогенных липопротеинов и липидов (холестирамин, колестипол, декстротироксин, линетол, арахиден); 3) разные ЛС (антиоксиданты, гепариноиды и др.).

Основным принципом профилактики и лечения атеросклероза является сочетание специальной диетотерапии и гилолипедемического препарата, выбор которого зависит от типа гиперлипопротеинемии.

Клофибрат (мисклерон, липомид) и его производные (безафибрат, фенофибрат, гемфиброзин) применяют при всех типах гиперлипопротеинемий, за исключением 1-го, характеризующегося увеличением в крови самых крупных частиц низкой плотности (хиломер). В организме они превращаются в парахлорфеноксимаслянную кислоту, которая обладает гиполипидемической активностью (снижает содержание липопротеинов низкой и очень низкой плотности, а при длительном применении повышает содержание липопротеинов высокой плотности, препятствующих развитию атеросклероза). Они также уменьшают агрегацию тромбоцитов, содержание фибрина и усиливают фибринолитическую активность крови. Клофибрат всасывается в кишечнике хорошо, эффект проявляется через 2−5 дней и достигав) максимума через несколько недель. Особенно эффективно снижает содержание холестерина и триглицеридов. Малотоксичен. ПЭ: диспептические расстройства, сонливость, сыпи, иногда лейкопения, образование желчных камней.

Ловастин — препарат микробного происхождения, избирательно угнетает синтез холестерина в печени, что сопровождается снижением содержания в крови атерогенных липопротеинов, а также небольшим увеличением антиатерогенных липопротеинов. Эффект развивается быстро и усиливается при сочетании с холестирамином. Назначают внутрь. Максимальный эффект развивается через 2−4 ч. Выводится преимущественно через ЖКТ. ПЭ возникают редко: диспептические расстройства, головная боль, сыпи, миопатия. Противопоказания: беременность, заболевания печени, холестаз, миопатия.

Кислота никотиновая снижает преимущественно биосинтез триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности, а при длительном применении повышает уровень липолротеинов высокой плотности. Эффективна при всех типах гиперлипопротеинемии, за исключением 1-го. Для получения эффекта назначают, а высоких дозах, что способствует увеличению ПЭ (гиперемия кожи, зуд, дислептические расстройства, язва желудка, нарушения функции печени, гипергликемия и др.). Легче переносятся и дают меньше ПЭ ее производные: пиридилкарбинол (роникод), холексамнн, ксантинола никотинат и др.

Декстротироксин (Д-тироксин) — правовращающий изомер тироксина. Усиливает распад холестерина в печени и снижает содержание в крови липопротеинов низкой плотности (2-й и 3-й типы гиперлипопротеинемии). Он повышает чувствительность миокарда к катехоламинам и способствует развитию стенокардии. Этот эффект можно предупредить бета-адреноблокаторами. Назначают обычно молодым лицам с пониженной функцией щитовидной железы.

Холестирамин, колестииол — ионообменные смолы, связывают в ЖКТ желчные кислоты. выводят их с калом, уменьшают всасывание экзогенного холестерина и снижают содержание в крови атерогенных липопротеинов. ПЭ: диспептические расстройства.

Линетол и арахиден — препараты ненасыщенных жирных кислот, увеличивают выделение холестерина с желчью. Применяют в комплексной терапии гиперлипопротеинемии 2−5-го типов.

Противоатеросклеротическим действием обладают ангиопротекторы (пармидин и др.), антиоксидаиты (токоферол, кислота аскорбиновая и др.), которые используют в комплексной терапии атеросклероза.

В настоящее время в развитии атеросклероза большое значение придают снижению содержания простациклина в крови и стенке сосуда, в результате чего возрастают адгезия и агрегация тромбоцитов, которые выделяют вещества, повреждающие эндотелий сосудов. Это способствует отложению липопротеинов и образованию атеросклеротической бляшки. В связи с этим идет поиск синтетических аналогов простациклина, обладающих достаточным эффектом при приеме внутрь.

Таким образом, терапия атеросклероза должна быть комбинированной с применением ЛС, обладающих разными механизмами действия.

Лекция 23.