Комплексное изучение, оценка фармакологической активности и технологии лекарственных форм, препаратов группы сердечных гликозидов пример: наперстянка крупноцветковая, либо наперстянка шерстистая, наперстянка пурпурная

Цветет в июне — июле. Наперстянка пурпуровая встречается на освещенных солнцем полянах, по лесным опушкам и лесам, покрывающим горные склоны. Она растет дико в горных районах центральной и южной Европы. В СССР пурпуровая наперстянка дико не встречается и для лекарственных целей введена в культуру. Кроме того, ее часто разводят в садах как декоративное растение. Главная промышленная культура наперстянки находится на Украине; культура ее в Белоруссии, Московской и Горьковской областях и некоторых других районах имеет меньшее значение.

Наперстянка крупноцветковая — многолетнее травянистое растение до 1 м высотой. Цветки также расположены однобокой кистью и имеют форму наперстка, но отличаются от предыдущего вида желтой окраской венчика. Цветет в июне — июле. Наперстянка крупноцветковая встречается в диком состоянии в гористых местах средней полосы Европейской части СССР, на Урале, на Северном Кавказе, в Карпатах. Она растет в лесостепи, в лиственных лесах, по лесным лужайкам и между кустарниками. Наперстянка реснитчатая — многолетнее травянистое растение 30—60 см высотой.

Стебель заканчивается короткой, редкой, однобокой кистью желтовато-белых цветков. Венчик разделяется на 2 лопасти, мельче чем у предыдущего вида. Цветет в то же время. Встречается на северных и южных склонах в западной части Главного Кавказского хребта.

Растет в хвойных лесах и на осыпях.

Помимо того, советскими учеными (И. Г. Кутателадзе, В. Е. Шотадзе) изучена наперстянка ржавая — Digitalis ferruginea L., встречающаяся в Закавказье.

Ржавая наперстянка—многолетнее травянистое растение. Стебли 40— 100 см высотой, густо покрыты листьями и несут слегка поникающую на конце кисть рыжеватых или желто-бурых цветков внутри с коричневыми пятнами. Венчик у них почти шаровидно вздут, с сильно выдающейся средней долей нижней губы. Растет в буковых лесах, покрывающих горные склоны, на полянах и среди кустарников. За последнее время введена в культуру и нашла применение наперстянка шерстистая — Digitalis lanata Ehrh.

Она является многолетним или двулетним травянистым растением.

В первый год дает только розетку из прикорневых ланцетовидных листьев. На второй год появляются цветоносные стебли 70—80 см высотой. Цветки собраны в длинную, густую, многостороннюю кисть; цветочная ось, прицветники и чашечка густо опушены.

Венчик буро-желтый, с лиловыми жилками, шар ОБИДНО-вздутый, средняя доля нижней губы сильно выдающаяся, лопатообразная. Цветет в июле — августе. Дико произрастает на Балканах и заходит немного в Молдавию. Введена в культуру на Северном Кавказе, Украине, Молдавии и Крыму.

Пурпуровая наперстянка была введена в научную медицину в конце XVIII века из медицины народной. В России наперстянка долгое время оставалась импортным товаром. Когда во время первой империалистической войны, в 1915 г., начал ощущаться лекарственный голод, обратили внимание на наперстянку крупноцветную, произрастающую у нас дико; она была изучена и введена в VII издание Фармакопеи. Возделывание пурпуровой наперстянки началось у нас только в текущем столетии. Ее культура в промышленном масштабе освоена лишь после Октябрьской революции. Заготовляют лист наперстянки. От дикорастущей наперстянки собирают и розеточные прикорневые листья и стеблевые.

На плантациях пурпуровую наперстянку возделывают обычно как однолетнюю культуру и собирают розеточные листья, срезая их серпом. Черешки перед сушкой рекомендуют выламывать, так как они содержат мало действующих веществ и, кроме того, сильно замедляют сушку. Собирать листья следует в хорошую солнечную погоду, во второй, половине дня. Листья накапливают действующие вещества на солнечном свету и теряют их в темноте. Поэтому при сборе в плохую погоду или рано утром получается сырье с меньшей активностью.

Физиологическая активность сырья зависит от условия выращивания, приема и сроков сбора листьев, сушки и хранения сырья. Поэтому сушить наперстянку надо быстро, лучше при искусственном нагреве в 55—60°, чтобы избежать разложения гликозидов.

Готовое сырье состоит из высушенных листьев. Очертание листовой пластинки наперстянки пурпуровой — продолго-ватояйцевидное или яйцевидно-ланцетное; длина стеблевого листа 5—25 см, ширина 3—8 см. Край листа неравномерно городчатый. Нижние стеблевые листья снабжены крылатыми черешками, т. е. листовая пластинка низбегает вдоль черешка; средние листья имеют короткие черешки, а верхние — сидячие.

Прикорневые листья крупнее и на более длинном черешке. Сверху листья морщинистые, темно-зеленые, несколько опушенные; нижняя поверхность листа обладает характерной многоугольной сетью сильно ветвящихся и выдающихся жилок; цвет снизу от обилия волосков сероватый. Вкус горький, запах своеобразный, неприятный, появляется при обливании горячей водой. Листья крупноцветковой наперстянки ланцетовидные или удлиненноланцетовидные, с острой верхушкой. Край неравномерно слабоостропильчатый, нижние листья сужены в крылатый черешок, верхние сидячие. Цвет листьев с обеих сторон одинаково зеленый, так как волоски с нижней стороны расположены только вдоль крупных жилок. Жилки ветвятся мало, и только более толстые выдаются снизу, не создавая впечатление многоугольной сети.

В настоящее время заготовка дикорастущей крупноцветковой наперстянки не производится, так как потребность полностью удовлетворяется продукцией совхозов, выращивающих пурпуровую наперстянку.

У наперстянки реснитчатой заготавливают стеблевые листья, так как прикорневые к моменту цветения уже отмирают. Листья у нее ланцетовидные, заостренные, по краю с редкими зубчиками, оттянутыми в короткие острия. Листья сидячие; с нижней стороны выдается только главная жилка, вдоль которой расположены редкие волоски, остальные жилки малозаметны; цвет одинаково зеленый с обеих сторон. Наперстянка ржавая дает листья продолговатоланцетовидные, тупозаостренные, цельнокрайние. У розеточных листьев листовая пластинка более крупная, переходит в крылатый черешок, верхние стеблевые листья сидячие, голые. Снизу выдаются лишь крупные жилки. Цвет одинаковый — зеленый с обеих сторон.

Лист шерстистой наперстянки построен так же, как и ржавой, и трудно от нее отличим. Но он заготавливается на плантациях и не смешивается поэтому с другими видами.

При рассматривании под микроскопом поверхностного препарата пурпуровой наперстянки наблюдается следующая картина. Клетки эпидермиса с извилистыми стенками, устьицы только с нижней стороны. Два рода волосков: одни длинные двух-, четырехклеточ-ные, с нежнобородавчатой поверхностью, настолько тонкостенны, что спадаются целиком или отдельными клетками волоска, что очень типично для наперстянки; таких волосков очень много у пурпуровой наперстянки, особенно с нижней стороны; у крупноцветковой они имеются только вдоль жилок. Волоски бросаются в глаза уже при малом увеличении, но зарисовывать их следует при большом увеличении, чтобы отметить их бородавчатость, незаметную при малом. Другие волоски очень мелкие, на короткой одноклеточной ножке с двойной, реже с простой головкой; для неопытного глаза эти волоски при малом увеличении мало заметны, их приходится искать при большом увеличении и скорее всего можно найти вдоль жилок; они видны в препарате или в профиль — тогда они напоминают грибки, или сверху — тогда они представляются в виде цифры 8, стянутой не до центра перетяжкой; посредине этой головки виднеется кружок — это просвечивающая насквозь ножка волоска. Кристаллов нет. Порошок зеленый; при рассматривании под микроскопом в капле раствора хлоралгидрата находим головчатые волоски, обрывки многоклеточных волосков и тканей, характерных для листа.

Химический состав изучен подробно у наперстянки пурпуровой и шерстистой. Остальные виды наперстянки приняты в медицину на основании биологической активности, а гликозиды из них не выделены. Из наперстянки пурпуровой выделены в чистом виде первичные гликозиды — пурпуреогликозиды А, В и С. Под влиянием ферментов они отщепляют глюкозу и дают вторичные гликозиды дигиток-син, гитоксин и гиталин. Действием разведенных кислот удается получить более глубокое разложение, при котором первые два отщепляют по три молекулы дигитоксозы и дают соответствующие генины — дигитоксигенин и гитоксигенин (см. формулу на стр.

172); гиталин отщепляет 2 молекулы дигитоксозы и дает гиталигенин. В небольших количествах выделены еще новые гликозиды, значительно менее активные, содержащие те же генины, но связанные с дигиталозой. Кроме того, в наперстянке содержатся еще три сапонина стероидного строения. Главный из них дигитанин, который повышает активность сердечных гликозидов.

Из наперстянки шерстистой выделено три первичных гликозида: дигиланиды А, В и С; они отличаются от гликозидов пурпурной наперстянки наличием ацетильной группы и при гидролитическом расщеплении образуют уксусную кислоту. Дигиланид, А расщепляется, присоединяя 5Н2О, и дает дигитоксигенин, три молекулы дигитоксозы, глюкозу, уксусную кислоту. Дигиланид В расщепляется по той же схеме и дает гитоксигенин, а дигиланид С — диго-ксигенин.

Окончательное заключение о годности сырья дают на основании определения биологической активности. Ф. IX требует 50—66 ЛЕД в 1 г листа.

Наперстянка является одним из важнейших сердечных средств, но она обладает кумулятивным действием, вследствие чего ее препараты не следует отпускать из аптеки по повторному рецепту, не подписанному врачом. Наперстянка применяется в виде следующих препаратов: порошок листьев — Pulvis foliorum Digitalis, водное извлечение — Infusum Digitalis, сухой концентрат наперстянки —Extractum Digitalis siccum. Кроме того, выпускается ряд новогаленовых очищенных от балластных веществ препаратов. Из наперстянки пурпуровой выпускают следующие препараты (в случае надобности пурпуровая наперстянка может быть заменена крупноцветковой): гитален — Gita-lenum — представляет собой водное извлечение и содержит преимущественно гликозид гиталин; дигитазид — Digitasidum — водный раствор гликозидов для внутривенного введения; кордигит — Сог-digitum — сухой препарат, содержащий как главное действующее вещество гликозид гиталин. Выпускается в таблетках. Дигипурен — Digipurenum — представляющий собой очищенный от балластных веществ раствор гликозидов наперстянки в 70°-ном спирте. Содержит главным образом дигитоксин и гитоксин. Из реснитчатой наперстянки получен очищенный от балластных веществ новогаленовый препарат. Применяется в таблетках под названием дигицилин — Digicilinum.

Из листьев ржавой наперстянки по предложению Тбилисского НИХФИ (И. Г. Кутателадзе) изготовлено три новогаленовых освобожденных от балластных веществ препарата: дигален-нео — Diga-len-neo — для подкожных инъекций, представляющий водное извлечение; сатитурани, который представляет собой сумму чистых гликозидов ржавой наперстянки в таблетках; суккудифер — сок из листьев, частично очищенный от балластных веществ.

Из листьев шерстистой наперстянки изготовлен препарат лан-тозид — Lantosidum, представляющий собой спиртовой раствор первичного гликозида. Прозрачная жидкость светло-желтого цвета, выпускается в ампулах или сухой препарат в таблетках. А также новогаленовый препарат диланизид — Dilanisidum — раствор суммы гликозидов шерстистой наперстянки в 20°-ном спирте.

Высшая однократная доза листа пурпуровой наперстянки 0,1; суточная — 0,5. Высушенные листья наперстянки хранят в сухом, хорошо проветриваемом месте, соблюдая правила хранения ядовитых растений. Плотная упаковка или прессование способствуют лучшему сохранению действующих веществ. Лист наперстянки и препараты из него хранят по списку Б. Порошок сохраняют в маленьких, предварительно высушенных, заполненных доверху, плотно закупоренных и залитых парафином флаконах, склянках или ампулах, с указанием количества ЛЕД в 1 г. В процессе хранения активность листа постепенно уменьшается и должна периодически проверяться.

5. НАПЕРСТЯНКА КРУПНОЦВЕТКОВАЯ Digitalis grandiflora Mill

Семейство норичниковые — Scrophulariaceae

Ботаническая справка. Многолетнее травянистое растение высотой 40−125 см. Корневище короткое, простое. Стебли прямые, слабоветвистые, мягковолнистые, гранистые. Листья очередные, продолговато-эллиптические или яйцевидно-ланцетовидные, мелко пильчато-зубчатые, длиной 5−30 см, шириной 2,0−6,5 см. Нижние листья у основания сужены в короткий черешок, верхние — полустеблеобъемлющие, сидячие, по центральной жилке — железисто-опушенные. Цветки собраны в одностороннюю многоцветковую кисть, поникшие.

Плоды — яйцевидные, железистоопушенные коробочки 8−14 мм длины. Семена четырехграннопризматические, 0,8−1,2 мм длины, овальные, мелкоячеистые. Цветет в июне — июле, плоды созревают в августе. Первое описание наперстянки приведено в травнике врачаботаника Фукса (1543), давшего ей название «digitalis», сохранившееся до настоящего времени. По латыни «digitus» — палец, «digitabulum» — наперсток (названо по наперстковидной форме цветка).

После 1543 года вслед за Фуксом наперстянка упоминается уже во многих травниках и многих ботанических сочинениях ХVI-ХVII века.

Химический состав. Листья наперстянки крупноцветковой содержат 23 сердечных гликозида, сумма которых в розеточных листьях составляет 0,5 и в стеблевых — 0,23%.

По данным Л. Г. Щелокова, В. М. Гарбузовой (1980), наперстянка крупноцветная голая содержит ланатозида, А 0,125−0,172 мг/100 г, ланатозида В — 0,061−0,085 мг/100 г, ланатозида С — 0,080−0,082 мг/100 г, суммы ланатозидов — 0,280−0,315 мг/100 г. Опушенная форма растения содержит 0,223−0,256 мг/100 г ланатозида А, 0,095−0,136 мг/100 г ланатозида В и 0,120−0,192 мг/100 г ланатозида С, 0,435−0,584 мг/100 г суммы ланатозидов. Опушенная форма наперстянки крупноцветной по количеству ланатозидов, их процентному соотношению не уступает культивируемой наперстянке шерстистой.

В листьях в период цветения содержится 50 мг/100 г аскорбиновой кислоты. Фармакологические свойства. В мировой практике наиболее широкое распространение получили препараты, содержащие ланатозиды А, В и С, впервые выделенные из наперстянки шерстистой. Фармакологически наиболее ценными являются ланатозиды, А и С.

Первый из них преобладает в наперстянке шерстистой Лмарка и крупноцветной. Лечебно-профилактическое применение. Наперстянку крупноцветную начали применять по время первой мировой войны. Как лекарственное растение наперстянка впервые нашла применение в народной медицине Ирландии, откуда ее заимствовали англичане. Наперстянку рекомендовали как слабительное, рвотное, выводящее влагу и средство против лихорадки. Назначают наперстянку в виде порошка из листьев (высшая разовая доза для взрослых 0,1 г, суточная 0,5 г), сухого экстракта (0,1 г которого соответствует 0,25 г порошка листьев наперстянки. Выпускается в таблетках по 0,2 г), настоя (1:400), дозируется столовыми ложками. Из листьев получают также различные препараты (дигитоксин и др.), рекомендуемые при нарушениях кровообращения II и III степени, мерцательной аритмии, кардиосклерозе, дистрофии миокарда, сердечной недостаточности различного генеза.

В народной медицине растение применяют как мочегонное. Токсичность, побочное действие, противопоказания. При назначении препаратов наперстянки необходимо строгое соблюдение постельного режима и врачебного наблюдения. Превышение дозы может вызвать даже остановку сердца .

Растение обладает кумулятивными свойствами. При продолжительом применении ее препаратов гликозиды наперстянки накапливаются в организме и могут вызвать отравление. Поэтому прием наперстянки крупноцветковой требует строгого врачебного контроля. При явлениях токсического воздействия применяют соли калия (6−8 г в день) для увеличения диастолы.

Через 2−3 дня суточная доза снижается до 2−3 г. При появлении аритмии прекращается употребление препарата, назначаются инъекции камфарного масла. При отравлении сердечными гликозидами антитоксическое действие оказывает унитиол (5% -ный раствор). Его вводят по 5,0 три раза в день внутримышечно, в течение 1−10 дней на фоне продолжающейся терапии сердечными гликозидами и введения препаратов калия.

6. НАПЕРСТЯНКА ШЕРСТИСТАЯ (Digitalis lanata Ehrh.)

Многолетнее или двулетнее травянистое растение семейства норичниковых (Scrophulariaceae), высотой до 70 см, имеет небольшое корневище и корень. В культуре разводится как двулетнее растение, высотой до 2 м, корень развивается только мочковатый. Стебли прямостоячие, реже приподнимающиеся, красновато-фиолетовые, в нижней части обычно голые, в верхней — густоопушенные, иногда ветвящиеся, более или менее равномерно облиственные, с отмирающими к началу цветения самыми нижними листьями. Прикорневые и нижние стеблевые листья длиной до 12 см, продолговато-ланцетовидные, опушенные, цельнокрайние.

Верхние стеблевые листья ланцетовидные, сидячие, заостренные, к верхушке стебля постепенно уменьшающиеся и переходящие в прицветники, иногда покрытые простыми и железистыми волосками. Цветки крупные, желтые, собраны в густую многоцветковую кисть, густоопушенную волосками. Плод — конусовидная, двухгнездная коробочка длиной 10—12 мм, покрытая железистыми волосками. Семена многочисленные, коричневато-желтые.

Цветет в июне — августе, плоды созревают в июле — сентябре. Размножается только семенами. В диком виде растет в гористых местах, по лесным полянам, опушкам буковых, сосновых, лиственных и смешанных лесов, среди дубрав и кустарников в Молдове на южных отрогах Кодр. Распространена также в Юго-Восточной Европе (на Балканах, в бассейне Дуная).

Вид внесен в Красную книгу. Растение ядовито!

СБОР И СУШКА СЫРЬЯ В лекарственных целях используются листья наперстянки шерстистой. Сбор сырья производят в сухую погоду косилками до начала цветения и сушат в возможно короткие сроки. Нельзя сушить сырье на солнце. При сушке в огневых сушилках температура нагрева поверхности сырья не должна превышать 50—60°C.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Препараты наперстянки шерстистой обладают основными свойствами препаратов наперстянки пурпуровой; их главное отличие заключается в несколько более быстром всасывании, меньшем кумулятивном эффекте, несколько большем диуретическом действии.

Применение в медицине. Листья. Официнальное сырье для получения препаратов «Дигоксин», «Целанид», «Ацетилдигитоксин» и «Лантозид», применяются при хронической недостаточности кровообращения, а также при тахиаритмической форме мерцания предсердий, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии. Включены в фармакопеи многих стран мира. В народной медицине — при болезнях сердца и асците.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Дигоксин (Digoxinum) — гликозид, полученный из первичного гликозида наперстянки шерстистой ланатозида С. Белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, очень мало растворим в спирте. По действию на кровообращение близок к другим сердечным гликозидам. Обладает высокой кардиотонической активностью. Оказывает сильное систолическое действие, относительно сильно замедляет сердечный ритм. Препарат назначают перорально и внутривенно для купирования приступов пароксизмальной тахикардии и при тяжелых формах нарушения кровообращения. Начальная доза составляет 0,5—1 мг (2—4 мл 0,025% раствора). Внутривенно дигоксин вводят медленно в течение 3—5 мин, в 10—20 мл 20% или 40% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида.

Повторная инъекция дигоксина возможна спустя 6—8 ч. Максимальная суточная доза при внутривенном введении 1,5 мг (6 мл 0,025% раствора). При приеме внутрь суточная доза в 1-й день равна 1,25 мг (5 таблеток по 0,25 мг), на 2-й день — 5 таблеток и на 3-й день — 3 таблетки. Дозу уточняют ежедневно, учитывая показатели пульса, дыхания и диуреза. В зависимости от эффекта дозу повторяют или постепенно уменьшают.

После достижения необходимого эффекта переходят на лечение поддерживающими дозами: 0,25—0,5 мг. Подобный метод лечения следует применять в том случае, если врач может наблюдать за больным перед назначением каждой дозы. Если приходится опасаться неожиданных токсических проявлений при назначении относительно небольших доз, рекомендуется в первые 3—4 дня давать больному по 0,75 мг дигоксина, а затем переводить его на поддерживающие дозы. Выпускается в таблетках по 0,25 мг (в упаковке по 50 шт.), в ампулах по 2 мл (0,5 мг) в упаковке по 5 шт.

Целанид (Celanidum) — генуинный гликозид из листьев наперстянки шерстистой. Бесцветный или белый кристаллический порошок без запаха. Очень мало растворим в воде, трудно — в спирте. Действует на сердце подобно другим гликозидам наперстянки, оказывая, однако, быстрый эффект и обладая относительно небольшим кумулятивным эффектом. Активен при приеме внутрь; при введении в вену действует почти с такой же скоростью, как строфантин. По сравнению со строфантином оказывает более сильное брадикардическое действие. Биологическая активность целанида 14 000—16 000 ЛЕД. Применяют при острой и хронической недостаточности кровообращения II и III степени, тахисистолической форме мерцания предсердий, суправентрикулярной форме пароксизмальной тахикардии.

Назначают внутрь по 1 таблетке (0,25 мг) 2—3 раза в день; внутривенно по 1—2 мл 0,02% раствора 1—2 раза в сутки. При пароксизмальной тахикардии внутривенно вводят 0,8 мг препарата (4 мл 0,02% раствора). Если через час приступ не купируется, повторно вводят 0,4 мг. В амбулаторных условиях применяют целанид по 0,5—1 мг в сутки в течение длительного времени.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая — 0,0005 г (0,5 мг), суточная — 0,001 г (1 мг); в вену: разовая — 0,0004 г (0,4 мг), суточная — 0,0008 г (0,8 мг). Выпускается в таблетках по 0,25 мг и в ампулах по 1 мл 0,02% раствора (1:5000).

Ацетилдигитоксин (Acetyldigitoxinum) по основным свойствам близок к дигитоксину. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. По быстроте действия занимает промежуточное место между дигитоксином и целанидом. Обладает несколько меньшим кумулятивным эффектом, чем дигитоксин. Показания к применению такие же, как для дигитоксина и целанида. Особенно эффективен при наличии тахикардии, тахиаритмии, пароксизмальной тахикардии.

Рекомендуется для поддерживающей терапии после того, как при помощи строфантина или других препаратов наперстянки (например, дигоксина) достигнута компенсация. Назначают внутрь в первые 3—5 дней по 0,4—0,8 мг (2—4 таблетки по 0,2 мг) в сутки, затем дозу уменьшают (в зависимости от эффекта) до 0,3—0,2—0,1 мг в сутки. Внутривенно вводят по 2—4 мл 0,01% раствора (0,2—0,4 мг). Вводят медленно (в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия или капельно в 5% растворе глюкозы). После получения терапевтического эффекта переходят на прием препарата внутрь. Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для дигитоксина. Формы выпуска: таблетки, содержащие по 0,0002 г (0,2 мг) ацетилдигитоксина, и ампулы по 2 мл 0,01% раствора (0,1 мг в 1 мл).

Лантозид (Lantosidum) — новогаленовый препарат, содержащий спиртовой (70%) раствор суммы гликозидов из листьев наперстянки шерстистой. Прозрачная жидкость желто-зеленого или зеленого цвета, горького вкуса, со спиртовым запахом. В 1 мл содержится 9—12 ЛЕД, что по активности соответствует примерно 0,2 г листьев наперстянки пурпуровой. Действует подобно спиртовым растворам суммы гликозидов из наперстянки пурпуровой, но быстрее всасывается; обладает меньшим кумулятивным эффектом. Применяют главным образом в амбулаторной практике для поддерживающей терапии при хронической недостаточности кровообращения I, II и III степени, сопровождающейся тахикардией, тахиаритмией и мерцанием предсердий. Назначают внутрь по 15—20 капель 2—3 раза в день. При возникновении диспепсических явлений можно назначать лантозид в виде микроклизм (20—30 капель в 20 мл изотонического раствора хлорида натрия). Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая — 25 капель, суточная — 75 капель. Выпускается во флаконах по 15 мл.

Абицин (Abicinum) — сумма генуинных гликозидов. Выпускается в таблетках по 0,25 мг и в ампулах по 1 мл 0,02% раствора.

Диланизид (Dilantozid) — очищенный раствор суммы гликозидов. Выпускается во флаконах и назначается по 10—15 капель 2—3 раза в день внутрь или в микроклизмах.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: так как растение ядовито, необходимо соблюдать особую осторожность при его применении. Общими противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада различной степени, стенокардия. Осторожность необходима также при инфаркте миокарда.

7. НАПЕРСТЯНКА ПУРПУРОВАЯ (Digitalis purpurea L.)

Народные названия: наперстянка красная, желтый колокольчик, горный лютик, наперсток, наперстянная трава.

Двулетнее или редко многолетнее травянистое растение семейства норичниковых (Scrophulariaceae), до 2 м высоты, с коротким корневищем и мочковатыми корнями. Стебли одиночные, прямостоячие, облиственные, покрыты простыми и железистыми волосками. Листья длиной до 30 см, шириной до 15 см, широколанцетные, бархатистые, городчатые, реже пильчатые, сверху темно-зеленые, морщинистые, снизу с сильно выдающимися сетчато-расположенными жилками, густо покрытыми волосками. Цветки крупные (до 40 мм длины), трубчато-колокольчатые, собраны в густую одностороннюю кисть и имеют форму наперстка или раздутого колокольчика. Снаружи они пурпурные, внутри белые с пурпурными точками и четырьмя тычинками. Плод — овальная золотисто-волосистая коробочка с двумя створками. Семена овальные, очень мелкие (до 0,9 мм), многочисленные, бурые, морщинистые. Цветет в июне — июле, плоды созревают в июле — августе.

В диком виде произрастает в Центральной и Западной Европе, в Северной Африке. Растение ядовито.

Известно немало сказаний, связанных с цветками наперстянки. В одном из них рассказывается о маленьких человечках — лесных эльфах, которые очень любят цветки этого растения: они спят в колокольчиках наперстянки, надевают их на свои шапочки. В другом говорится о девочке-сироте, любовно хранившей два наперстка, подаренные ей матерью. Злая мачеха отняла их и закопала в саду. Девочка очень горевала, а весной на том месте, где были зарыты наперстки, выросло необычайное растение.

Уже в 1650 году наперстянка пурпуровая была включена в английскую фармакопею. Врачи тех времен считали наперстянку слабительным и рвотным средством на том основании, что она будто «очищает тело сверху донизу». Назначали ее при самых разных заболеваниях, туберкулезе и др. Больные принимали ее в огромных дозах (до 10 г в сутки), что не могло не вызвать отравления (иногда со смертельным исходом), после чего врачи стали бояться ее применять. Поэтому в 1746 году она была исключена из фармакопеи и забыта. В XVIII веке английский врач Уайзеринг нашел у умершей знахарки настойку наперстянки, и после 10-летнего научного испытания она снова была введена в медицинскую практику и приобрела мировое значение.

В России по приказу Петра I ее стали культивировать с 1730 года в Полтавской губернии, и она была включена в первое издание Российской фармакопеи в 1866 году и с тех пор включается во все последующие фармакопеи.

Основные работы по изучению фармакологических свойств наперстянки пурпуровой были проведены русскими учеными С. П. Боткиным и И. П. Павловым. Это о наперстянке С. П. Боткин говорил как «об одном из самых драгоценных средств, какими обладает терапия».

СБОР И СУШКА СЫРЬЯ Лекарственным сырьем служат листья. В 1-й год жизни растения их собирают 1—3 раза за лето (длина листа при сборе должна быть не менее 20 см), на 2-й год — не более 1 раза сразу после цветения (розеточные листья срезают серпами, стеблевые — обрывают). Недопустима поздняя уборка листьев, потому что в это время они обладают пониженной физиологической активностью. Уборку нужно проводить в сухую солнечную погоду, так как в темноте гликозиды быстро расщепляются. Листья наперстянки, собранные до восхода солнца, содержат лишь незначительное количество гликозидов и физиологически почти неактивны. Затем их активность повышается и достигает максимума во второй половине дня.

Сушат сразу же на солнце или в сушилке при температуре 50—60°C, раскладывая тонким слоем и постоянно перемешивая. Срок годности сырья 2 года. Государственная фармакопея считает пригодными для применения высушенные листья наперстянки, содержащие на 1 г сырья не менее 50 и не более 60 ЛЕД. Запах сухих листьев слабый, но сильный и характерный при настаивании в горячей воде. Вкус горьковатый, противный.

Государственной фармакопеей наравне с наперстянкой пурпуровой разрешена к применению наперстянка крупноцветковая (Digitalis grandiflora Mill.), которая произрастает в диком виде в европейской части СНГ, на Северном Кавказе и на Урале. Наперстянка крупноцветковая представляет собой растение высотой 120 см, с продолговато-ланцетными, по краю и жилкам опушенными листьями. Цветки длиной до 4 см, желтые, внутри с коричневыми жилками. Цветет в июне — июле.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Гликозиды наперстянки пурпуровой отличаются наибольшей стойкостью в организме по сравнению с другими сердечными гликозидами при внутреннем применении. Например, при внутреннем применении дигитоксина кардиотропный эффект развивается лишь через 2—4 часа. Несмотря на медленное всасывание из желудочно-кишечного тракта, гликозиды растения при приеме внутрь постепенно накапливаются в организме и обладают высокой степенью кумуляции. Наиболее важным фармакологическим свойством сердечных гликозидов, в частности, наперстянки пурпуровой, является их высокая эффективность в условиях патологической модели недостаточности сердца. Под влиянием сердечных гликозидов уменьшается общепериферическое сопротивление сосудов, улучшается кровоснабжение тканей и процесс оксигенации, причем кровоснабжение сердечной мышцы улучшается за счет нормализации общей гемодинамики.

ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ Листья. Препараты наперстянки пурпуровой используют при всех степенях хронической сердечной недостаточности различного происхождения: при митральных пороках, коронаро-кардиосклерозе, гипертонической болезни, при дистрофии миокарда. Применяют также при мерцательной аритмии, пароксизмальной и узловой атриовентрикулярной тахикардии и других нарушениях ритма сердца.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Порошок из листьев наперстянки пурпуровой (Pulvis foliorum Digitalis). Размельченные листья, порошок зеленого цвета. Активность 50—66 ЛЕД в 1 г. Назначают внутрь взрослым по 0,05—0,1 г на прием 2—3 раза в день. Может назначаться также в свечах. Детям в возрасте до 1 года назначают по 0,005—0,01 г; от 2 до 5 лет — по 0,02—0,03 г; от 6 до 12 лет — по 0,03—0,06 г на прием. Высшие дозы для взрослых: разовая — 0,1 г, суточная — 0,5 г.

Высшие дозы для детей: в возрасте от 5 мес. — разовая — 0,005 г, суточная — 0,02 г; от 6 мес. до 1 года — разовая — 0,01 г, суточная — 0,04 г; в возрасте 2 лет — разовая — 0,02 г, суточная — 0,08 г; 3—4 лет — разовая — 0,03 г, суточная — 0,12 г; 5—6 лет — разовая — 0,04 г, суточная — 0,16 г; 7—9 лет — разовая — 0,05 г, суточная — 0,2 г; 10—14 лет — разовая — 0,05—0,075 г, суточная — 0,2—0,3 г. Выпускается в виде порошка и таблеток, содержащих по 0,05 г порошка наперстянки.

Сохраняют порошок с предосторожностью в маленьких доверху заполненных, плотно закупоренных и залитых парафином банках оранжевого стекла. На каждой банке указывают активность порошка (количество ЕД в 1 г).

Настой листа наперстянки (Infusum folii Digitalis) готовят из расчета 0,5—1 г сырья на 180 мл воды. Назначают взрослым по 1 столовой ложке 3—4 раза в день. Для детей готовят настой из расчета 0,1—0,4 г на 100 мл воды; дают по 1 чайной — 1 дессертной ложке 3—4 раза в день. Настой можно назначать также в клизмах.

Дигитоксин (Digitoxinum) является наиболее активным гликозидом наперстянки пурпуровой и представляет собой белый порошок, состоящий из бесцветных прямоугольных кристаллов горького вкуса, трудно растворимых в воде, хорошо — в спирте. Одним из наиболее важных преимуществ дигитоксина перед другими препаратами наперстянки пурпуровой является его всегда одинаковая активность, не изменяющаяся при хранении. Вследствие этого он дозируется гравиметрически и не требует биологической стандартизации для уточнения активности. Уже через 25 мин после приема дигитоксина проявляется его действие, максимальный же эффект отмечается через 4—12 ч. Дигитоксин назначают при хронической сердечной недостаточности различной этиологии (пороки сердца, кардиосклероз, гипертоническая болезнь, дистрофия миокарда), он может быть использован и при острой сердечной недостаточности. Наиболее эффективен препарат при заболеваниях, сопровождающихся мерцательной тахиаритмией и при некоторых формах пароксизмальной тахикардии, а также при недостаточности кровообращения II стадии. Удовлетворительные результаты наблюдаются и при III стадии недостаточности, нередко в тех случаях, когда другие препараты (строфантин) неэффективны.

Дигитоксин назначают внутрь. В связи с высокой способностью препарата к кумуляции лечение дигитоксином должно быть в значительной степени индивидуализировано. Однако существуют и схемы применения препарата. Наиболее распространена следующая: в 1-й день — 6—8 таблеток по 0,1 мг (4 таблетки сразу и по 1—2 таблетки через каждые 6—8 ч), 2-й и 3-й дни — по 4—5 таблеток. При наступлении нужного эффекта (уменьшение одышки, замедление пульса, положительный диурез) больному назначают поддерживающую дозу (1 таблетка в день); иногда чередуют: один день — 2 таблетки, другой — 1 таблетка.

Существует и другая схема применения препарата: 5—6 таблеток в течение 3 дней, а далее поддерживающая доза — 1—2 таблетки в день. В ряде случаев достаточно 1 таблетки в день. Возможные осложнения и меры предосторожности такие же, как при применении других препаратов наперстянки пурпуровой. Следует иметь в виду возможность повышенной чувствительности к препарату; в связи с высокой способностью его к кумуляции некоторые авторы рекомендуют использовать дигитоксин лишь в условиях стационара. Выпускается в таблетках по 0,1 мг и свечах по 0,15 мг.

Гитоксин (Gitoxinum) — мелкокристаллический белый порошок горького вкуса, нерастворим в воде, трудно растворим в спирте. В 1 г гитоксина содержится 1000 КЕД, или 8330 ЛЕД. По степени биологической активности препарат близок к дигитоксину, но несколько уступает ему. Гитоксин не разрушается при приеме внутрь, быстро и полностью всасывается, хорошо кумулирует, несколько уступая в этом дигитоксину, не раздражает слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Активность его не изменяется при хранении. Препарат оказывает выраженное кардиотоническое действие. Назначают препарат при сердечной недостаточности II и III стадий различной этиологии; рекомендуется использовать препарат главным образом при формах, сопровождающихся мерцательной тахиаритмией.

Гитоксин назначают внутрь начиная с 0,0003—0,0004 г/сут с последующим уменьшением дозы до 0,0002—0,0001 г/сут. После достижения эффекта подбирают индивидуально поддерживающую дозу, которую больные принимают длительно. Возможные осложнения и меры предосторожности такие же, как при применении других препаратов наперстянки. Выпускается в таблетках по 0,2 мг.

Кордигит (Cordigitum) — очищенный экстракт из сушеных листьев наперстянки пурпуровой, содержащий сумму гликозидов (дигитоксин, гитоксин и др.). Слегка желтоватый аморфный порошок. Трудно растворим в воде, легко — в спирте, хлороформе, ацетоне. Содержит в 1 г 6000—8000 ЛЕД. При назначении препарата терапевтический эффект отмечается уже в 1-е сутки даже при тяжелых застойных явлениях (резко увеличенная печень, асцит). Действие кордигита сходно с действием дигитоксина, который всасывается почти на 100% независимо от выраженности застойных явлений. Препарат назначают по ½—1 таблетке 2—4 раза в день или 1 свече 1—2 раза в день. Форма выпуска: таблетки, содержащие по 0,0008 г (0,8 мг) препарата (соответствует по активности 0,1 г стандартных листьев наперстянки); свечи, содержащие по 0,0008 или 0,0012 г кордигита.

Кордигит обладает меньшим кумулятивным эффектом, чем дигитоксин. Противопоказания общие для группы препаратов наперстянки пурпуровой. Хранят с предосторожностью в защищенном от света месте.

Гитален (Gitalenum). Выпускается во флаконах, высшая разовая доза для взрослых — 27 капель, суточная — 54 капли.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: все препараты растения токсичны, накапливаются в тканях организма и могут вызвать тяжелые побочные эффекты, поэтому самостоятельный прием сердечных гликозидов недопустим, равно как и приготовление в домашних условиях отваров и настоев из листьев наперстянки пурпуровой. Лечение растением должно проводиться только по назначению и под строгим контролем врача. При передозировке препаратов наперстянки пурпуровой или при слишком продолжительном применении терапевтических доз могут наблюдаться тяжелые отравления, в основе которых лежит избирательное действие сердечных гликозидов на сердце. Основные симптомы отравления сердечными гликозидами: резкое замедление пульса, возникновение экстрасистолии, бигеминии. Появление брадикардии или единичных выпадений пульса, а также парных экстрасистолий требует немедленной отмены препарата во избежание полной атриовентрикулярной блокады. Иногда при передозировке наперстянки наблюдается тошнота, рвота и уменьшение диуреза. При токсических явлениях показано применение хлорида калия, атропина, кофеина, унитиола. Противопоказаниями к назначению наперстянки являются коронарная недостаточность (особенно при склерозе венечных сосудов сердца), острый инфаркт миокарда, выраженная брадикардия, полная атриовентрикулярная блокада, активный эндокардит и ревмокардит (опасность эмболий).

Наперстянка не показана при компенсированных пороках сердца. Осторожно следует назначать препараты наперстянки при аортальных пороках (особенно стенозах), сопровождающихся стойкой брадикардией. При брадикардии, развивающейся от малых доз наперстянки, препарат можно назначать вместе с красавкой.

ПРИМЕНЕНИЕ В ДРУГИХ ОБЛАСТЯХ Наперстянки очень декоративны, применяются для посадки вдоль аллей и у зданий; эффектны в группах на газонах, миксбордерах, каменистых участках (однако так как все наперстянки содержат в цветках, листьях и стеблях ядовитый гликозид, они нежелательны на детских площадках). Используют на срезку.

ЭЛЕМЕНТЫ АГРОТЕХНИКИ ВОЗДЕЛЫВАНИЯ Размножаются наперстянки семенами, которые высевают в мае — начале июня в грядки или в ящики парников. На постоянное место сеянцы высаживают осенью или весной следующего года на расстоянии 25—30 см. Наблюдается самосев. Засухоустойчивы. Хорошо растут и цветут на солнечном месте. Предпочитают рыхлые, плодородные, водопроницаемые почвы. В условиях производства размножаются семенами путем поверхностного посева (без заделки в почву). Норма высева семян 6—7 кг/га, ширина междурядий 45—60 см.

1. Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР. — М, 1976. 340с.

2. Государственная фармакопея СССР, издание XI, вып. 1. — М.: Медицина, 1987. — 336с.

3. Государственная фармакопея СССР, издание XI, вып. 2. — М.: Медицина, 1990. 400с.

4. Гаммерман А. Ф., Кадаев Г. Н., Яценко-Хмелевский А. А. Лекарственные растения.

М.:

Высшая школа, 1983. — 400с.

5. Долгова А. А., Ладыгина Е. Я. Руководство к практическим занятиям по фармакогнозии. — М.: Медицина, 1977. — 275с.

6. Забалуев А. П. Ресурсы лекарственных растений Саратовской области. — Саратов, 2000. 141с.

7. Интродукция лекарственных, технических и ароматических растений.

М.: Наука, 1965.

8. Куркин В. А. Фармакогнозия: Учебник для студентов фармацевтических вузов (факультетов)/ В. А. Куркин. — Самара: ООО «Офорт»; ГОУ ВПО «Сам

ГМУ Росздрава", 2007. 1239с.

9. Курнишкова Т. В., Петров В. В. География растений с основами ботаники.

М.: Просвещение, 1987. — 207с.

10. Курочкин Е. И. Лекарственные растения. — Самара: Парус, 1998. — 225с.

11. Лекарственное сырье растительного и животного происхождения. Фармакогнозия: Учебное пособие / Под.ред.Г. П. Яковлева.

СПб.: Спец

Лит, 2006.

12. Лекарственные растения Государственной фармакопеи. Фармакогнозия / Под ред. И. А. Самылиной, В. А. Северцева.

М.: АНМИ, 2003. 534с.

13. Муравьева Д. А., Самылина И. А., Яковлев Г. П. Фармакогнозия: Учебник. Изд.4-е.- М.: Медицина, 2002. 656с.

14. Махлаюк В. П. Лекарственные растения в народной медицине. — Саратов, 1967. 560с.

15. Правила сбора и сушки лекарственных растений. Сборник инструкций. — М.: Медицина, 1985.

16. Справочник по сбору лекарственных растений / Под ред. А. Ф. Гаммерман.

М.: Контора «Союзхимфармторг», 1959. — 288с

17. Скворцов А. К. Гербарий. Пособие по методике и технике. — М.: Наука, 1977. 199с.

18. Чибилев А. А. Лик степи (эколого-географические очерки о степной зоне СССР). — Л.: Гидрометеоиздат, 1990. — 192 с.

19. Чиков П. С. Лекарственные растения: Справочник. — М.: Агропромиздат, 1989. 431с.

20. Шретер А. И. и др. Методика определения запасов лекарственных растений.

М., 1986. 51с

21. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения: Учебное пособие /Под ред. Г. П. Яковлева, К. Ф. Блиновой. — СПб.: Спец

Лит, 1999. 407с.

22. Бочков А. Ф. и др. Образование и расщепление гликозидных связей. М., 1978

23. Savjnitto S., Ardissino D., Egstrup K., et al. J.Amer.Coll.Card. 1996; 27:

311 316.

24. Szwed Y., Sadowski Z., Pachocki R. et al. Эффективность и безопасность триметазидина у больных стабильной стенокардией напряжения, рефрактерной к терапии бетаадреноблокаторами: результаты многоцентрового исследования TRIMPOL II.Eur.Heart J. 1999, 20 (suppl, abst):

9.

25. Cohn J. The prevention of heart failure — a new agenda. N. Engl. J. Med" 1992, 327 (10), 725—727.

26. Сыркин А. Л., Лепахин В. К., Фитилев С.Б.и сотр. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет. Кардиология, 2002; 6:24−31.

27. Fox KM, Mulcahy D, Findlay I, et al. The TIBET Study Group. Eur. Heart J. 1996; 17 (1):96−103.

28. Ольбинская Л. И., Андрущина Т. Б., Белов А. А. Эффективность и безопасность антигипертензивной терапии диротоном у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Русский медицинский журнал, 2002; 10: 472−474.

29. Mohammed F.F., Hulks G., Thomson N.C., Gould S.E.; Effect of nebivolol, atenolol and propranolol on airway; Drug Invest. 1991;3(Suppl.I):196−198.

30. Шатковский Н. П., Моисеев B.C. Эффективность нифедипина при сердечной недостаточности в зависимости от морфофункционального типа поражения миокарда. Клин. Фармакол. Тер., 1992, 1, 20—25.

Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР. — М, 1976. 340с.

Государственная фармакопея СССР, издание XI, вып. 1. — М.: Медицина, 1987. — 336с.

Государственная фармакопея СССР, издание XI, вып. 2. — М.: Медицина, 1990. 400с.

Гаммерман А.Ф., Кадаев Г. Н., Яценко-Хмелевский А. А. Лекарственные растения.

М.: Высшая школа, 1983. — 400с

Долгова А. А., Ладыгина Е. Я. Руководство к практическим занятиям по фармакогнозии. — М.: Медицина, 1977. — 275с.

Забалуев А. П. Ресурсы лекарственных растений Саратовской области. — Саратов, 2000. 141с.

Интродукция лекарственных, технических и ароматических растений.

М.: Наука, 1965.

Куркин В. А. Фармакогнозия: Учебник для студентов фармацевтических вузов (факультетов)/ В. А. Куркин. — Самара: ООО «Офорт»; ГОУ ВПО «Сам

ГМУ Росздрава", 2007. 1239с.

Курнишкова Т.В., Петров В. В. География растений с основами ботаники.

М.: Просвещение, 1987. — 207с.

Курочкин Е. И. Лекарственные растения. — Самара: Парус, 1998. — 225с.

Лекарственное сырье растительного и животного происхождения. Фармакогнозия: Учебное пособие / Под.ред.Г. П. Яковлева.

СПб.: Спец

Лит, 2006.

Лекарственные растения Государственной фармакопеи. Фармакогнозия / Под ред. И. А. Самылиной, В. А. Северцева.

М.: АНМИ, 2003. 534с.

Муравьева Д.А., Самылина И. А., Яковлев Г. П. Фармакогнозия: Учебник. Изд.4-е.- М.: Медицина, 2002. 656с.

Махлаюк В. П. Лекарственные растения в народной медицине. — Саратов, 1967. 560с.

Правила сбора и сушки лекарственных растений. Сборник инструкций. — М.: Медицина, 1985.

Справочник по сбору лекарственных растений / Под ред. А. Ф. Гаммерман.

М.: Контора «Союзхимфармторг», 1959. — 288с

Скворцов А. К. Гербарий. Пособие по методике и технике. — М.: Наука, 1977. 199с.

Чибилев А. А. Лик степи (эколого-географические очерки о степной зоне СССР). — Л.: Гидрометеоиздат, 1990. — 192 с.

Чиков П. С. Лекарственные растения: Справочник. — М.: Агропромиздат, 1989. 431с.

Шретер А.И. и др. Методика определения запасов лекарственных растений.

М., 1986. 51с

Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения: Учебное пособие /Под ред. Г. П. Яковлева, К. Ф. Блиновой. — СПб.: Спец

Лит, 1999. 407с.

Бочков А.Ф. и др. Образование и расщепление гликозидных связей. М., 1978

Savjnitto S., Ardissino D., Egstrup K., et al. J.Amer.Coll.Card. 1996; 27:

311 316.

Szwed Y., Sadowski Z., Pachocki R. et al. Эффективность и безопасность триметазидина у больных стабильной стенокардией напряжения, рефрактерной к терапии бетаадреноблокаторами: результаты многоцентрового исследования TRIMPOL II.Eur.Heart J. 1999, 20 (suppl, abst):

9.

Cohn J. The prevention of heart failure — a new agenda. N. Engl. J. Med" 1992, 327 (10), 725—727.

Сыркин А.Л., Лепахин В. К., Фитилев С.Б.и сотр. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет. Кардиология, 2002; 6:24−31.

Fox KM, Mulcahy D, Findlay I, et al. The TIBET Study Group. Eur. Heart J. 1996; 17 (1):96−103.

Ольбинская Л.И., Андрущина Т. Б., Белов А. А. Эффективность и безопасность антигипертензивной терапии диротоном у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Русский медицинский журнал, 2002; 10: 472−474.

Mohammed F.F., Hulks G., Thomson N.C., Gould S.E.; Effect of nebivolol, atenolol and propranolol on airway; Drug Invest. 1991;3(Suppl.I):196−198.

Шатковский Н.П., Моисеев B.C. Эффективность нифедипина при сердечной недостаточности в зависимости от морфофункционального типа поражения миокарда. Клин. Фармакол. Тер., 1992, 1, 20—25.