Основные теории старения

• Введение
• 1. Теории старения
• 2. Наследственное преждевременное старение
• 2.1 Синдром Хатчинсона-Гилфорда
• 2.2 Синдром Вернера
• 2.3 Синдром Ротмунда-Томсона
• 2.4 Синдром Коккейна
• 2.5 Синдром Дауна
• 3. Гены гибели и долголетия у Drosophila melanogaster
• 4. Теломерная теория старения
• 5. Гены долголетия человека
• Заключение
• Список использованных источников

Продолжительность жизни является комплексным количественным признаком. Выявление генетических механизмов ее формирования — фундаментальная проблема биологии развития, эволюционной генетики и молекулярной геронтологии.

Среди множества факторов, ограничивающих продолжительность жизни организма, включая несчастные случаи, голод, хищничество и паразитизм, только старение является пока неустранимой «внутренней» причиной.

Старение в биологии — процесс постепенного угнетения основных функций организма, в том числе регенерационных и репродуктивных, вследствие чего организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды (теряет способность противостоять стрессам, болезням и травмам), что делает гибель организма неизбежной. Даже в благоприятных лабораторных условиях старение проявляется у подавляющего большинства видов животных.

Старение протекает с разными скоростями у разных видов, что, по всей видимости, указывает на то, что причиной старения является не только механический износ, но и генетическая обусловленность. Старение — комплексный процесс взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболическими факторами и репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма. Геномная регуляция еще не доказывает того, что старение «запрограммировано». Изменение активности (экспрессии) определенных генов, наблюдаемое при старении, может быть ответом на случайные повреждения (молекулярные ошибки, оксидативный стресс) или отражать побочные плейотропные (множественные) эффекты генов, контролирующих процессы роста, развития и метаболизма.

1. Теории старения

· Молекулярно-генетическая теория (Теория согласно которой, основной причиной старения является старение генетического аппарата клетки. Одна из основных теорий на сегодня)

· Теломерная теория (В Америке 1961 году ученый — геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты — клетки кожи, способные к делению, — «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. Теория не получила развития и одобрения коллег.)

· Элевационная (онтогенетическая) теория старения (Главная причина старения — это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции)

· Адаптационно-регуляторная теория (Теория старения, разработанная знаменитым украинским — физиологом и геронтологом В. В. Фролькисом в 1960;70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что смерть и старость генетически запрограммированы)

· Теория свободных радикалов (Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы — активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях — энергетических фабриках клеток.)

· Старение - это ошибка (Основой теории стало то, что радиация вызывает мутацию клеток, что приводит к старению организма в целом)

· Теория апоптоза (самоубийства клеток) (Академик В. П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз — процесс запрограммированной гибели клетки.)

старение долголетие теория ген

2. Наследственное преждевременное старение

2.1 Синдром Хатчинсона-Гилфорда

Крайне редкое заболевание. Его частота составляет 1 на 1 000 000 человек. Фенотип пациентов чрезвычайно характерный: маленький рост, «птичье лицо» с клювообразным профилем, преобладание размеров мозговой части черепа над лицевой, выступающая венозная сеть на коже мозговой части, как правило, обнаженной вследствие аллопеции, часто тотальной, с выпадением бровей и ресниц. Наблюдается резкая гипоплазия ключиц, дефекты формы и числа зубов, сухая истонченная кожа, практически полное отсутствие подкожной жировой клетчатки, отставание в развитии, особенно физическом. Больные бесплодны, хотя в литературе описан случай рождения ребенка у пацентки с синдромом Хатчинсона — Гилфорда. Средняя продолжительность жизни описанных носителей синдрома — 13 лет (как редкое наблюдение описан единственный 45-летний пациент). Причиной смерти, как правило, служит инфаркт миокарда, с выявлением на аутопсии генерализованного атеросклероза и фиброза миокарда, а также отложения жироподобного вещества в тканях мозга и паренхиматозных органов.

Репарация ДНК при синдроме Хатчинсона — Гилфорда нарушена: установлено, что клетки его носителей не способны избавляться от вызываемых химическими агентами сшивок ДНК-белок. Но главная диагностическая особенность клеток больных с данным синдромом состоит в резко сниженном, по сравнению с нормой, количестве делений, которое способны пройти клетки в культуре (так называемый лимит, или число Хейфлика). В 1971 г. А. М. Оловников высказал предположение об укорочении хромосомных теломер в процессе развития клеток. А в 1992 г. было показано, что для клеток пациентов с синдромом Хатчинсона — Гилфорда характерно врожденное укорочение теломер. Анализ взаимосвязи между лимитом Хейфлика, длиной теломер и активностью теломеразы (фермента, способного наращивать конец теломерной ДНК) дает возможность соотнести естественное старение и процесс формирования клинической картины при синдроме Хатчинсона — Гилфорда.

Крайне низкая частота встречаемости данной формы прогерии позволяет лишь высказывать гипотезы о типе наследования. Аутосомно — рецессивный тип предполагается отдельные черты преждевременного старения.

2.2 Синдром Вернера

Причиной данной болезни является неполноценное развитие гипофиза (основная эндокринная железа, расположена в основании головного мозга; регулирует действие гормональной системы) ещё во внутриутробный период в результате перенесённой беременной женщиной инфекции, интоксикации, травмы. Возможна и наследственная предрасположенность к неполноценному развитию гипофиза

Симптомы и признаки:

§ проявляется патологией кожи — участками истощения, атрофии, изъязвления или участками утолщения кожи

§ преждевременным облысением и поседением волос

§ в гипофизе иногда обнаруживаются кисты

§ больные бывают низкорослые (карликового роста) с атрофированными половыми органами

§ изредка встречается гинекомастия (развитие у мужчины молочных желез по женскому типу при некоторых эндокринных заболеваниях)

§ часто бывает пучеглазие и катаракта (помутнение глазного хрусталика)

§ жалобы на быструю утомляемость

§ при рентгенологическом исследовании часто обнаруживается обызвествление артерий, остеопороз (заболевание, характеризующееся снижением плотности костей, химический состав кости не изменяется, но снижается её плотность, уменьшается прочность и увеличивается вероятность переломов)

§ при лабораторной диагностике выявляется повышенный уровень сахара в крови и снижение уровня 17 — кетостероидов в моче (читайте на сайте статью «17-кетостероиды»)

Вернера синдром (ВС) (прогерия взрослых) — редкое наследственное аутосомно-рецессивное соединительнотканное заболевание (М1М 272 700). Проявляется преждевременным старением кожи, поражением нервной, эндокринной, костной и других систем организма, а также увеличением риска развития злокачественных новообразований внутренних органов и кожи: сарком, меланомы, немеланотических раков кожи, лимфом кожи и др. Болеют чаще мужчины 20−30 лет. Молекулярная основа ВС связана с мутациями в гене WRN, кодирующего ДНК-хеликазу. У больных ВС отмечено снижение активности натуральных киллеров, что может быть причиной повышения частоты опухолей. Однако связь ВС с другими синдромами преждевременного старения, такими как метагерия, акрогерия и прогерия, не определена.

Обоим синдромам свойственно ускоренное развитие обычных признаков естественного старения, однако в первом случае они начинают развиваться с рождения и больные редко доживают до 20 лет. Во втором случае ускоренное старение начинается с периода полового созревания и продолжительность жизни может достигать 30−40 лет. Отмечают, что смерть наступает при характерных для глубокой старости явлениях угасания функций либо от типичной возрастной патологии, включая рак, сердечную недостаточность, мозговые нарушения и другие заболевания. Недавно ген синдрома Вернера (WRN) был клонирован.

2.3 Синдром Ротмунда-Томсона

редкий наследственный симптомокомплекс, характеризующийся специфическим поражением кожи (пойкилодермия, гиперкератоз), катарактой, фоточувствительностью, дистрофией волос, ногтей, зубов, низким ростом, гипогонадизмом, нарушением оссификации, увеличенным риском развития злокачественных неоплазий. В редких случаях возможна задержка умственного развития. Диапазон и выраженность клинических признаков у больных могут широко варьировать.

Впервые данный синдром был описан немецким офтальмологом August von Rothmund-младшим в 1868 г., который отметил сочетание двусторонней катаракты со своеобразным поражением кожи (дисхромия, телеангиэктазии) у ребенка из изолированной вырождающейся альпийской деревни.

Значительно позже, в 1923 г., британский дерматолог M. S. Thomson описал «до настоящего времени неописанную наследственную болезнь» и назвал ее «poikiloderma congenita», характеристики клинической картины которой были идентичны кожным проявлениям, отмеченным ранее Ротмундом (по всей видимости, автор не знал о публикации немецкого офтальмолога). При этом Томсон не отмечал у больного поражения глаз, что послужило поводом к выделению самостоятельной нозологии, названной в его честь.

В то же время ряд авторов отрицают существование синдрома Томсона, указывая на возможность формирования так называемого «неполного» синдрома Ротмунда, при котором в клинической картине заболевания отсутствует катаракта. Попытку примирить разнящиеся точки зрения сделал P. Wodniansky, предложив использовать единое обозначение этих симптомов — «врожденная пойкилодермия» .

В последние три десятилетия возобладало мнение о тождественности синдромов, что привело к упоминанию фамилий обоих авторов при нозологическом обозначении заболевания — синдром Ротмунда-Томсона. И, наконец, в пользу термина «синдром Ротмунда-Томсона» сделал свой выбор O. Braun-Falco, подчеркнув, что катаракта развивается примерно у 50% больных.

2.4 Синдром Коккейна

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, при этом мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой. В случае развития этой патологии можно заметить атрофические изменения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки, толщина которых заметно уменьшается, возникает повышенная чувствительность к солнечному свету, размеры головы чрезмерно маленькие, по мере роста все более отчетливой становится непропорциональная карликовость, появляются признаки умственной отсталости. При более тщательном обследовании в специализированном стационаре выявляются патологические изменения со стороны органа зрения (дегенеративные изменения сетчатки, атрофия зрительного нерва). Такие люди зачастую страдают снижением слуха вплоть до глухоты. Помимо того, часто отмечаются нарушения со стороны нервной системы (атаксия, периферическая нейропатия).

Дети с этой наследственной патологией рождаются абсолютно нормальными, совершенно ничем не отличаясь от здоровых. Признаки заболевания могут развиться очень рано, в возрасте 6 месяцев, но в большинстве случаев начинают появляться на 2−3-м году жизни. Первым проявлением синдрома Коккейна является повышенная чувствительность к солнечному свету открытых участков тела, что выражается в появлении после инсоляции отечности и покраснения, которые располагаются на лице в виде бабочки. Иногда могут появляться и буллезные высыпания. Кроме того, ребенок начинает заметно отставать в росте от своих сверстников, отстает также и в массе, умственном развитии, отличается эмоциональной нестабильностью, нарушением походки, речи. Больные имеют характерный внешний вид: истощены, имеют низкий рост, маленькую голову, старческий вид, «птичий» нос, запавшие глаза, большие уши, верхняя челюсть чрезмерно выступает вперед, передние зубы сильно наклонены вперед, конечности непропорционально длинные, кисти и стопы больших размеров, синюшное окрашивание кожи кончика носа, ушей, пальцев и губ, суставы деформированы, отмечается искривление позвоночника, грудная клетка узкая. При проведении рентгенологического исследования выявляют утолщение костей черепа, отложения солей кальция в полости черепа и некоторые другие характерные признаки рассматриваемого синдрома. В результате врожденного недоразвития желез снижена интенсивность пото — и слезоотделения, волосы тонкие, редкие, рано седеют. Помимо изменений со стороны сетчатки, можно отметить появление светобоязни, помутнение роговицы, катаракту. Нарушения со стороны нервной системы обычно проявляются заиканием и патологическими движениями глазных яблок. Половое развитие в большинстве случаев нарушено. Прогноз при этом синдроме неблагоприятный, заболевание протекает постоянно прогрессируя, в большинстве случаев заканчивается летальным исходом между 20 и 30 годами от последствий сосудистого атеросклероза.

2.5 Синдром Дауна

Возникает в результате генетической аномалии. Впервые признаки людей с синдромом Дауна описал в 1866 году английский врач Джон Лэнгдон Даун (Down), чье имя и послужило названием для данного синдрома.

Синдром Дауна возникает в результате генетической аномалии. Впервые признаки людей с синдромом Дауна описал в 1866 году английский врач Джон Лэнгдон Даун (Down), чье имя и послужило названием для данного синдрома. Причина же синдрома была обнаружена лишь в 1959 году французским ученым Жеромом Леженом (Lejeune).

Синдром возникает из-за процесса расхождения хромосом при образовании гамет (яйцеклеток и сперматозоидов), в результате чего ребенок получает от матери (в 90% случаев) или от отца (в 10% случаев) лишнюю 21-ю хромосому. У большинства больных синдромом Дауна имеется три 21-х хромосомы вместо положенных двух; в 5 8% случаев аномалия связана с присутствием не целой лишней хромосомы, а ее фрагментов.

Из характерных внешних признаков синдрома отмечают плоское лицо с раскосыми глазами (как у монголоидной расы, поэтому раньше это заболевание называли монголизмом — mongolism), широкими губами, широким плоским языком с глубокой продольной бороздой на нем. Голова круглая, скошенный узкий лоб, ушные раковины уменьшены в вертикальном направлении, с приросшей мочкой, глаза с пятнистой радужной оболочкой (пятна Брушфельда — Brushfield’s spots). Волосы на голове мягкие, редкие, прямые с низкой линией роста на шее. Для людей с синдромом Дауна характерны изменения конечностей — укорочение и расширение кистей и стоп (акромикрия). Мизинец укорочен и искривлен, на нем только две сгибательные борозды. На ладонях только одна поперечная борозда (четырехпалая). Отмечаются неправильный рост зубов, высокое небо, изменения со стороны внутренних органов, особенно пищевого канала и сердца.

3. Гены гибели и долголетия у Drosophila melanogaster

Плодовая мушка Drosophila melanogaster — хорошая модель для изучения генетических компонентов долголетия. Как и в случае с С. elegans, мутанты дрозофилы, имеющие разную продолжительность жизни, были индуцированы с помощью химического мутагенеза. Среди полученных линий некоторые имели мутации в гене супероксиддисмутазы (СОД). Гомозиготные по этому гену мутанты развивались нормально, но продолжительность их взрослой жизни сократилась с 60 до 10 сут [Phillips ea 1989]. Было показано, что такие мутанты имеют повышенную чувствительность к веществам, продуцирующим свободные радикалы, и их сперма недостаточно активна. Это может указывать на важность СОД в защите ДНК от повреждений в ходе гаметогенеза. С другой стороны, особи с увеличенным числом копий генов СОД и каталазы имели большую среднюю и максимальную продолжительность жизни. Ускоренное старение у D. melanogaster является результатом не только мутаций в специфических генах, но и изменений в экспрессии эпигенетических факторов. Так, у старых мушек было обнаружено резкое снижение экспрессии белка фактора элонгации EF-la, предшествующее общему снижению синтеза белков. Добавление с помощью генетических манипуляций в геном мушек дополнительных копий гена EF-la [Shepherd ea 1989] привело к значительному увеличению продолжительности жизни этих мушек.

Среди линий плодовых мух с инсерцией P-элемента были обнаружены долгоживущие мутанты Indy (I am not dead yet) с двукратно увеличенной средней продолжительностью жизни и увеличенной на 50% максимальной продолжительностью жизни (Rogina et al., 2000). Этот ген кодирует белок, гомологичный переносчику Na-дикарбоксилазы млекопитающих, ответственной за захват и обратный захват таких субстратов в цикле Кребса, как янтарная кислота, цитрат и альфа-кетоглютарат.

Также к увеличению продолжительности жизни дрозофил приводит мутация в рецепторе стероидного гормона экдизона. (Simon et al., 2003). Гетерозиготные мухи с такими мутациями живут на 40−50% дольше мух дикого типа и характеризуются повышенной устойчивостью к стрессу. У них отсутствуют дефекты в овогенезе и сперматогенезе, что позволяет предполагать, что увеличение продолжительности жизни у этих мутантов обусловлено изменениями в репродуктивной системе.

4. Теломерная теория старения

Американским биохимиком и геронтологом Л. Хейфликом (Hayflick L.) в 1961 г. были опубликованы исследования по продолжительности жизни фибробластов человека in vitro. Было установлено, что клетки могут делиться (а значит и самообновляться) не более 50 раз. Это явление названо лимитом Хейфлика. Сам ученый не смог предложить достаточно обоснованного объяснения обнаруженному явлению. Позднее, в 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А. М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки — теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность — именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток.

Некоторые же клетки способны делиться постоянно. Например, половые клетки. Известны культуры раковых клеток, продолжающих свое деление на протяжении более сотни лет. Это явление нашло объяснение в 1985 г, когда был обнаружен фермент, позволяющий восстанавливать редуцированный участок ДНК — теломераза. Это открытие, в свою очередь, подтвердило теломеразную теорию старения.

Также было установлено, что предел в 50−80 делений человеческие клетки должны исчерпать за приблизительное время в 120 лет, однако в большенстве случаев мы этого не видим, и к концу жизни организма, теломеры укорочены, как если бы клетка делилась именно 60 раз. Это объясняется тем, что теломеры укорачиваются не равномерно. Использовав регрессионный анализ данных о скорости укорочения теломер в клетках человека из 15 различных тканей и органов, (Takubo et al. 2002) установили, что они в среднем укорачиваются на 20−60 пар оснований в год. Авторы подчеркивают, что длина теломер не имеет отчетливой корреляции со временем обновления клеток in vivo и скорее является индивидуальной характеристикой. Теломераза — возможно и есть тот ключ к воротам бессмертия. Но существуют клетки, в которых теломеразная активность резко повышена и клетки продолжают делиться — раковые клетки. Дальнейшее изучение механизмов теломеразной активности продолжено.

5. Гены долголетия человека

В настоящее время принято считать, что только один ген аполипопротеина Е (АпоЕ) имеет существенное значение для долгожительства человека. У столетних выявлено отчетливое преобладание аллеля АпоЕ Е2 над аллелем Е4 (Schachter et al., 1994). Преобладание аллеля Е4, напротив, предрасполагает к гиперхолестеринемии, коронарной болезни сердца и болезни Альцгеймера (но не к раку или диабету). У лиц старше 90 лет риск болезни Альцгеймера, связанный с АпоЕ Е4, достигает плато. Более того, некоторые столетние с полиморфизмом Е4/Е4 полностью сохранны ментально, и неизвестно, определяется ли это защитным эффектом какого-либо гена или просто случайностью (Finch, Ruvkun, 2001). Полагают, что АпоЕ должен рассматриваться скорее как ген «хилости» (frailty), a не ген долголетия (Gerdes et al., 2000). На роль генов, определяющих долголетие (или «хилость»), могут претендовать и гены, определяющие МНС гаплотип, метиленотетрафолат редуктазы и знгиотензин-превращающего фермента.

Ген белка р53 также является чрезвычайно важным как для контроля эволюции раковых клеток, ограничивая их бесконтрольный рост и даже вызывая регрессию опухолей, так и для клеточного старения, выполняя функцию удаления старых, нефункционирующих клеток. Белок р53 ведет себя как антионкоген: его введение в трансформированные клетки подавляет их неконтролируемую пролиферацию. Было установлено, что если нормальный р53 участвует в контроле тканевого роста за счет активации генов, вовлеченных в подавление роста, его мутантные формы могут препятствовать этому процессу и инициировать образование опухолей. Мутации гена р53 являются наиболее распространенными мутациями в клетках опухолей человека и были найдены в опухолях различной локализации (Rodin, Rodin, 1998). Недавно были получены данные, что локус klotho ассоциирован с выживаемостью человека, определяемой как постнатальная ожидаемая продолжительность жизни, и также ассоциирован с долголетием, определяемым как ожидаемая продолжительность жизни после возраста 75 лет (Arking et ai., 2002).

Гены аполипопротеина Е (АпоЕ) и ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) играют важную роль в липидном метаболизме, а поскольку сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смерти человека, то они непосредственно влияют на продолжительность жизни.

Установлено, что ограничение калорийности питания практически всех биологических объектов сопровождается увеличением продолжительности жизни. Ключевым биологическим параметром при этом является низкий уровень инсулина и IGF-1. Логично предположить, что генетически детерминированные изменения в геноме, приводящие к эффектам ограничения калорийности питания, могут реализоваться увеличением индивидуальной продолжительности жизни.

В целом результаты исследования кандидатных генов долгожительства человека довольно противоречивы. В значительной мере эти противоречия могут быть обусловлены гетерогенностью популяции и проблемами адекватного отбора лиц как для обследуемой группы, так и контроля

Заключение

Данные, полученные в опытах с низшими организмами (дрожжами, нематодой, дрозофилой), свидетельствуют о том, что старение и долголетие в определенной мере зависит от реакции на разнообразные стрессорные факторы (De Benedictis et al., 2001). У позвоночных иммуно-нейроэндокринная саморегулирующаяся система способна длительно эффективно функционировать, несмотря на накапливающиеся с возрастом повреждения. В этой связи заслуживает внимание развиваемая С. Franceschi и соавт. (2000с) точка зрения, что старение млекопитающих является последствием хронического стресса. Способность восстанавливаться после стресса с возрастом снижается. В генетически гетерогенных популяциях человека динамика способности поддерживать адекватно, то есть в сопоставимых с реакцией здоровых лиц пределах, реакцию на стресс, весьма сходна с зависимостью выживаемости от возраста (De Benedictis et al., 2001). Здоровые столетние (Franceschi et al., 2000a), по-видимому, представляют собой самый «хвост» такой кривой, которая формируется наиболее эффективно адаптирующимися индивидуумами, то есть теми, кто обладает способностью постоянно «перенастраивать» себя перед лицом возникающих во времени проблем.

Список использованных источников

1. Фролькис В. В. / Старение и увеличение продолжительности жизни. / Л.: Наука, 1988.

2. Виленчик М. М. / Биологические основы старения и долголетия. / М.: Медицина, 1986.

3. Конев В. С. / Энциклопедия долгожительства. / 2003.

4. Анисимов В. Н. Приоритетные направления фундаментальных исследований в геронтологии: вклад России. Успехи геронтол. 2003; Т.12. С.9−27.

5. Москалев АА Генетика и эпигенетика старения и долголетия/ Экологическая генетика, 2013. Т.11, N1. С.3−11