Токсикологическая характеристика этиленгликоля, метанола, дихлорэтана, тетраэтилсвинца

Этиленгликоль. Физико-химические свойства и токсичность, механизм токсического действия, клиника, профилактика и принципы оказания медицинской помощи.

Этиленгликоль — двухатомный спирт (СН2ОН — СН2ОН), входит в состав многих технических жидкостей, в том числе антифризов, используемых для охлаждения двигателей внутреннего сгорания, а также тормозных, амортизаторных и ряда гидравлических жидкостей.

Физико-химические свойства и токсичность. Этиленгликоль представляет собой бесцветную, сиропообразную жидкость сладковатого вкуса, без запаха. Молекулярный вес 62,07. Удельный вес 1,114 при +20°С, температура кипения +197⁰С, температура плавления — 15,6°С. Хорошо растворяется в воде, спиртах, ацетоне и глицерине, плохо в эфире, хлороформе и бензоле. В большинстве случаев отравление этиленгликолем (антифризами) происходит при приеме его внутрь в целях опьянения. Ингаляционных отравлений этиленгликолем не бывает (низкая летучесть яда).

Наблюдается большое колебание индивидуальной чувствительности человека к этиленгликолю. Смертельные дозы колеблются от 50 до 500 мл (в среднем 100 мл).

Особенности токсикокинетики и биотрансформации этиленгликоля. Поступив в организм этиленгликоль в среднем за 1 час всасывается в кровь, достигая максимальной концентрации в первые 6 часов, а длительность его циркуляции составляет до 48 часов.

Выделение этиленгликоля из организма осуществляется как в неизмененном виде, так и в форме продуктов его биотрансформации (рис. 1). В течение суток с мочой выводится до 20−30% от принятой дозы яда в виде целой молекулы этиленгликоля, и около 1% выводится в форме щавелевой кислоты.

Этиленгликоль подвергается в организме достаточно интенсивному метаболизму, который осуществляется преимущественно в печени АДГ. Продуктами биотрансформации являются альдегиды (гликолевый, глиоксалевый) и кислоты (гликолевая, глиоксиловая, щавелевая), которые гораздо более токсичны, чем этиленгликоль. Метаболизм этиленгликоля представляет собой пример реакции токсификации, в результате которой образуются более токсичные продукты, чем исходные соединения.

Деятельность ферментных систем, метаболизирующих спирты, оказывает весьма существенное влияние на реализацию токсических свойств этиленгликоля. На первом этапе биотрансформации этиленгликоль метаболизируется АДГ в гликолевый альдегид.

В дальнейшем под влиянием АльДГ или альдегидоксидазы гликолевый альдегид превращается в гликолевую кислоту, которая, в свою очередь, при участии лактатдегидрогеназы или оксидазы гидроксикислот окисляется в глиоксиловую кислоту. Определенная часть гликолевого альдегида метаболизируется в глиоксаль, трансформация которого в глиоксилат может происходить как ферментативным (с помощью АльДГ), так и неэнзиматическим путями. Согласно современным представлениям, именно гликолевая и, особенно, глиоксиловая кислоты являются наиболее токсичными продуктами метаболизма этиленгликоля. В свою очередь, метаболизм глиоксиловой кислоты в организме осуществляется несколькими путями:

• ?трансформацией в щавелевую кислоту под влиянием лактатдегидрогеназы или альдегидоксидазы;
• ?образованием муравьиной кислоты с последующим окислением до угольной кислоты и разложением последней на воду и углекислый газ;
• ?трансформацией в глицин путем трансаминирования при участии витамина В6 и далее, при взаимодействии с бензойной кислотой — превращением в гиппуровую кислоту;
• ?конъюгацией с образованием оксаломалата, формил-S-CoA, а-гидрокси-|3 — кетоадипината и а-гидрокси-|3-кетоглутарата.

Механизм токсического действия. Этиленгликоль считается протоплазматическим и сосудистым ядом, вызывающим поражение нервной системы, паренхиматозных органов (особенно почек и печени) и желудочно-кишечного тракта.

В развитии интоксикации этиленгликолем выделяют периоды. Вначале основные проявления интоксикации обусловлены действием этиленгликоля в виде целой молекулы. Этиленгликоль легко проникает в центральную нервную систему, сорбируется на клеточных мембранах и оказывает наркотическое действие, что характерно для спиртов (период — неспецифического наркотического действия яда на ЦНС). В этой фазе этиленгликоль проявляет себя как нейроваскулярный яд, поражая, прежде всего, сосуды мозга.

Второй период — морфологических деструктивных изменений внутренних органов (ренальная и гепаторенальная фаза). Этот период связан с продуктами метаболизма этиленгликоля (гликолевой, глиоксиловой и щавелевой кислот).

Все указанные вещества, кроме самого этиленгликоля, способны ингибировать митохондриальный транспорт электронов, разобщать окисление и фосфорилирование, угнетать синтез белка. Угнетение тканевого дыхания продуктами биотрансформации еще более усиливается на фоне развивающегося вследствие накопления недоокисленных продуктов метаболического ацидоза.

Согласно данных К. С1ау и R. Murphy (1994) глиоксиловая кислота является сильнейшим агентом, разобщающим окисление и фосфорилирование. В то же время, ряд авторов, не отрицая весьма высокой токсичности глиоксилата, считают, что при отравлении этиленгликолем основным носителем токсичности является гликолевая кислота, которая накапливается в организме в концентрациях, превышающих уровень глиоксилата в 13 001 400 раз.

Определенное значение в становлении токсического эффекта имеет и щавелевая кислота, хотя она и является минорным метаболитом этиленгликоля (от 0,5 до 10% от всех продуктов биотрансформации).

Щавелевая кислота в плазме крови осаждает ионы кальция в виде нерастворимой в воде соли щавелевокислого кальция (оксалаты). Уменьшение содержания кальция в крови и тканевой жидкости может привести к ослаблению сердечных сокращений, возникновению гипотензии, двигательных нарушений и даже развитию судорог (синдром тетании).

Во втором периоде рано проявляется токсическая нефропатия. В основе токсической нефропатии при интоксикации этиленгликолем лежит гидропическая дистрофия канальцевого эпителия, ведущая к развитию гликолевого выделительного нефроза. При легких интоксикациях этот процесс носит обратимый характер, в более тяжелых случаях развивается билатеральный кортикальный некроз почек. Токсическая нефропатия усиливается также и механическим фактором — канальцы, лоханки забиваются оксалатами действующими как местно, так и рефлекторным путем, приводя к нарушению почечного кровотока и процессов фильтрации в почках. Примерно такие же процессы при тяжелых отравлениях этиленгликолем могут привести и к развитию токсической гепатопатии.

Клиническая картина острой интоксикации этиленгликолем.

В клиническом течении интоксикации наблюдаются следующие периоды:

Iначальный или период опьянения, с возбуждением и эйфорией;

IIскрытый или период мнимого благополучия, продолжительностью от 1 до 12 часов, иногда дольше;

IIIпериод выраженных проявлений интоксикации:

• а)фаза преимущественно мозговых нарушений;
• б)фаза поражения почек и печени (гепаторенальная фаза).

IV. Период восстановления.

В клинической картине острых отравлений этиленгликолем наблюдаются следующие синдромы: токсическая энцефалопатия, гастроинтестинальный синдром, синдром острой сердечно-сосудистой недостаточности (первичный токсикогенный коллапс, экзотоксический шок, вторичный соматогенный коллапс, нарушения гемодинамики на фоне острой почечной недостаточности), синдром острой почечной недостаточности и синдром острой печеночной недостаточности.

Начальный период напоминает алкогольное опьянение, степень которого зависит от дозы принятого яда. В этот период наиболее благоприятно сказывается применение противоядий и методов форсированного удаления яда из организма.

Продолжительность скрытого периода также зависит от дозы яда. Чем тяжелее отравление, тем короче скрытый период. В этот период отравившийся может чувствовать себя здоровым, часто наступает сон.

Вслед за скрытым периодом развиваются основные симптомы интоксикации. В 1−2 сутки она обусловлены главным образом поражением головного мозга. У больных появляется общая слабость, головокружение, шаткая походка, головная боль, расстройство координации движений, тошнота, рвота, часто многократная, сильные боли в животе и в области поясницы, из-за чего часто таких больных нередко оперируют с подозрением на острое хирургическое заболевание органов брюшной полости. В дальнейшем наступает депрессия, сноподобное оглушение, потеря сознания, нарушение сердечной деятельности и дыхания, непроизвольное мочеиспускание и дефекация.

Лицо отравленного гиперемировано, одутловато, дыхание неправильное, иногда глубокое, шумное (типа Куссмауля), пульс сначала частый, затем редкий, удовлетворительного или слабого наполнения. Артериальное давление снижается. У части больных в коматозном состоянии наблюдается ригидность затылочных мышц, патологические рефлексы Бабинского, резкое снижение брюшных и кремастерных рефлексов. При тяжелых отравлениях часто отмечается повышение гемоконцентрации.

Если больной выживает, состояние его ненадолго улучшается, а затем на 2−5 сутки вновь ухудшается в связи с переходом в гепаторенальную фазу с нарушением функции почек и печени. Вновь появляются или нарастают головная боль, общая слабость, потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе и поясничной области; повышается артериальное давление. Печень увеличивается в размерах. Диурез снижается вплоть до анурии. Моча низкого удельного веса, содержит белок, в осадке гиалиновые и зернистые цилиндры, эритроциты, оксалаты. Развивается острая почечная недостаточность, азотемическая уремия. Смерть пострадавших наступает, в основном, на 5−15 сутки.

Выздоровление наступает медленно. После полиурической стадии, которая развивается вслед за анурией, функция почек восстанавливается через несколько месяцев. Возможно и так называемое выздоровление с дефектом, когда остается та или иная степень нарушения функции почек и печени.

При легких отравлениях этиленгликолем отмечается состояние легкого опьянения, скрытый период продолжительностью 8−12 часов и более. В дальнейшем клиническая картина ограничивается общими симптомами интоксикации: головная боль, тошнота, рвота, умеренные боли в животе, жажда, общая слабость. Выраженных нарушений почечной функции не бывает. Возможна кратковременная токсическая нефропатия, характеризующаяся не резко выраженными изменениями мочи.

При отравлениях средней степени тяжести более выражено опьянение, короче скрытый период (6−8 часов). Более отчетливые симптомы токсического поражения мозга и внутренних органов. В дальнейшем развивается токсическая нефропатия, кратковременная олигурия, возможно с небольшим повышением остаточного азота крови, но без клинически выраженных признаков уремии.

При тяжелых отравлениях скрытый период укорачивается до 1−5 часов. В это время наблюдаются признаки опьянения. Позже наступает сон, сопор и кома («мозговая» фаза). Если не наступит смерть (1−2 сутки), то интоксикация переходит в следующую — ренальную фазу. Развивается тяжелая токсическая нефропатия, острая почечная недостаточность, уремия.

Иногда «мозговая» фаза выражена слабо или отсутствует и заболевание с конца первых суток после отравления проявляется в виде прогрессирующей тяжелой острой почечной недостаточности.

Профилактика и принципы оказания медицинской помощи. Для предупреждения отравлений жидкостями на гликолевой основе должны соблюдаться следующие правила:

• *не засасывать жидкость ртом для создания сифона при ее переливании;
• *во время работы с жидкостью не курить и не принимать пищу;
• *в тех случаях, когда при работе с жидкостью возможно ее разбрызгивание, необходимо пользоваться защитными очками;
• *по окончании работы с техническим жидкостями тщательно вымыть руки тепой водой с мылом.

При работе с жидкостями на гликолевой основе защиты дыхательных путей, как правило, не требуется.

При попадании жидкости в желудок первая помощь состоит в том, чтобы как можно раньше вызвать у пострадавшего рвоту и промыть желудок водой, немедленно вызвать врача и отправить пострадавшего в ближайшее лечебное учреждение (омедб, госпиталь).

В настоящее время наиболее эффективным способом для удаления из организма всосавшегося яда признается гемодиализ с помощью искусственной почки. Применение гемодиализа является, по существу, основой системы неотложной помощи этой категории пострадавших.

До недавнего времени считалось, что гемодиализ показан лишь в течение первых 6−12 часов после приема яда, однако в последние годы появились сообщения о целесообразности проведения данной процедуры в пределах 24 и даже 48 часов.

Меньшей, но все же довольно высокой лечебной эффективностью обладает перитонеальный диализ. Что же касается таких современных методов детоксикации, как гемосорбция и плазмоферез, то они менее действенны, чем диализационные методы.

Исходя из существующих представлений о механизме токсического действия этиленгликоля, могут быть намечены следующие пути патогенетической терапии:

• — предупреждение образования токсических метаболитов этиленгликоля;
• — восстановление нарушенного ионного равновесия;
• — снижение уровня оксалатов.

В первые часы после отравления можно замедлить процесс метаболизма этиленгликоля, а, следовательно, и образование токсических метаболитов (гликолевая и щавелевая кислоты).

Предложено вводить в организм этиловый спирт, вступающий в конкурентные отношения с этиленгликолем за связь с ферментами, окисляющими спирты (алкогольдегидрогеназа и др.). Следует напомнить, что этанол превышает по силе образуемых с АДГ связей метанол и этиленгликоль в 10 и 100 раз соответственно. Это приводит к уменьшению образования метаболитов и способствует выведению этиленгликоля из организма в неизмененном виде. По данным С. Д. Петерсона (1992), применение этилового спирта увеличивает время полураспада этиленгликоля с 3 до 17 часов. Этиловый спирт вводят внутривенно по следующей схеме: 1,0−1,5 мл/кг — немедленно, 0,5−1,0 мл/кг — каждые 4 часа в течение 72 часов (5% раствор в 5% растворе глюкозы). Специфическим ингибитором АДГ является пиразол. Он связывается с атомом цинка активного центра фермента, занимая место субстрата и образуя комплекс алкогольдегидрогеназа-НАД-ингибитор.

Аналогичными лечебными свойствами, но значительно меньшей токсичностью обладает 4-метилпиразол.

Для восстановления нарушенного ионного равновесия, связанного с дефицитом кальция в крови, необходимо внутривенно вводить препараты кальция по 10−20 мл 10% раствора (хлорид или глюконат кальция).

Для обезвреживания продуктов метаболизма этиленгликоля и улучшений условий его удаления с мочой показано капельное внутривенное введение сульфата магния (2 мл 25% раствора на 100 мл 5% раствора глюкозы), так как при взаимодействии сульфата магния и щавелевой кислоты образуется щавелевокислый магний (растворимая соль щавелевой кислоты). Через 3−4 часа введение растворов повторяется.

Большое значение имеет борьба с ацидозом, для чего больному вводится внутривенно до 1,5−2 л 3−4% раствора гидрокарбоната натрия в сутки.

Назначаются витамины С, В1, В12, никотиновая кислота; внутривенное капельное введение 20 000 — 60 000 ЕД контрикала (трасилола) показано при выраженных болях в животе и признаках токсического панкреатита. Проведение паранефральной блокады также снимает болевой синдром и улучшает функцию кишечника.

Применяются также оксигенотерапия и симптоматические средства в зависимости от имеющихся патологических синдромов.