Часть этих белков содержат гомеобоксы — специфические последовательности из 180 пар нуклеотидов, кодирующие гомеодомен из 60 аминокислот, который является ДНК связывающим элементом. Нарушения функции того или иного белка приводят к дефектам внутриутробного формирования глазного яблока и его структур, соответственно критическим периодам развития глаза. Между генами, участвующими в эмбриогенезе глаза формируются сложные взаимодействия, характер которых отражен на рис. 1.
Рисунок 1. Взаимодействие генов в эмбриогенезе органа зрения.
К настоящему времени идентифицировано еще несколько генов транскрипционных факторов, участвующих в формировании структур глаза в раннем эмбриогенезе. Так, гены VAX1 (OMIM 604 294) и VAX2 (OMIM 604 295) в кооперации друг с другом контролируют процессы дорзо-вентральной и назотемпоральной дифференциации глазного пузыря, пролиферацию нейроэпителия и дифференциацию слоев сетчатки. Эти гены обладают избирательной чувствительностью к сигналам белка SHH, наравне с фактором транскрипции PAX2. Продуктом гена BF1 (OMIM 164 874) является белок — супрессор транскрипции, а продукт гена SIX3 (OMIM 603 714) контролирует процессы пролиферации и дифференциации клеток-предшественников сетчатой оболочки.
3 Врожденные аномалии слуха
Среди наследственных нарушений слуха 70% составляют несиндромальные формы, из них 75% наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее часто аутосомно-рецессивные формы глухоты связанные с мутациями в гене GJB2, который кодирует мембранный белок коннексин 26. Около 70% всех мутаций в гене GJB2 для европейской популяции приходится на мутацию 35delG (rs80338939) — делецию одного из шести нуклеотидов гуанозинов между положениями 30 и 35 включительно. Определение частоты мутации 35delG гена GJB2 в Российской Федерации проводится для детей с диагнозом «сенсоневральная тугоухость».
Наследование тугоухости может происходить по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному, или Х-сцепленному рецессивному типу, а также путем митохондриального наследования. Генетическое консультирование и оценка риска зависят от точного генетического диагноза. В отсутствие точного генетического диагноза оценивают эмпирический риск в совокупности с молекулярным тестированием GJB2 и GJB6 генов (табл. 8).
Таблица 8. Примеры клинико-генетических вариантов врожденных аномалий слуха Синдром Тип наследования Основные признаки Название гена Синдромальные повреждения слуха синдром Ваарденбурга АД Сенсоневральная тугоухость различной степени и пигментные аномалии кожи, волос (белая прядь) и глаз (гетерохромия радужки) PAX3,
MITF,
EDNRB, EDN3, SOX10 Бранхио-ото-ренальный синдром АД Проводниковая, сенсоневральная или смешанная потеря слуха в сочетании с бранхиальными кистозными расщел. EYA1
Продолжение табл. 8 синдром Стиклера АД Прогрессирующая сенсоневральная тугоухость, расщелина неба и спондилоэпифизарная дисплазия с исходом в остеоартрит COL2A1,
COL11A2, COL11A1 Нейрофиброматоз, тип 2 АД Рост вестибулярной шванномы, часто односторонней и частичной, но может быть двусторонней и внезапной NF2 синдром Ушера АР Сенсоневральная потеря слуха, затем развивается пигментный ретинит USH2A, USH3A синдром Пендреда АР Врожденная тяжелая — вплоть до глубокой сенсоневральной потери слуха и эутиреоидный зоб SLC26A4 синдром Джервелла и Ланге-Нильсена АР Врожденная глухота и удлинение QT-интервала, что определяется электрокардиографически — недостаточность биотинидазы АР Неврологические признаки, такие как судороги, гипертонус, задержка развития и атаксия, а также визуальные проблемы и сенсоневральная потеря слуха — синдром Альпорта Хсцр Прогрессирующая сенсоневральная потеря слуха различной тяжести, прогрессирующий гломерулонефрит, ведущий к терминальной стадии почечной болезни, и варьирующие офтальмологические признаки (например передний лентиконус)
;
Продолжение табл. 8 синдром Мора-Транебьерга Хсцр Глухота, дефекты зрения, дистония, переломы, умственную отсталость TIMM8A Несиндромальные повреждения слуха Несиндромальная потеря слуха АД Снижение слуха не сопровождается другими признаками или заболеваниями других органов и систем VFS1 Несиндромальная потеря слуха АР Снижение слуха не сопровождается другими признаками или заболеваниями других органов и систем GJB2 Несиндромальная потеря слуха Хсцр Кондуктивно-сенсоневральная потеря слуха, кондуктивный компонент которой вызывается неподвижностью стремечка POU3F4 Сокращения в таблице: OMIMTM — Online Mendelian Inheritance in ManTM; АД — аутосомно-доминантный тип наследования, АР — аутосомно-рецессивный тип наследования, Хсцр — Х-сцепленный рецессивный тип наследования.
Различные генные локусы обозначаются как DFN (от deafness — глухота). Локусы генов, наследуемые как аутосомно-доминантные, обозначаются как DFNA, такие же гены, наследуемые аутосомно-рецессивно, обозначаются как DFNB, а гены, наследуемые сцепленно с Х-хромосомой — как DFN.
Различные рецессивные и доминантные локусы могут быть картированы в одних и тех же хромосомных регионах и в этих случаях обнаруживаются аллельные варианты одного и того же гена. Примеры включают DFNB1 и DFNA3, оба картированы в 13q12 и вызываются мутациями в генах GJB2 и GJB6; а DFNB2 и DFNA11, оба картированы на 11q13.5 и вызываются мутациями в гене MIO7A, который также является причиной синдрома Ушера.
Несиндромальные и синдромальные располагающиеся совместно включают:
— DFNB18 и синдром Ушера тип IC (вызываемый мутацией в гене USH1C);
— DFNB12 и синдром Ушера тип 1D (вызываемый мутацией в гене CDH23);
— DFNB4 и синдром Пендреда (вызываемый мутацией в гене SLC26A4);
— DFNA6/14 и синдром Вольфрама (вызываемый мутацией в гене VFS1)
Большинство аутосомно-рецессивных локусов вызывают прелингвальную тяжелую — вплоть до глубокой, потерю слуха. Исключением является DFNB8, при котором потеря слуха является постречевой, но быстро прогрессирующей. Из аутосомно-доминантных локусов большинство вызывают постречевую потерю слуха. Некоторые исключения составляют DFNA3, DFNA8, DFNA12, DFNA19.
DFNA6/14 хотя и отмечен как вызывающий потерю слуха, первичное повреждение выявляется в области низких частот.
Х-сцепленная несиндромальная потеря слуха может быть преили постречевой. DFN3 имеет смешанную потерю слуха.
В группе прелингвальной несиндромальной потери слуха 75−80% наследуется аутосомно-рецессивно, 20−25% - аутосомно-доминантно, и только 1−1,5% - сцепленно с Х-хромосомой. Подобные соотношения неприменимы для постречевой несиндромальной потери слуха.
Врожденные аномалии уха могут возникать во внешнем, среднем или внутреннем ухе отдельно или в сочетании.
На восемнадцатой неделе беременности внутреннее ухо плода по форме и размерам соответствует внутреннему уху взрослого человека. При этом среднее и наружное уши растут и развиваются до возраста половой зрелости ребенка. Таким образом, все отклонения от нормального развития строения уха появляются в первой половине беременности. Врожденные аномалии уха могут сочетаться с врожденными аномалиями черепа и лица.
Врожденные аномалии могут быть только косметическими, например, ушная раковина может быть оттопыренной. Но если аномалии развития распространились на внутреннее ухо, то это может привести к нарушению слуха.
Функциональные нарушения, вызванные врожденными нарушениями, колеблются от незначительных нарушений слуха до полной глухоты. Кроме того, причины глухоты и тугоухости зависят от того, какая часть уха является пораженной. При врожденных аномалиях наружного и среднего уха тугоухость и глухота носят кондуктивный характер. То есть нарушается проведение звуковых колебаний через наружное и внутреннее ухо.
Сенсорная (нейросенсорная, цептивная) глухота — это более тяжелое состояние, обусловленное нарушением звуковосприятия. Иногда нарушения в строении внутреннего уха сочетаются с аномалиями развития участка центральной нервной системы, которая отвечает за восприятие звука. Случаи смешанных нарушений слуха чрезвычайно редки. При этом нарушается как проведение звука, так и его восприятие. Вообще, проводниковые нарушения слуха встречаются чаще, чем сенсорные нарушения.
Причиной сенсорной глухоты может стать родовая травма, например, недостаток кислорода в крови новорожденного ребенка во время родов вследствие осложнений родовой деятельности. Если мать переболела вирусной инфекцией в первом триместре беременности, то результатом этого может быть врожденная патология органа слуха. Среди вирусных инфекций, которые могут вызвать проблемы со слухом, на первом месте стоят: токсоплазмоз, сифилис, коревая краснуха, цитомегаловирусная инфекция, корь, свинка, ветряная оспа, герпес половых органов и т. д.
Врожденные аномалии ушей, которые приводят к снижению слуха, могут вызвать трудности в овладении языком, нарушение речи и неспособность к обучению. Результатом этого является медленное приобретение жизненных навыков.
Заключение
1. Нормальное функционирование органов зрения и слуха имеет решающее значение для общего развития человека, поскольку зрительный и слуховой анализаторы являются одними из основных каналов, по которому человек получает информацию об окружающем мире. К сожалению, в последнее время увеличилось количество детей, имеющих врожденные пороки зрения и слуха.
2. Врожденные пороки развития — это морфологические изменения органов, которые можно диагностировать пренатально с помощью методов ультразвуковой диагностики. Оптимальные сроки для скрининга могу врожденных аномалий — 16−20 и 24−26 недели.
3. Уточнение диагноза наследственной патологии имеет большое значение для прогноза потомства. Генетический риск рассчитывают в зависимости от типа наследования.
4. Для ВПР органа зрения характерны клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность, как локусная так и аллельная. Описаны формы с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным рецессивным типами наследования.
5. Врожденные аномалии внутреннего уха встречаются нечасто, но они серьезно повреждают функции слуха и равновесия. Аномалии строения наружного и среднего уха встречаются чаще, но не имеют серьезных негативных последствий для здоровья.
6. Врожденные нарушения строения среднего и внутреннего уха родители не могут обнаружить визуально. Однако они способны заметить функциональные нарушения, вызванные внутренними дефектами. Тугоухость или глухоту трудно заметить в первые месяцы жизни ребенка. При этом малыш не реагирует на звуковые раздражители, не засыпает под колыбельную и не взыщет глазами за источником звука.
Список использованных источников
1. Алтухов Ю. П. Генетические процессы в популяциях. 3-е перераб. и дополн. изд. / Ю. П. Алтухов — М.: ИКЦ Академкнига, 2003. — 431 с.
2. Бакай А. В. Генетика: учеб. и учебные пособия для высших учебных заведений / А. В. Бакай, И. И. Кочиш, Г.
Г. Скрипниченко. — М.: Коло
С, 2007. — 448 с.
3. Барабин А. И. Генетика Учеб. Пособие / А. И. Барабин — Архангельск: Северный (Арктический) федеральный университет, 2010. — 116 с.
4. Бочков Н. П. Клиническая генетика. Учебник для ВУЗов. — 2 изд., перераб. и доп. / Н. П. Бочков — М.: ГЭОСТАР-МЕД, 2002. — 448 с.; ил.
5. Дейвис К. Анализ генома. Методы / К. Дейвис — М.: Мир, 1990. — 246 с.
6. Егорова Т. А. Основы биотехнологии / Т. А. Егорова, С. М. Клунова, Е. А. Живухина — М.: Издательский центр «Академия», 2003. — 208 с.
7. Елинов Н. П. Основы биотехнологии / Н. П. Елинов — СПб: «Наука», 1995. — 601 с.
8. Жимулев И. Ф. Общая и молекулярная генетика / И. Ф. Жимулев — Новосибирск: Сибирское университетское изд., 2007. — 479 с.
9. Иванов В. И. Генетика / В. И. Иванов — М.: ИКЦ «Академкнига», 2006. — 638 с.
10. Кайданов Л. З. Генетика популяций / Л. З. Кайданов — М.: Высш. шк., 1996. — 320 с.
11. Кимура М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности / М. Кимура — М.: Мир, 1985. — 394 с.
12. Коничев А. С. Молекулярная биология 2-е изд. / А. С. Коничев, Г. А. Севастьянова — М.: Издательский центр «Академия», 2005. — 400 с.
13. Куланина С. В. Молекулярная биология: Учебно-методический комплекс / С. В. Куланина — Елабуга: ЕГПУ, 2010. — 16 с.
14. Патрушев Л. И. Искусственные генетические системы. Т.
1. Генная и белковая инженерия / Л. И. Патрушев — М.: Наука, 2004. — 530 с.
15. Петухов В. Л. Генетика / В. Л. Петухов, О. С. Короткевич, С. Ж. Стамбеков — Новосибирск: Сем
ГПИ, 2007. — 628 с.
16. Притчард Д. Дж. Наглядная медицинская генетика / Дориан Дж. Притчард, Брюс Р. Корф — М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009 г. — 2000 с.
17. Рис Э.
Введение
в молекулярную биологию: От клеток к атомам — Пер. с англ. / Э. Рис, М. Стернберг — М.: Мир, 2002. — 142 с.
18. Рыбчин В. Н. Основы генетической инженерии / В. Н. Рыбчин — СПб.: Издательство СПбГТУ, 2002. — 522 с.
19. Хедрик Ф. Генетика популяций / Ф. Хедрик — М.: Техносфера, 2003. — 592 с.
20. Щелкунов С. Н. Генетическая инженерия Учеб.
справ. пособие. — 2-е изд., испр. и доп. / С. Н. Щелкунов — Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2004. — 496 с.; ил.
