Измерение динамики проникновения тепла рекомендуются для инъекционных препаратов с повышенной вязкостью или с объемом более 5 мл. Таблеточный процесс, оборудованный датчиками давления, будет полезен для сбора статистических данных о наполнении матрицы и, следовательно, об однородности массы таблеток.
При подходе, основанном на анализе полученных ранее данных в рамках ретроспективной валидации, не выполняются эксперименты, а вместо этого собираются и анализируются все имеющиеся в наличии полученные ранее данные, касающиеся многих серий препарата. Если производство продолжается гладко в течение всего периода перед валидацией, то собираются и статистически обрабатываются данные контроля в процессе производства и результаты испытаний готовой продукции. Результаты, включая данные изучения возможностей процесса, анализ тенденций и т. д., покажут, находится ли процесс в состоянии контроля или нет.
Для ретроспективной валидации могут быть использованы графики контроля качества. Для этих целей рассматриваются вместе данные 10−25 или более серий, предпочтительно произведенных за период не более 12 месяцев. (Серии, отбракованные в процессе обычного контроля качества, не включаются в такой обзор, так как они принадлежат к другой «категории», а исследование причин неудачи проводится отдельно.) Выбираются критические параметры качества готовой продукции, например значение количественного содержания или активность, однородность дозирования, время распадаемости или степень растворения. Аналитические результаты такого параметра для серий, находящихся на рассмотрении, выбираются из предыдущей документации по анализу серий и объединяются, при этом результаты каждой серии рассматриваются как подгруппы. Итоговое среднее значение («среднее значение процесса») и контрольные пределы рассчитываются, и составляется график или таблица в соответствии с инструкциями, которые даны в многочисленных публикациях, касающихся контрольных графиков.
Тщательный обзор графиков дает возможность оценить надежность технологического процесса. Процесс считается надежным, если данные графика или таблицы вписываются в контрольные пределы, а вариабельность отдельных результатов постоянна или имеет тенденцию к уменьшению. В противном случае, необходимо исследование и, возможно, усовершенствование.
Дополнительно также анализируется информация по проблемам, касающимся продукции. Надежность процесса подтверждается, если длительное время не было отклонений, жалоб, возвратов, непредвиденных побочных реакций и т. д. Можно считать, что процесс прошел ретроспективную валидацию, если результаты статистического анализа положительные и задокументировано отсутствие серьезных проблем. Однако следует подчеркнуть, что такой подход непригоден для производства стерильных препаратов.
Организация Существуют несколько возможных методов организации валидации, один из них — организация группы по валидации. С этой целью руководство назначает лицо, ответственное за валидацию, которое затем формирует группу (бригаду, комиссию). Группа возглавляется ее руководителем и в нее входят представители всех отделов: разработки, производства, технического, обеспечения качества и контроля. Состав группы должен время от времени меняться, чтобы дать возможность другим работникам генерировать новые идеи и приобретать опыт. Затем группа по валидации составляет программу, которая определяет область их работы, ее приоритеты, график, необходимые ресурсы и т. д. Программа направляется на рассмотрение и одобрение в отделы и службы, которых она касается. За окончательную проверку и утверждение несет ответственность должностное лицо, руководящее валидацией.
Схема программы валидации процесса Предложенные приоритеты для программы по валидации перечислены в табл. 2. Для новых процессов рекомендуется, чтобы первые несколько полномасштабных промышленных серий (например, три серии) не снимались с карантина после одобрения отделом контроля качества, пока валидация не будет завершена, результаты не будут представлены и проверены, а процесс не будет утвержден (сертифицирован).
Таблица 2
Пример приоритетов для программы валидации процесса Тип процесса Требования валидации Новый Каждый новый процесс должен быть валидирован перед утверждением для обычного (серийного) производства. Существующие Все процессы, влияющие на стерильность и производственную окружающую среду, должны быть валидированы; самой важной является стадия стерилизации. Процессы для производства стерильной продукции Таблетки и капсулы, содержащие малые дозы сильнодействующих веществ: валидация смешивания и грануляции относительно однородности дозирования. Нестерильное производство Другие таблетки и капсулы: валидация прессования таблетки и наполнения капсулы относительно однородности дозирования по массе. О системе контроля качества лекарственных средств Лекарственные средства являются специфическим продуктом производства, качество которых потребитель не может оценить самостоятельно. Поэтому гарантия качества, эффективности и безопасности лекарственных средств является од-ной из основных задач государства в области охраны здоровья граждан. В настоящее время процесс производства и контроль качества лекарственных средств на подавляющем большинстве фармацевтических предприятий в различных странах мира осуществляется в соответствии с требованиями, изложенными в правилах GMP. Правила GMP — важный элемент системы обеспечения качества лекарственных средств, их внедрение отвечает как интересам потребителей, так и интересам самих фармпроизводителей, потому что именно внедрение правил GMP в России отражает объективную тенденцию развития отрасли, необходимость ее модернизации и интеграции в мировую экономику.
На территории Российской Федерации осуществляют деятельность по производству лекарственных средств 460 предприятий, при этом 63 предприятия имеют государственную форму собственности (по данным на 1 апреля 2010 г.). Количество выданных лицензий на производство лекарственных средств составляет более 730. География фармацевтических предприятий представлена следующим образом: в Центральном федеральном округе находится 204 предприятия, в Приволжском — 69, Северо-Западном — 52, Сибирском — 51, Южном — 40, Уральском — 30, Дальневосточном — 8 и Северо-Кавказском — 6 [11].
По данным Министерства промышленности и торговли РФ, объемы продаж лекарственных средств в Российской Федерации показывают постоянный рост и благоприятный прогноз на ближайшие годы (рис. 2).
Рис. 2. Объемы продаж лекарственных средств в России (млрд. руб.)
Состояние отечественной фармацевтической промышленности характеризуется следующими данными. Средняя рентабельность по отрасли составляет 17%, степень износа основных фондов — 60%, на фармацевтических предприятиях занято около 70 000 человек. На международные стандарты GMP перешли примерно 10% предприятий, 40% предприятий имеют отдельные цеха, которые работают по системе GMP, и 50% — даже не начинали перехода на международные стандарты производства. К основным проблемам российских фармацевтических компаний можно отнести отсутствие производственных площадок, оборудованных в соответствии со стандартами GMP, устаревший ассортиментный портфель и неэффективную систему продвижения и сбыта продукции. Одной из актуальных проблем фармпредприятий является также отсутствие современной системы контроля качества произведенных лекарственных средств, отвечающей необходимым требованиям.
В целом обеспечение качества лекарственных средств, находящихся в обращении на территории страны, является одной из приоритетных задач в облсти здравоохранения для любого государства. При этом уровень требований, предъявляемый к лекарственным средствам, определяет уровень безопасности применения лекарственных средств на территории страны.
Система государственного контроля качества лекарственных средств в Российской Федерации включает в себя:
— оценку эффективности, безопасности и утверждение стандартов качества на лекарственные средства при регистрации;
— оценку качества впервые производимых и впервые ввозимых лекарственных средств при допуске в обращение;
— экспертизу качества лекарственных средств, находящихся в обращении (выборочно);
— мониторинг качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, находящихся в обращении;
— инспекционный контроль.
В настоящее время система государственного контроля лекарственных средств находится в стадии реформирования.
Росздравнадзором создана система выявления и изъятия из обращения недоброкачественных и фальсифицированных лекарственных средств. Составляющими данной системы являются:
— территориальные управления Росздравнадзора;
— испытательные лаборатории;
— единая информационная система;
— системы качества в организациях-производителях лекарственных средств, розничных и оптовых фармацевтических организациях.
Для совершенствования системы выявления и изъятия из обращения недоброкачественных и фальсифицированных лекарственных средств государством предпринято создание государственных испытательных лабораторий.
Начиная с 2009 г. обеспечено бюджетное финансирование государственного выборочного контроля качества социально значимых категорий лекарственных средств, таких как [15−20]:
инсулины;
антибиотики для внутривенного и внутримышечного введения;
средства для наркоза;
инфузионные растворы, растворы для парентерального питания и кровезаменители;
фармацевтические субстанции, предназначенные для производства лекарственных средств отечественными производителями;
цитостатики в лекарственных формах для инъекций;
препараты, получаемые из крови и донорской плазмы.
В 2011 г. в результате мониторинга качества лекарственных средств, находящихся в обращении, было выявлено и изъято 405 торговых названий 1110 серий недоброкачественных лекарственных средств, причем более половины серий (63%) составили отечественные ЛС.
Динамика выявления недоброкачественных лекарственных средств в 2007;2011 гг. говорит о том, что количество их не уменьшается (табл. 3) [1].
Чаще всего изымаются лекарства по таким критериям несоответствия, как описание, упаковка, маркировка, а также механические включения и др., что является очень серьезным показателем, характеризующим качество ЛС (табл. 4).
В распределении изъятых недоброкачественных лекарственных средств отечественного производства по показателям качества критические показатели составляют 35%.
Таблица 3
Динамика выявления недоброкачественных и фальсифицированных лекарственных средств Год Кол-во проверенных серий ЛС Забраковано серий % брака 2007 2383 129 5,4 2008 2442 86 3,5 2009 2567 96 3,7 2010 8250 102 1,2 2011 5451 97 1,8
Таблица 4
Структура показателей недоброкачественных лекарственных средств, изъятых из обращения в 2011 г.
Показатель несоответствия Доля, % Описание 43,7 Упаковка 23,8 Маркировка 11,2 Механические включения 3,8 Количественное определение 3,2 Цветность 1,9 Микробиологическая чистота 1,7 pH 1,2 Средняя масса 1,2 Подлинность 1,1 Примеси 1,1 Прозрачность 1,1 Номинальный объем 0,8 Потеря в массе при высушивании 0,2 Числовые показатели 0,2 Другие показатели 3,7
Распределение изъятых из обращения в 2011 г. недоброкачественных лекарственных средств по лекарственным формам представлено в таблице 5. Мы видим, что большая часть лекарственных средств (63%) приходится на жидкие формы — стерильные растворы, препараты для инъекций, и здесь нам есть над чем задуматься самым серьезным образом [1].
Таблица 5
Структура недоброкачественных лекарственных средств по лекарственным формам
Лекарственные формы (ЛФ) Отечественные производители, % Зарубежные производители, % Всего, % Твердые ЛФ (таблетки, драже, гранулы, порошки, сборы, капсулы, карандаши лекарственные) 11,3 17,4 28,7 Жидкие ЛФ (растворы, суспензии (взвеси), эмульсии, настои и отвары, линименты, сиропы, настойки, экстракты) 47,0 16,2 63,1 Мягкие ЛФ (мази, пластыри, суппозитории, пилюли) 3,6 1,7 5,3 Газообразные ЛФ (аэрозоль) 0,4 0,6 1,0 Лекарственное растительное сырье (ЛРС) 1,9 — 1,9
Наиболее часто встречающиеся нарушения организации производства и контроля качества лекарственных средств:
неэффективное функционирование системы обеспечения качества, что приводит к производству продукции несоответствующего качества;
нарушения правил хранения сырья и исходных материалов, включая размещение сырья и продукции, условия отбора проб и пр.;
использование фармацевтических субстанций, не предусмотренных нормативной документацией;
несоответствие помещений и оборудования условиям, требуемым для производства заявленных лекарственных средств, а также производство несовместимых лекарственных средств в одних производственных помещениях;
отсутствие данных по валидации чистоты помещений, системы водоподготовки, критических технологических операций и пр.
Установлена взаимосвязь между отклонениями в показателях качества лекарственных средств и нарушениями правил их производства (табл. 6).
Таблица 6
Взаимосвязь между отклонениями в показателях качества лекарственных средств и нарушениями правил их производства Показатель качества Нарушения требований и условий, предъявляемых к организации производства и контролю качества лекарственных средств Описание (внешний вид), Средняя масса, Упаковка 1. Устаревшее технологическое оборудование (сколы по краям, шероховатости, излишняя пыль).
2. Использование упаковки, не обеспечивающей защиту препарата от внешних воздействий (свет, влажность), или отсутствие вторичной упаковки (механические повреждения).
3. Изучение стабильности лекарственных средств в условиях естественногои стрессового старения (в различных режимах температуры и влажности) осуществляется не должным образом.
4. Несоблюдение технологических стадий производства, нарушение регламентных норм, приводящих к несоответствию продукции при хранении и транспортировке (поверхность таблеток, покрытых оболочкой, с нарушенной целостностью покрытия, сколы) Примеси (выше установленных норм), Количественное определение, Цветность, Числовые показатели, Растворение, Прозрачность 1. Отсутствие контроля качества в полном объеме (по всем показателям нормативнойдокументации и на всех стадиях производственного цикла).
2. Отсутствие аудита поставщиков (производителей) активных фармацевтическихингредиентов и, как следствие, выбор поставщиков сырья по принципу закупок"ЦЕНА-качество", вместо «КАЧЕСТВО-цена».
3. Привлечение к контролю качества контрактных лабораторий, которые не владеютспецификой анализа конкретных препаратов или методиками проведения анализа, как следствие, получение недостоверных результатов испытаний.
4. Нерепрезентативный отбор проб на всех стадиях контроля производственного цикла Растворение, Распадаемость 1. Недостаточная отработка технологии производства генерических препаратов (приготовление и сушка гранулята, режим работы пресс-инструментов):
— в случае изменения состава вспомогательных веществ;
— в случае введения технологических «ноу-хау» оригинальных препаратов Микробиологическая чистота, Бактериальные эндотоксины 1. Несоответствие санитарного состояния и класса чистоты производственныхпомещений видам проводимых в них работ.
2. Отсутствие санитарного мониторинга производственной среды, отсутствиемикробиологических лабораторий на производстве, проведение микробиологическогоконтроля на контрактной основе не в полном объеме требований.
3. Несоответствие качества исходного сырья и материалов Механические включения 1. Несоответствие классов чистоты в производственных помещенияхвидам работ, проводимых в них.
2. Использование первичной упаковки (ампулы, флаконы, пробки, крышки) низкого качества.
3. Отсутствие современного оборудования для контроля стерильных растворовна механические включения.
4. Водоподготовка и контроль воды очищенной и для инъекций не отвечаютсовременным требованиям Для оценки технического уровня производства и качества лекарственных средств ВОЗ была создана «Система удостоверения качества фармацевтических препаратов» (действующий вариант принят в 1992 г.). На сегодняшний день к системе присоединилось 140 стран. Россия не является участником соглашения. Для присоединения к системе необходимо наличие трех основных условий:
государственная регистрация лекарственных средств;
регулярное государственное инспектирование фармацевтических предприятий;
соответствие действующих производств требованиям GMP.
Заключение
Меры по поддержке отечественной фармацевтической отрасли, реализуемые в рамках государственной лекарственной политики, должны быть направлены на поощрение конкуренции, что в конечном счете приведет к снижению цен на лекарственные средства, обеспечению их качества, а также повышению доступности лекарственных средств для населения.
В основе концепции GMP лежит принципиально новый подход к обеспечению качества лекарственных средств, а именно переход от контроля качества готовой продукции к обеспечению ее качества во время процесса производства. При этом объектом контроля в первую очередь становятся сам процесс производства и различные производственные факторы (здания, помещения, оборудование, персонал и т. д.). Поэтому только соблюдение принципов, требований и норм правил GMP на фармацевтических предприятиях гарантирует выпуск эффективных и безопасных лекарственных средств надлежащего качества.
Список литературы
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения /
http://www.roszdravnadzor.ru/
Мешковский А.П. О концепции внедрения правил GMP в России // Фарматека. 2003. № 5. С.32−37.
Попов А. Ю. Валидация критических процессов и зон // Чистые помещения и технологические среды. 2005. № 2. С.11−13.
Закотей М. Ю. Качество лекарств /
http://www.provizor.ua/archive/1998/2/swminar.htm
Литовченко В. Г. Аттестация чистых помещений // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 3. С.38−40.
Чистые помещения / Под ред. А. Е. Федотова. М.: АСИНКОМ, 1999. 319 c.
Попов А. Ю. Как соответствовать требованиям GMP? // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 4. С.
17.
Попов А. Ю. Как наиболее эффективно соответствовать требованиям GMP? // Чистые помещения и технологические среды. 2005. № 1. С.9−10.
Хаякава И. Чистые помещения (перевод с японского) / Под ред. А. Е. Федотова. М.: Мир, 1990. 454c.
Попов А. Ю. Повышение эффективности перехода российских предприятий к работе в соответствии с правилами GMP // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 1. С.5−6.
Правила производства лекарственных средств Европейского сообщества (GMP EC). Комментарии (перевод с английского) / Под ред. А. Е. Федотова. М.: АСИНКОМ, 1998. 523 c.
ИСО 14 644−1. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые пространства. Часть 1: Классификация чистоты чистых помещений и чистых зон по аэрозольным загрязнениям.
ГОСТ 50 766–95. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования.
ИСО 13 408−1. Асептическое производство продукции здравоохранения.
Айдам Г. Гибкие чистые помещения для микробиологии // Технология чистоты. 1998. № 2. С.13−17.
Техника чистых помещений и правила GMP // Сб. докл. VII конф. АСИНКОМ, М.: 27−29. 05. 1997. С.96−99.
ИСО 14 644−4. Чистые помещения и связанные с ними контролируемые окружающие среды. Часть 4: Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию чистых помещений.
Закотей М. Технология чистых помещений в фармацевтическом производстве // Фарматека. 2001. № 5. С.25−28.
Гудзовский А. В., Аксенов А. А. Численное моделирование аэротермодинамики и переноса загрязнений в чистых производственных помещениях // Технология чистоты. 1998. № 1. С.31−35.
Гудзовский А. В. Экспертиза качества воздушной среды в чистых помещениях // Технология чистоты. 1997. № 2. С.21−23.
Калечиц В. Н. Технология чистоты помещений // Технология чистоты. 1996. № 11. С.27−29.
Власенко В. И. Особенности процесса очистки одежды чистых помещений // Докл. на конф. АСИНКОМ, 11. 2000.
Чубарова З. С. Методики оценки качества специальной одежды. М.: АСИНКОМ, 1998. 161с.
Материалы XI — XIV интернациональных симпозиумов по контролю микрозагрязнений ICCCS (1990; 1992; 1994; 1996 г. г.).
Калечиц В. Н. Чистое помещение — чистое лекарство // Технология чистоты. 2002. № 4. С.11−14.
Роль международных стандартов в государственном регулировании лекарственного рынка.
http://www.provizor.com.ua/archive/2000/n15/diagnoz.htm.
Стандартизация чистых помещений.
http://www.asinkom.org/st3.htm.
ГОСТ Р 52 249−2004
Правила производства и контроля качества лекарственных средств.
Стефанов А.В. К стратегии внедрения правил GMP в странах СНГ. Иллюзии и реалии // Ремедиум. 2004. № 1−2.
Ягудина Р.И. К истории развития государственного контроля качества лекарственных средств в СССР и России // Фарматека. 1998. № 4. С.15−16.
Попов А. Ю. Внедрение GMP в России: взгляд на проблему // Фарматека. 2002. № 2−3. С.76−77.
Мешковский А. П. Надлежащая практика производства и контроля качества лекарственных средств ГОСТ 52 249–2004: сравнение с международными стандартами GMP // Фарматека. 2004. № 5. С.39−41.
Громова Л. И. Надлежащая производственная практика (GMP).
http://www.gmp-club.com/ru/intersite/normorus.html.
Флисюк Е. В. Об организации производства нестерильных лекарственных средств с учетом требований GMP // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 7.
ГОСТ Р 52 249−2004
Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Приложение 9. Помещения и оборудование.
ГОСТ Р 52 249−2004
Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Приложение 18. Руководство по производству активных фармацевтических субстанций.
Проект Технического регламента «О безопасности микробиологических и биотехнологических производств и их продукции».
Попов А. Ю. Современные принципы проектирования чистых помещений // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 5. С.15−16.
Балицкий Ю., Бабенко С. Н. Контроль контаминации — технологии мирового уровня.
http://www.gmpua.com
Попов А. Ю. Микробиологический мониторинг воздушной среды изоляторов // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 3. С.24−28.
Попов А. Ю. Система анализа рисков. Биологический опасный фактор // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 4. С.17−19.
Попов А. Ю. Контроль биозагрязнений в чистых помещениях основывается на анализе рисков // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 2. С.
32.
Попов А. Ю. Валидация — что, где, когда? // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 3. С.34−37.
Шилова С. В. Проведение валидации очистки оборудования // Технология чистоты. 2002. № 6. С.
23.
Мешковский А. П. Правила GMP для вспомогательных веществ // Фарматека. 1998. № 6. С.37−41.
Попов А. Ю. Дезинфекция чистых помещений. Современные требования // Чистые помещения и технологические среды. 2003. № 4. С.38−40.
Попов А.Ю., Мешковский А. П. Система анализа риска как первый шаг в переходе к работе по правилам надлежащей производственной практики (GMP) // Фарматека. 2002. № 4. — С.62−64.
Попов А. Ю. Система анализа рисков. Опыт практического применения // Чистые помещения и технологические среды. 2004. № 2. С.30−31.
