Ингаляционные наркозные средства

Для ингаляционного наркоза применяют летучие жидкости и газы.

Жидкие (газообразующие) наркозные средства.

Современные жидкие (газообразующие) наркозные средства (галотан, изофлуран, севофлуран) являются галогензамещенными производными алифатического ряда. Галогены усиливают наркозное действие. Галоалканы негорючи, невзрывоопасны, имеют высокую температуру испарения (у галотана — 49−51 X).

Галогенсодержащие анестетики вызывают наркоз, в 4−5 раз более глубокий, чем эфирный наркоз. Стадии аналгезии и возбуждения выражены слабо. Хирургический наркоз начинается через 3−7 мин после начала ингаляции. Миорелаксация значительная в связи с угнетением двигательных центров ЦНС и блокадой нхолинорецепторов скелетных мышц. Пробуждение быстрое, хотя у 10−15% пациентов после наркоза галотаном возможны нарушения умственной деятельности, тремор, тошнота, рвота. Севофлуран у детей может вызывать посленаркозное возбуждение.

Средства для ингаляционного наркоза и их свойства перечислены в табл. 17−1, 17−2.

Таблица 17−1.

Характеристика ингаляционных наркозных средств.

• * У людей в возрасте 30−55 лет, при 37 °C и 760 мм рт.ст.
• ** МАК динитрогена оксида превышает 100%, поэтому его вводят под повышенным давлением. МАК — минимальная альвеолярная концентрация.

Таблица 17−2.

Достоинства и недостатки ингаляционных наркозных средств.

Галотан в стадии хирургического наркоза угнетает дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу, ионам водорода и гипоксическим стимулам с каротидных клубочков (блокирует нхолинорецепторы). Нарушению дыхания способствует значительное расслабление дыхательных мышц.

При галотановом наркозе в крови возрастает рС02 с 40 до 50 мм рт.ст., ухудшаются газообмен в легких и связывание кислорода с гемоглобином, возможно развитие гипоксии.

Галотан, ослабляя сердечные сокращения, снижает сердечный выброс на 20−50%. Механизм кардиодепрессивного эффекта обусловлен нарушением входа Са²+ в кардиомиоциты. Галотан вызывает выраженную брадикардию, так как повышает тонус центра блуждающего нерва и прямо тормозит автоматизм синусного узла. Остановку сердца предупреждают введением м-холиноблокаторов. Галотан сенсибилизирует р-адренорецепторы сердца к действию катехоламинов, поэтому при галотановом наркозе возможна аритмия (для ее купирования применяют р-адреноблокаторы).

Галотан вызывает выраженную артериальную гипотензию несколькими механизмами.

• • Угнетает сосудодвигательный центр.
• • Блокирует н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.
• • Обладает а-адреноблокирующим влиянием.
• • Стимулирует продукцию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — N0.
• • Уменьшает минутный объем крови.

Снижение АД при галотановом наркозе можно рассматривать как управляемую гипотензию, однако существует опасность сосудистого коллапса у больных с кровопотерей, усиливается кровоточивость при операциях на органах с богатым кровоснабжением. Для купирования коллапса вводят в вену селективный аадреномиметик фенилэфрин. Норэпинефрин и эпинефрин, обладающие р-адреномиметическими свойствами, провоцируют аритмию.

Среди других эффектов галотана — увеличение коронарного и мозгового кровотока, повышение внутричерепного давления, снижение потребления кислорода головным мозгом, несмотря на ненарушенную доставку кислорода и субстратов окисления с кровью. При галотановом наркозе уменьшаются почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. У пожилых людей возможны задержка воды, гипонатриемия, снижение осмотического давления крови.

Галотан расслабляет матку, поэтому его используют в хирургической акушерской практике только в тех случаях, когда показана релаксация матки, например для манипуляций на плоде в пренатальном периоде. Длительный контакт в период беременности женщин — медицинских работников с галотаном в операционной нарушает вынашивание беременности.

Галотан обладает гепатотоксичностью, так как в печени преобразуется в свободные радикалы — инициаторы перекисного окисления липидов, а также образует метаболиты (трифторацетат), ковалентно связывающиеся с биомакромолекулами. Частота гепатита составляет 1 случай на 10 000 наркозов у взрослых больных. У детей поражение печени развивается реже. Симптомы гепатита (анорексия, тошнота, рвота, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, гиперферментемия) появляются через 3−5 дней после наркоза.

Около 80% поступившего в организм галотана выделяется легкими в течение суток. Остальное количество окисляется цитохромом Р-450 или элиминируется почками в неизмененном виде.

Современные наркозные средства группы галоалканов менее токсичны, чем галотан. Они редко вызывают аритмию, не повреждают печень и почки, но угнетают дыхание, нарушают газообмен в легких, снижают АД.

Изофлуран обладает неприятным, едким запахом, в небольшой степени повышает секрецию слюны и трахеобронхиальной слизи. Увеличивает минутный объем крови вследствие развивающейся тахикардии, расширяет коронарные сосуды, снижает внутричерепное давление. У пациентов с ИБС ингаляция изофлурана может ухудшать кровоснабжение зон ишемии миокарда (синдром коронарного обкрадывания). Изофлуран малорастворим в крови, быстро проникает в головной мозг. Около 0,2% введенной дозы подвергается метаболизму в печени.

Севофлуран отличается приятным запахом и отсутствием раздражающего действия. Он увеличивает мозговой кровоток, снижает потребление кислорода головным мозгом, не вызывает тахикардии и аритмии.

При анестезии севофлураном у пациентов с заболеваниями цереброваскулярной системы поддерживается сосудистая ауторегуляция, уменьшаются размер зоны ишемии и неврологический дефицит. При операции аортокоронарного шунтирования севофлуран, оказывая кардиопротективное действие, способствует восстановлению функций миокарда, нарушенных вследствие реперфузии. Кардиопротективный эффект севофлурана обусловлен активацией рецепторов аденозина и повышением проницаемости калиевых каналов, регулируемых АТФ. Севофлуран угнетает дыхание.

В печени 3−5% дозы севофлурана окисляется с образованием неорганического фтора, углекислого газа и гексафторизопропанола. Последний конъюгирует с глюкуроновой кислотой (севофлуран является единственным ингаляционным анестетиком, вступающим в реакции глюкуронирования). При пробуждении после наркоза севофлураном у детей появляются мышечная дрожь, тошнота и рвота.

Галотан и другие галогенсодержащие наркозные средства противопоказаны при гепатите в анамнезе, желтухе неясной этиологии, печеночной порфирии, повышении внутричерепного давления (кроме изофлурана), феохромоцитоме, тиреотоксикозе. Большая осторожность требуется при проведении наркоза у больных аритмией, сердечной и почечной недостаточностью в стадии декомпенсации, а также при беременности (наркозные средства вызывают расслабление матки, угнетают дыхание у плода, нарушают синаптогенез и провоцируют апоптоз нейронов). Повторное применение галогенсодержащих анестетиков допустимо не ранее чем через 3 мес после предыдущего наркоза.

Газообразные наркозные средства.

В анестезиологии применяют ингаляционные газовые анестетики динитрогена оксид (азота закись*) и ксенон.

Динитрогена оксид — бесцветный газ с характерным запахом, хранится в металлических баллонах под давлением 50 атм в жидком состоянии, негорюч, но поддерживает горение. Смеси динитрогена оксида с жидкими (газообразующими) ингаляционными анестетиками в определенных концентрациях взрывоопасны.

В субнаркотических концентрациях (20−30%) динитрогена оксид вызывает эйфорию (другое название этого вещества — веселящий газ) и выраженную аналгезию. В концентрации 20% обеспечивает аналгезию, равносильную аналгезии при введении 15 мг морфина. Анальгетическое и наркозное действие динитрогена оксида обусловлено блокадой NMDA-рецепторов.

Динитрогена оксид малорастворим в крови, но хорошо растворяется в липидах ЦНС, поэтому наркоз наступает очень быстро. При наркозе даже в случае применения динитрогена оксида в высоких концентрациях (95%) частично сохраняются рефлексы, не снижается тонус скелетной мускулатуры. Для получения глубокого наркоза динитрогена оксид комбинируют с ингаляционными и неингаляционными наркозными средствами и миорелаксантами. После наркоза не возникают депрессия и другие явления последействия, но возможна диффузионная гипоксия: нарушается газообмен в легких из-за интенсивной диффузии газообразного анестетика в просвет альвеол. Во избежание гипоксии проводят ингаляцию кислорода в течение 4−5 мин после окончания наркоза.

Динитрогена оксид при мононаркозе не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры, но при комбинированном и потенцированном наркозе усиливает угнетение дыхания. В больших концентрациях нарушает сердечную деятельность. Умеренно увеличивает АД вследствие выделения адреналина из надпочечников и сенсибилизации а-адренорецепторов сосудов.

При повторном наркозе динитрогена оксидом возможно развитие макроцитарной анемии, лейкопении и тромбоцитопении, поскольку инактивируется зависимый от витамина В12 фермент метионинсинтаза. Среди медицинского персонала операционных блоков известны случаи анемии, нейропатии, тератогенного и эмбриотоксического действия.

В полостях тела 1 молекула азота воздуха замещается 35 молекулами динитрогена оксида. Во время наркоза повышается давление в среднем ухе, полости пневмоторакса, почечных чашечках и лоханках, петлях кишечника. Появляется опасность воздушной эмболии, повреждения барабанной перепонки, сдавления легких и почек.

Динитрогена оксид применяют для вводного наркоза (80% динитрогена оксида и 20% кислорода), комбинированного и потенцированного наркоза (60−65% динитрогена оксида и 35−40% кислорода), обезболивания родов, травм, инфаркта миокарда, острого панкреатита (20% динитрогена оксида).

Динитрогена оксид не используют при пневмоэнцефалографии, у больных с недренированным пневмотораксом, воздушными внутрилегочными кистами, кишечной непроходимостью, синуситами, средним отитом. У больных стенокардией и инфарктом миокарда лечебную аналгезию динитрогена оксидом не применяют в случаях тяжелой патологии нервной системы, хронического алкоголизма, алкогольного опьянения (опасность галлюцинаций и возбуждения).

Инертный газ ксенон считают лучшей альтернативой динитрогена оксида, так как он обладает более выраженным наркозным действием, индифферентностью и экологической безопасностью. Ксенон бесцветен, негорюч и не обладает запахом, создает на языке ощущение горьковатого металлического привкуса. Отличается низкой вязкостью и высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Разработана технология ксенонсберегающей анестезии с включением минимального потока и системы рециклинга для повторного многократного использования газа. Такая технология успешно решает важную в практическом отношении проблему дефицита и дороговизны ксенона.

В механизме наркозного эффекта ксенона имеет значение блокада циторецепторов возбуждающих нейромедиаторов — н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов, а также активация рецепторов тормозящих нейро-медиаторов — ГАМКА-рецепторов и рецепторов глицина. При взаимодействии с циторецепторами ксенон выступает как протонсвязывающий кластер и образует комплексы с катионами NH2+ и HNCH+. Ксенон проявляет свойства антиоксиданта и иммуностимулятора, угнетает секрецию гидрокортизона и адреналина, повышает секрецию инсулина.

Наркоз ксеноном (80%) в смеси с кислородом (20%) наступает очень быстро, сопровождается выраженной аналгезией, утратой сознания и умеренным расслаблением скелетных мышц. Хирургическая стадия наркоза развивается через 4−5 мин после начала ингаляции. Ксенон оказывает нейропротективное действие.

Пробуждение после завершения ингаляции ксенона быстрое и приятное независимо от длительности наркоза. Через 2−3 мин восстанавливается сознание с полной амнезией и сохранением посленаркозной аналгезии. Через 4−5 мин восстанавливается ориентация во времени и пространстве. Как и после наркоза динитрогена оксидом, возможна диффузионная гипоксия, поэтому необходимо компенсировать легочную вентиляцию в первые 2−3 мин после прекращения ингаляции.

Ксенон при мононаркозе незначительно угнетает дыхательный центр и снижает частоту дыхания, но увеличивает дыхательный объем и оксигенацию крови.

Ксенон не вызывает значительных изменений частоты и силы сердечных сокращений, поддерживает стабильное функционирование миокарда на всем протяжении наркоза, оказывает кардиопротективный эффект. В начале ингаляции увеличивает мозговой кровоток. На наиболее травматичных этапах операции колебания АД не превышают 10−15 мм рт.ст., у больных артериальной гипертензией не возникают опасные подъемы АД.

Ксенон может быть рекомендован для наркоза пациентам с компрометированной сердечно-сосудистой системой, в детской хирургии, при проведении болезненных манипуляций, перевязок, для обезболивания родов, купирования болевых приступов (стенокардия, инфаркт миокарда, почечная и печеночная колика).

К недостаткам ксенона можно отнести увеличение объема замкнутых воздушных полостей в результате высокой диффузионной способности газа. Наркоз ксеноном противопоказан при операциях в нейрохирургии и оториноларингологии, операциях у больных с недренированными воздушными полостями, кишечной непроходимостью. Неингаляционные наркозные средства вводят внутривенно, внутримышечно и внутрикостно. Снотворное средство группы уретанов гедонал предложил основоположник отечественной фармакологии Николай Павлович Кравков. Впервые, в 1909 г., неингаляционный наркоз гедоналом провел хирург Сергей Петрович Федоров в Госпитальной хирургической клинике Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга. Операция ампутации голени прошла без осложнений. Наркоз гедоналом вскоре стал известен за рубежом, где получил название «русский наркоз». Гедонал не угнетает дыхательный центр и лишь умеренно снижает АД. В настоящее время его не используют из-за слабого наркозного эффекта.

Н.П. Кравков предложил также комбинированный наркоз гедоналом и хлороформом. Тиопентал натрия применяют с 1935 г.

Неингаляционные наркозные средства в зависимости от длительности действия классифицируют на 3 группы.

• • Средство короткого действия (3−5 мин): пропофол.
• • Средства средней продолжительности действия (5−30 мин): кетамин, гексобарбитал, тиопентал натрия.
• • Средство длительного действия (0,5−2 ч): натрия оксибутират.

Неингаляционные наркозные средства применяют для вводного, комбинированного наркоза и самостоятельно при кратковременных операциях.

Пропофол (2,6-диизопропилфенол) используют в форме изотонической жировой эмульсии для внутривенного вливания (в 1 мл содержится 100 мг липидов). Пропофол является антагонистом NMDA-рецепторов, усиливает ГАМК-ергическое торможение, блокирует потенциалозависимые кальциевые каналы нейронов. Он оказывает нейропротективное действие и ускоряет восстановление функций головного мозга после гипоксического повреждения. Подавляет перекисное окисление липидов, уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов и простагландинов. В метаболизме пропофола значительную роль играет внепеченочный компонент, неактивные метаболиты выводятся почками.

Пропофол вызывает анестезию через 30 с после введения. В месте инъекции возможна сильная боль, но флебит и тромбоз возникают редко. Пропофол применяют для вводной анестезии, поддержания анестезии, обеспечения седативного действия без выключения сознания у больных, которым проводят диагностические процедуры и интенсивную терапию.

Во время индукции наркоза иногда появляются подергивания скелетных мышц и судороги, развивается остановка дыхания в течение 30 с, обусловленная снижением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу и ацидозу. Угнетение дыхательного центра потенцируют опиоидные анальгетики. Пропофол, расширяя периферические сосуды, кратковременно снижает АД у 30% пациентов. Вызывает брадикардию, уменьшает мозговой кровоток и потребление кислорода мозговой тканью. Для наркоза пропофолом нехарактерны аритмия и ишемия миокарда, хотя он потенцирует аритмогенное действие эпинефрина.

Пробуждение после наркоза пропофолом быстрое, изредка возникают тремор, судороги, галлюцинации, астения, тошнота и рвота, повышается внутричерепное давление. Известны случаи послеоперационной лихорадки, сексуального растормаживания, анафилактических реакций. Жировая эмульсия пропофола служит хорошей средой для размножения микроорганизмов, поэтому при его использовании необходимо тщательно соблюдать правила асептики. Безопасная продолжительность инфузии жировой эмульсии пропофола не превышает 8−12 ч.

Пропофол противопоказан при аллергии, гиперлипидемии, расстройствах мозгового кровообращения, беременности (проникает через плаценту и вызывает неонатальную депрессию), детям в возрасте до 1 мес. Пропофол применяют с осторожностью у пациентов с эпилепсией, заболеваниями дыхательной, сердечнососудистой систем, печени и почек, при гиповолемии.

Кетамин при внутривенном введении вызывает наркоз длительностью 5−10 мин, при внутримышечном введении наркоз продляется до 30 мин. Имеется опыт эпидурального применения кетамина, что пролонгирует его наркозный эффект до 10−12 ч. Норкетамин, активный метаболит кетамина, оказывает анальгетическое действие в течение 3−4 ч после окончания наркоза. Наркоз кетамином получил название «диссоциативная анестезия»: пациент не чувствует боли (ощущает ее как бы в стороне), сознание частично утрачивается, но сохраняются рефлексы, повышается тонус скелетных мышц. Кетамин нарушает проведение нервных импульсов по специфическим и неспецифическим путям к ассоциативным зонам коры, в частности прерывает таламокортикальные связи.

Синаптические механизмы действия кетамина многообразны. Он является неконкурентным антагонистом возбуждающего медиатора головного мозга глутаминовой кислоты в отношении NMDA-рецепторов.

NMDA-рецепторы имеют 6 сайтов связывания лигандов: глутаминовой кислоты, глицина, полиаминов, фенциклидина, ионов магния и цинка. Эти рецепторы повышают проницаемость каналов для ионов кальция, натрия и калия. Кетамин взаимодействует с РСР-сайтом NMDA-рецептора — участком связывания фенциклидина, что нарушает вход Na+ и Ca²⁺ и деполяризацию нейрональной мембраны. Эффект кетамина развивается только в присутствии глутаминовой кислоты. Это означает, что кетамин блокирует открытые ионные каналы.

Кроме того, кетамин стимулирует выделение энкефалинов и p-эндорфина, прямо активирует опиоидные щ рецепторы в задних рогах спинного мозга, угнетает нейрональный захват серотонина и норадреналина. Последний эффект проявляется тахикардией, подъемом АД и внутричерепного давления. Кетамин расширяет бронхи.

При выходе из кетаминового наркоза возможны бред, галлюцинации, двигательное возбуждение. Эти нежелательные явления предупреждают введением дроперидола или седативных анксиолитиков.

Важным терапевтическим эффектом кетамина является нейро-протективный, антиэксайтотоксический (от греч. anti — «против», англ. excite — «возбуждать»). Как известно, в первые минуты гипоксии мозга происходит массивный выброс глутаминовой кислоты. Последующая активация NMDA-рецепторов сопровождается увеличением концентрации Ca²+, Na+ и осмотического давления во внутриклеточной среде. В результате нейроны набухают и погибают. Кетамин как антагонист NMDA-рецепторов устраняет перегрузку нейронов ионами и связанный с этим неврологический дефицит.

Противопоказания к применению кетамина: нарушения мозгового кровообращения, артериальная гипертензия, эклампсия, сердечная недостаточность, эпилепсия и другие судорожные заболевания. Наркоз кетамином опасен у детей вследствие нарушения формирования дендритов гАМК-ергических нейронов, отрицательного влияния на функции митохондрий и фрагментации ДНК.

Барбитураты гексобарбитал и тиопентал натрия после внутривенного введения вызывают наркоз очень быстро — «на конце иглы». Наркозный эффект сохраняется 20−25 мин. Метаболизм гексобарбитала и тиопентала натрия различается. Гексобарбитал быстро окисляется цитохромом Р-450 печени в метаболиты, лишенные наркозного действия. Тиопентал натрия депонируется в жировой ткани и окисляется в печени со скоростью 15% дозы в час. Полное окисление однократной дозы тиопентала натрия происходит за 40 ч. Выход тиопентала натрия из жировых депо вызывает посленаркозные сонливость и депрессию.

Седативный, снотворный, противосудорожный и наркозный эффекты барбитуратов обусловлены угнетением ретикулярной формации среднего мозга и ослаблением ее активирующего влияния на кору больших полушарий. Барбитураты как агонисты барбитуратных рецепторов в ГАМК-ергических синапсах аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМКА-рецепторы. Они также тормозят выделение ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокируют рецепторы аамино-3-окси-5-метил-4- изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) (квисквалатные рецепторы).

Во время наркоза барбитуратами рефлексы угнетаются не полностью, повышается тонус скелетных мышц за счет н-холиномиметического эффекта. Интубация гортани при барбитуровом наркозе без применения миорелаксантов недопустима из-за опасности ларингоспазма. Барбитураты не обладают самостоятельным анальгетическим действием.

Барбитураты угнетают дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не к рефлекторным гипоксическим стимулам от каротидных клубочков. Увеличивают секрецию бронхиальной слизи, независимую от м-холинорецепторов, поэтому этот эффект не устраняется атропином. Барбитураты активируют центр блуждающего нерва с развитием брадикардии и бронхоспазма, вызывают артериальную гипотензию, так как угнетают сосудодвигательный центр, блокируют н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.

Гексобарбитал и тиопентал натрия противопоказаны при заболеваниях печени, почек, сепсисе, лихорадке, гипоксии, сердечной недостаточности, воспалительных процессах в носоглотке. Гексобарбитал не вводят больным с паралитической непроходимостью кишечника (угнетает моторику), тиопентал натрия не применяют при порфирии, шоке, коллапсе, сахарном диабете, бронхиальной астме.

Натрия оксибутират при внутривенном введении вызывает наркоз через 30−40 мин, продолжительность наркоза составляет 0,5−2 ч.

Натрия оксибутират имеет строение Y-оксимасляной кислоты (ГОМК). В организме она превращается в ГАМК, которая регулирует процессы торможения во многих отделах ЦНС (коре больших полушарий, мозжечке, стриатуме, паллидуме, спинном мозге). ГОМК и ГАМК уменьшают выделение возбуждающих нейромедиаторов и усиливают постсинаптическое торможение, активируя ГАМКА-рецепторы. При наркозе натрия оксибутиратом рефлексы частично сохраняются, хотя наступает значительная миорелаксация. Расслабление скелетных мышц обусловлено специфическим тормозящим влиянием ГАМК на спинной мозг.

Натрия оксибутират не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры, сердце, умеренно повышает АД, так как сенсибилизирует а-адренорецепторы сосудов к действию катехоламинов. Является сильным антигипоксантом.

ГОМК, превращаясь в янтарный полуальдегид, образует систему «ГОМК-янтарный полуальдегид». Эта система участвует в транспорте ионов водорода в дыхательной цепи митохондрий, улучшает окисление пирувата и лактата с ликвидацией внутриклеточного ацидоза. ГОМК через янтарный полуальдегид превращается в янтарную кислоту — важный субстрат окисления. Благодаря этим метаболическим эффектам усиливается синтез макроэргов, облегчается поступление в клетки ионов калия (ликвидируется гипокалигистия, но может возникать гипокалиемия, что потребует коррекции с помощью препаратов калия).

Натрия оксибутират применяют для вводного и базисного наркоза, обезболивания родов, в качестве противошокового средства, в комплексной терапии гипоксии, включая гипоксию головного мозга. Он противопоказан при миастении, гипокалиемии, с осторожностью назначают при токсикозе беременных, сопровождающемся артериальной гипертензией. Этанол — прозрачная летучая жидкость с характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом, легко воспламеняется, горит, смешивается в любых соотношениях с водой, диэтиловым эфиром, хлороформом.

Слово «алкоголь» происходит от арабских слов (а1-)киЫ — «сурьма, антимоний»; (а1-)киИи1 — «алкоголь, спирт»; (а1-)каИа1а — «подмазывать, подкрашивать». В средние века в Европе слово а1со (И)о1 употребляли для обозначения мельчайшего порошка, пудры или очищенной (дистиллированной) воды. Слово «спирт» имеет латинское происхождение: Бр1го — «дую, дышу».

Этанол является хорошим растворителем благодаря сочетанию в молекуле полярного гидроксила и неполярного этилового радикала. Этанол используют для приготовления настоек, экстрактов и лекарственных форм для наружного применения. В организме вырабатывается небольшое количество эндогенного этанола, в крови его концентрация составляет от 0,004 до 0,01%.

Изобретение способа перегонки и получения этанола связывают с деятельностью арабского алхимика Рагеза, который в поисках философского камня случайно выделил этанол. В Европе этанол был получен в XШ в. и вначале применялся как универсальное лечебное средство. Его употребление вышло из-под контроля врачей в XIV в. во время пандемии чумы.

Большой вклад в исследование токсического действия этанола внесли отечественные физиологи, фармакологи и клиницисты И. М. Сеченов, И. П. Павлов, Н. П. Кравков, В. М. Бехтерев, С. С. Корсаков.

Этанол оказывает местное, рефлекторное и резорбтивное действие. В медицинской практике используют главным образом местное действие. Иногда слабые растворы этанола в виде столовых вин, пива, кумыса кратковременно и в ограниченном объеме назначают больным в период реконвалесценции для повышения аппетита и восстановления функций пищеварительного тракта. В критических случаях этанол вводят в состав смесей для парентерального питания (50−70 г/сут): при окислении в организме 100 г этанола выделяется примерно 700 ккал энергии.

Употребление небольших количеств красного вина (до 50 мл в пересчете на абсолютный спирт) уменьшает агрегацию тромбоцитов, концентрацию атерогенных ЛНП, глюкозы у больных сахарным диабетом 2-го типа, повышает концентрацию противодействующих атеросклерозу ЛВП. Возможно, противоатеросклеротический эффект оказывают антиоксидантные полифенолы красного вина, хотя экспериментально это не подтверждено.

Прием крепких алкогольных напитков для повышения устойчивости к холоду неоправдан, так как под влиянием этанола не только усиливается теплопродукция, но в значительно большей степени повышается теплоотдача. Расширение кожных сосудов создает ложное ощущение тепла, одновременно возрастает потеря тепла в результате радиации и потоотделения, утрачивается психический контроль над опасностью переохлаждения. Применение этанола в небольших дозах допустимо для профилактики простуды после свершившегося переохлаждения и возвращения пострадавшего в тепло.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ

• Вяжущее действие — результат дегидратации белков эпителия кожи. Этанол 96% применяют для профилактики пролежней и предупреждения образования пузырей при ожогах.

Раздражающее действие — возбуждение чувствительных нервных окончаний липофильными молекулами этанола, способными быстро проникать в глубокие слои кожи. Проявляется жжением, гиперемией. Этанол 2040% используют для согревающих компрессов, растирания при обморожениях. глубокие слои кожи, потовые и сальные железы. Этанол в концентрации 70% применяют для обработки рук хирурга и операционного поля.

РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Этанол, раздражая чувствительные нервные окончания кожи, вызывает сегментарные трофические рефлексы и оказывает отвлекающее-обезболивающее действие. В концентрации 20−40% его применяют для согревающих компрессов при бронхите, радикулите, а также в виде ушных капель при отите.

При приеме внутрь этанола в низких концентрациях учащается дыхание, возникают тахикардия, колебания АД. В высоких концентрациях он угнетает дыхание, вызывает брадикардию, артериальную гипотензию, рвоту, пилороспазм.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Резорбтивные эффекты этанола зависят от его концентрации в крови и, следовательно, от токсикокинетики.

Токсикокинетика.

Этанол всасывается пассивной диффузией во всех отделах пищеварительного тракта. Около 20% принятой дозы всасывается в желудке, 80% - в тонкой кишке. Скорость всасывания зависит от концентрации этанола, вида и количества выпитого алкогольного напитка. При увеличении концентрации до 30−40% скорость всасывания увеличивается. В высоких концентрациях этанол, вызывая пилороспазм, нарушает всасывание в кишечнике, а также оказывает дубящее (вяжущее) действие на слизистую оболочку, суживает сосуды кишечника.

Углекислый газ в составе алкогольных напитков (шампанского, виски с содовой) стимулирует кровообращение в кишечнике и усиливает всасывание этанола. Сахар и дубильные вещества сладких вин и обволакивающие продукты (сметана, масло, картофель, каши) замедляют поступление этанола в кровь. Употребление 44 г этанола в составе виски (около 100 мл) создает концентрацию в крови при приеме на пустой желудок 0,67−0,92 г/л, а после приема пищи — 0,3−0,53 г/л. Максимальная концентрация этанола в крови достигается через 30−90 мин после приема.

Этанол вследствие липофильности и небольшого размера молекул легко преодолевает биологические мембраны и накапливается в высокой концентрации в головном мозге (особенно в коре больших полушарий, лимбической системе, мозжечке), сердце, легких, печени, половых органах. При длительном употреблении этанол повреждает ГЭБ. Высокая концентрация этанола в головном мозге сохраняется даже в фазе элиминации. Он хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Около 10% этанола выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом, мочой и потом. В почечных канальцах этанол оказывает раздражающее действие, что в сочетании с угнетением секреции вазопрессина (АДГ) повышает диурез.

Биотрансформация этанола происходит со скоростью 100−120 мг/ (кгхч) у мужчин и 75−90 мг/(кгхч) у женщин, или примерно 30 мл абсолютного спирта за 3 ч. Около 75% поступившего в организм этанола окисляется в печени.

Первый этап биотрансформации — окисление этанола в ацетальдегид (уксусный альдегид) с участием трех ферментных систем.

Окисление алкогольдегидрогеназой (70−80% принятого этанола):

СН3СН2ОН+НАД+^СН3СНО+НАДН+Н+.

Митохондриальный НАД-зависимый цинксодержащий фермент алкогольдегидрогеназа окисляет эндогенный этанол и другие спирты организма. Интенсивность алкогольдегидрогеназной реакции лимитирована реокислением НАДН в НАД+. Известны 3 изофермента алкогольдегидрогеназы. У коренных народов Сибири недостаточно функционирует изофермент алкогольдегидрогеназы 2-го типа, поэтому при употреблении даже малого количества этанола (40−80 г) развиваются гиперемия лица, головная боль, тахикардия, артериальная гипотензия, рвота и другие симптомы интоксикации.

На стадии алкогольной жировой дистрофии печени активность алкогольдегидрогеназы увеличивается, что можно рассматривать как защитную реакцию организма. В период формирования гепатита и цирроза печени общая активность фермента снижается, оставаясь высокой в регенерирующих гепатоцитах.

Окисление микросомальной этанолокисляющей системой с участием цитохрома Р-450 (10−20% принятого этанола):

СНзСН2ОН+НАДФН+Н++О2^СНзСНО+НАДФ++2Н2О.

Этанолокисляющая система микросом включается при высокой концентрации этанола в крови, когда емкость алкогольдегидрогеназного механизма оказывается недостаточной. Цитохром Р-450 легко подвергается индукции при злоупотреблении алкогольными напитками. Это сопровождается ускорением биотрансформации лекарственных средств и развитием фармакокинетической несовместимости.

Окисление пероксид-каталазной системой (10−15% принятого этанола):

СН3СН2ОН+Н2О2^СН3СНО+2Н2О.

Каталаза, локализованная в пероксисомах и митохондриях, в 4−5 раз активнее алкогольдегидрогеназы, функционирует в условиях высокой концентрации этанола в крови. При окислении этанола цитохромом Р-450 и каталазой образуются свободные радикалы и перекисные продукты, что усиливает перекисное окисление липидов и повреждает мембраны.

Второй этап биотрансформации этанола — окисление ацетальдегида в ацетат ферментом альдегиддегидрогеназой.

СНзСНО+НАД⁺+Н2О^СНзСООН+НАДН+Н⁺.

Около 80% альдегиддегидрогеназы находится в митохондриях и цитозоле клеток печени. Ацетат связывается с КоА и в виде ацетил-КоА окисляется до углекислого газа и воды или участвует в биосинтезе жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов.

Действие на центральную нервную систему.

Этанол угнетает ЦНС подобно наркозным средствам. Для наркозного эффекта этанола характерны длительная стадия возбуждения и малая широта терапевтического действия. Вызываемое этанолом возбуждение не является истинным, а обусловлено подавлением тормозящих систем головного мозга. В современной анестезиологии этанол не используют.

Употребление алкогольных напитков перед сном облегчает засыпание, но уже в первую ночь укорачивается фаза быстрого сна, учащаются эпизоды остановки дыхания во сне (обструктивное апноэ-гипопноэ). Спустя 3 дня прием алкоголя перестает улучшать засыпание. Сон укорачивается из-за раннего пробуждения.

Установлена корреляция между концентрацией этанола в крови и степенью опьянения. Различают три степени опьянения.

• Легкое опьянение (1−1,5 г/л) — состояние расслабления и успокоения, быстро сменяемое эйфорией, самонадеянностью, болтливостью, чрезмерным оживлением, повышенной двигательной активностью на фоне расстройства координации движений. В состоянии легкого опьянения снижаются интуиция, самоконтроль, критическое отношение к себе и окружающим, умственная и физическая работоспособность, острота зрения, возникает переоценка собственных возможностей, ухудшаются цветоощущение, пространственное восприятие и способность оценивать расстояние до предметов. По мере усиления опьянения изменяется эмоциональное состояние: у одних людей возникает беспричинная веселость, у других появляются агрессивность, гнев, подозрительность. Усиливается торможение коры больших полушарий, от ее влияния освобождаются подкорковые центры. * Тяжелое опьянение (3−5 г/л) сопровождается сопорозным состоянием, вслед за которым наступает кома с нарушением функций центра терморегуляции гипоталамуса и жизненно важных центров продолговатого мозга. Появляются судороги, гипотермия, холодный липкий пот, угнетение дыхания и сердечной деятельности, уменьшается АД, развиваются гиповолемия, отек мозга и легких. Вначале нарушается внешнее дыхание из-за обтурационно-аспирационных осложнений, при глубокой коме угнетается дыхательный центр. Необходима дифференциальная диагностика с диабетической и гипогликемической комой, кардиоваскулярной катастрофой, переломом черепа.

Нейротоксические эффекты этанола обусловлены его действием на мембраны нейронов и метаболизм нейромедиаторов. Этанол, разделяя жирнокислотные цепи фосфолипидов, нарушает микровязкость мембран. Это изменяет активность мембраносвязанных рецепторов, ферментов и проницаемость ионных каналов, в частности, снижаются активность №+, К±зависимой АТФазы и проницаемость кальциевых каналов L-типа, нарушается секвестрация ионов кальция в ЭПР и митохондриях.

Медиаторный механизм действия этанола сложный. В лимбической системе, стриатуме, гипоталамусе и среднем мозге он стимулирует синтез и выделение дофамина, тормозит окисление дофамина в норадреналин, ингибируя дофамин-р-гидроксилазу. На этапе увеличенного выделения дофамина возникает психическое, вегетативное и двигательное возбуждение. Затем ресурсы этого нейромедиатора истощаются в результате интенсивного метилирования под влиянием КОМТ и окислительного дезаминирования при участии МАО (нарушается синтез эндогенного ингибитора МАО — белка трибулина). Дефицит дофамина сопровождается снижением общего тонуса, работоспособности, депрессивной симптоматикой.

Серьезным повреждающим фактором является метаболит этанола — ацетальдегид. Как известно, альдегиддегидрогеназа окисляет не только ацетальдегид, но и биогенные альдегиды — продукты окислительного дезаминирования дофамина, норадреналина и серотонина, образующиеся под действием МАО. При алкогольной интоксикации альдегиддегидрогеназа «отвлекается» на окисление ацетальдегида и меньше участвует в инактивации биогенных альдегидов. Последние, конденсируясь с исходными моноаминами, образуют морфиноподобные вещества.

Ацетальдегид в комплексе с дофамином образует галлюциноген тетрагидроизохинолиновой структуры — сальсолинол. Его продукции способствуют восстановленные пиридиннуклеотиды НАДН и НАДФН, накапливающиеся при окислении этанола. При конденсации ацетальдегида с серотонином образуется галлюциноген — ингибитор МАО р-карболиновой структуры гармалин. Эти галлюциногены высвобождают эндорфины и прямо активируют опиоидные рецепторы (рис. 19−1).

Угнетение ЦНС при тяжелом опьянении обусловлено потенцированием действия ГАМК на ГАМКА-рецепторы и действия серотонина на 5-НТ-рецепторы. Продукт окислительного дезаминирования серотонина 5- оксииндолацетальдегид не превращается в соответствующую кислоту, а трансформируется в 5- окситриптофол, значительно угнетающий ЦНС.

Ацетальдегид тормозит окислительно-восстановительные процессы, что сопровождается накоплением в крови жирных кислот, глицерина, пировиноградной и молочной кислот, метаболическим ацидозом. Часто развиваются гипокальциемия и гипогликемия, которые могут становиться причиной судорог.

Рис. 19-1 Влияние ацетальдегида на метаболизм моноаминов головного мозга

ингаляционный наркозный анестезиология мозг При остром отравлении смерть от паралича дыхательного центра наступает при концентрации этанола в крови 5−8 г/л.

Лечение острого отравления начинают с удаления невсосавшегося этанола из желудка. При сохраненном сознании назначают рвотные средства (раствор поваренной соли, апоморфин). При отсутствии сознания и у детей раннего возраста желудок промывают 2% раствором натрия гидрокарбоната. Активированный уголь не применяют, так как он плохо сорбирует этанол. Используют солевые слабительные средства, проводят гемодиализ.

Для ликвидации ацидоза внутривенно вводят раствор натрия гидрокарбоната, при гипогликемии вливают раствор глюкозы*. Глюкоза* также ускоряет инактивацию этанола алкогольдегидрогеназой, способствуя реокислению НАДН в НАД+. Коррекцию электролитных нарушений проводят с помощью кальция хлорида и калия и магния аспарагината (панангина*).

При нарушении дыхания необходимо проводить ИВЛ с аспирацией содержимого дыхательных путей и ингаляцией кислорода. Внутривенно вводят антагонисты опиоидных рецепторов налоксон или налтрексон. Назначение других аналептиков (бемегрида, никетамида) не рекомендуется из-за опасности судорог и повышения потребности головного мозга в кислороде.

Для поддержания функций сердечно-сосудистой системы используют кровезаменители и преднизолон. При нормальной деятельности почек и отсутствии сердечной недостаточности показан щелочной форсированный диурез (фуросемидом, маннитолом с добавлением натрия гидрокарбоната). Важные мероприятия при интоксикации этанолом — стимуляция антитоксической функции печени (гепатопротектор эссенциале форте Н*) и интенсивная витаминизация (витаминами групп В, С и Е).

Действие на сердечно-сосудистую систему.

По данным ВОЗ, около четверти сердечно-сосудистых заболеваний этиологически связаны с приемом алкогольных напитков. Симптомы сердечно-сосудистой патологии у алкоголиков диагностируют вдвое чаще, чем изменения в печени. Этанол даже при однократном приеме оказывает капилляротоксическое действие. При повторном употреблении он вызывает микроангиопатию, артериосклероз, периваскулярные кровоизлияния и фиброз, стимулирует агрегацию тромбоцитов и эритроцитов.

Эти нарушения наиболее выражены в головном мозге, сердце, легких, почках. В головном мозге возникают набухание и дистрофия астроцитов, нарушается барьерная функция ГЭБ и, как следствие, увеличивается поступление этанола в нейроны, появляются кровоизлияния, микроочаги некрозов. При тяжелой интоксикации возможны такие повреждения ЦНС, как алкогольная энцефалопатия, ишемический инсульт, кровоизлияния в субарахноидальное пространство и желудочки мозга.

В малых дозах этанол вызывает тахикардию и угнетает сосудодвигательный центр, что сопровождается расширением сосудов кожи и субъективным ощущением тепла. Прием большого количества этанола ведет к выраженному нарушению сердечной деятельности и значительному угнетению сосудодвигательного центра. При хроническом алкоголизме развиваются фибрилляция предсердий и другие суправентрикулярные тахиаритмии, ИБС со всеми клиническими проявлениями, включая инфаркт миокарда, а также дилатационная кардиомиопатия и миокардит.

В патогенезе алкогольной болезни сердца большое значение имеют повышенные продукция адреналина и выделение в сердце норадреналина. Катехоламины суживают коронарные сосуды, повышают возбудимость и кислородный запрос сердца. В кардиомиоцитах нарушается депонирование ионов кальция, подвергаются деструкции митохондрии и миофибриллы, накапливаются триглицериды, возникает перекисное окисление липидов, образуются провоспалительные цитокины.

Доказано, что в 20% случаев артериальная гипертензия связана с регулярным приемом этанола. Патогенез алкогольной гипертензии обусловлен выделением под влиянием этанола и ацетальдегида катехоламинов, увеличением содержания ангиотензина II в головном мозге, сердце и крови, гипокалиемией и гипомагниемией, развитием гематурического нефрита и гиперурикемии.

Действие на органы пищеварения и обмен веществ.

Этанол в низких концентрациях (3−20%) стимулирует секрецию желудочного сока (особенно соляной кислоты), раздражает слизистую оболочку желудка. Этанол стимулирует секрецию гистамина и гастрина.

Этанол в высоких концентрациях (25−60%) подавляет секрецию желудочного сока, оказывает прижигающее действие с компенсаторным ростом секреции слизи, вызывает пилороспазм.

При хроническом алкоголизме сначала развивается гиперацидный эрозивный гастрит, затем возникает хронический атрофический гастрит с истощением секреторной функции желез желудка и нарушением всасывания в кишечнике аминокислот и витаминов В-ь В6, В12, С, D, фолиевой кислоты. Намного чаще, чем у людей, не употребляющих алкоголь, обнаруживается Helicobacter pylori. Установлена этиологическая связь злоупотребления алкогольными напитками и рака желудка.

Эпизодическое употребление некрепких алкогольных напитков вызывает запор или диарею в зависимости от количества ароматических масел в напитках и от рациона питания. Для хронического алкоголизма характерны эрозивный эзофагит, энтерит с синдромом мальабсорбции, острый и хронический панкреатит. При среднесуточном употреблении 135 г этанола (в пересчете на 96% этанол) до появления клинических симптомов проходит 18 лет. Минимальная суточная доза, вызывающая панкреатит при регулярном употреблении, составляет 50 г, минимальный латентный период — 3 года.

Хорошо известно неблагоприятное действие этанола на печень. Гепатотоксичность обусловлена нарушением реакций энергетического метаболизма в гепатоцитах. При биотрансформации этанола соотношение пиридиннуклеотидов смещается в сторону восстановленных форм (НАДН и НАДФН), а также образуется большое количество ацетил-КоА. Это нарушает метаболизм липидов несколькими путями.

• • Ускоряется синтез жирных кислот и их этерификация с образованием триглицеридов.
• • Увеличивается захват жирных кислот из крови при участии транспортного связывающего белка (этанол повышает его синтез).
• • Возрастает продукция холестерина и его эфиров.
• • Снижается активность лизосомальных липаз, катализирующих расщепление нейтрального жира.
• • Тормозится Я-окисление жирных кислот в митохондриях.
• * Нарушаются включение жиров в ЛОНП и элиминация липопротеинов в кровь (рис. 19−2).

Этанол стимулирует перекисное окисление мембранных фосфолипидов, истощает ресурсы эндогенных антиоксидантов, особенно значительно — системы глутатиона; повышает долю насыщенных жирных кислот в составе фосфолипидов при одновременном уменьшении количества арахидоновой кислоты, снижает синтез простагландинов. Этанол, вызывая набухание и деструкцию митохондрий, подавляет аэробное дыхание и синтез макроэргов, ориентирует метаболизм на анаэробные пути, что сопровождается развитием метаболического ацидоза. Образующийся лактат увеличивает коллагеногенез в печени.

Поражение печени прогрессирует по схеме: жировая дистрофия (алкогольный стеатоз) — стеатогепатит — цирроз печени. Ожирение печени возникает у 60−80% людей, принимающих алкоголь, гепатит развивается у 30−70% алкоголиков, цирроз печени — у 30−40%. Алкогольный цирроз печени протекает с тяжелыми осложнениями: у большинства больных возникают энцефалопатия, портальная гипертензия, асцит, контрактура Дюпюитрена, атрофия половых желез. Летальность от алкогольного гепатита и цирроза печени достигает 5−20%. Причины смерти — выраженный асцит, кровотечение, энцефалопатия. При приеме парацетамола на фоне алкогольного цирроза появляется опасность молниеносного некроза печени.

Гепатотоксическое действие этанола усиливается при неполноценном питании, синдроме мальабсорбции глюкозы, витаминов, аминокислот. Алкогольный цирроз печени чаще развивается у людей, употребляющих красные вина, богатые железом.

Злоупотребление алкоголем может быть этиологическим фактором рака печени, так как на фоне индукции цитохрома Р-450 ускоряется метаболическая активация канцерогенов.

Действие на систему крови и иммунотоксичность.

При регулярном употреблении этанол нарушает всасывание, печеночное депонирование и метаболизм витамина В12 и фолиевой кислоты, что приводит к развитию обратимой макроцитарной анемии. Возможны также тромбоцитопения, вакуолизация клеток-предшественников миелоидного и лимфоидного ростка кроветворения. В крови появляются безуглеводистый (десиализированный) трансферрин (соединение трансферрина с ацетальдегидом) и ацетальдегидмодифицированный гемоглобин. Тормозится миграция лейкоцитов в очаг воспаления, что уменьшает резистентность к инфекции.

Алкоголизм сопровождается гиперфункцией гуморальной системы иммунитета: повышается продукция и других иммуноглобулинов, происходит отложение в синусоидах печени, образуются антитела к неоантигенам, таким как алкогольный гиалин и белки, модифицированные ацетальдегидом и свободными радикалами. Ацетальдегид сенсибилизирует Т-лимфоциты и повышает их цитотоксические свойства, повышает продукцию фактора некроза опухоли-а и интерлейкинов-1, -6, -8.

Алкогольный синдром плода.

Алкогольный синдром плода формируется при злоупотреблении алкоголем в период беременности. Типичные симптомы алкогольного синдрома плода: несоответствие роста и развития детей их возрасту, микроцефалия, гипоплазия верхней губы, короткий нос, дефекты конечностей, сердца и половых органов. У 12% детей, рожденных матерями, злоупотреблявшими алкоголем во время беременности, диагностируют недоразвитие головного мозга и слабоумие. Нередко происходят внутриутробная гибель плода и самопроизвольные аборты. Критическое количество этанола, вызывающее пороки развития, составляет 60−80 г в неделю (в пересчете на абсолютный этанол).

Механизмы эмбриотоксичности и тератогенного действия этанола включают мутации генов в половых клетках женщин и мужчин; прямое токсическое действие этанола и ацетальдегида на процессы метаболизма у плода; нарушение кровообращения в плаценте; калорийную, белковую и витаминную неполноценность питания лиц, больных алкоголизмом.