Также было отмечено, что облегчение прямого прессования происходит при добавлении гранулированного маннита и сорбита, смеси лактозы с мальтозой, крахмалом или микрокристаллической целлюлозой и др[4].
Иногда при добавлении небольших количеств аэросила, кальция силиката (аэрогель), модифицированных крахмалов, смесь становится пригодной для прямого прессования. Так, оптимальное количество аэросила, которое необходимо добавить для улучшения текучести смеси, составляет 0,05 — 1,0%.
Лекарственные препараты тщательно смешиваются с необходимым количеством вспомогательного вещества и прессуют на таблеточных машинах.
Метод прямого прессования обладает рядом недостатков.
К ним относят:
— возможное расслаивание таблетируемой массы.
— изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ.
— необходимость использования высокого давления.
Некоторые из указанных недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу.
Прямое прессование по сравнению с другими обладает рядом преимуществ:
— исключение нескольких технологических операций: увлажнение таблеточной смеси, грануляция, сушка.
— исключение использования нескольких позиций оборудования, уменьшение производственных площадей, снижение энерго — и трудозатрат, и, в конечном счете, стоимости конечного продукта.
Однако, несмотря на перечисленные преимущества, внедрение прямого прессования в производство происходит достаточно медленно. Это можно объяснить тем, что производительная работа таблеточных машин обеспечивается оптимальными технологическими характеристиками прессуемого материала (упруго-пластические свойства частиц, сыпучесть, плотность и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, которые имеют изометрическую форму частиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержат большого количества мелких фракций.
За рубежом развитию технологии прямого прессования, как альтернативного метода влажному гранулированию, способствовали усилия по оптимизации вспомогательных веществ. С этой целью ученые разработали новый класс вспомогательных веществ — композиционных наполнителей, благодаря добавлению которых к лекарственным веществам получаются таблетки без стадий гранулирования путем прямого прессования.
Данные наполнители производятся путем влажного гранулирования смеси фармацевтически инертного вещества с последующей сушкой и грануляцией. В настоящее время широкое применение получили наполнители зарубежных изготовителей. К преимуществам этих вспомогательных веществ относят оптимальные упруго-пластические характеристики частиц и технологические свойства, которые обеспечивают производительную работу таблеточных прессов. Недостатком этих наполнителей можно назвать их высокую стоимость.
Широкое использование прямого прессования происходит на фоне повышения сыпучести негранулированных порошков, обеспечения качественного смешивания сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшения склонности таблеток к расслоению.
Питателями-дозаторами ротационных таблеточных машин обеспечивается заполнение полости матриц порошком с плохой сыпучестью, однако скорость заполнения будет ниже оптимальной. Показано, что при повышении сыпучести с 1,92 до 26 см/с, т. е. в диапазоне от порошка плохой сыпучести до материала высокой сыпучести, скорость заполнения матрицы, эквивалентная производительности РТМ, возрастает в 8,8 раз.
Прямое прессование в современных условиях является прессованием смеси, которая состоит из лекарственного вещества, наполнителя и вспомогательного вещества. Существенное требование к методу прямого прессования — это необходимость обеспечения однородности содержания активного компонента. Особенно высокие требования предъявляются к качеству многокомпонентной смеси с небольшим содержанием активных веществ. Для достижения высокой однородности смеси, которая необходима для обеспечения лечебного эффекта каждой таблетки, стремятся к наиболее тонкому помолу лекарственных веществ.
В ходе анализа состава лекарственных препаратов, которые описаны в ГФ XI, было показано, что примерно в 55% из них содержится 50 — 100% лекарственного вещества от массы таблетки и может быть смешано с высокой степенью равномерности.
В роли критического компонента (т. е. компонента, который содержится в минимальном количестве) выступают скользящие и разрыхляющие вещества, которые должны быть высокодисперсными.
Однако почти 40% лекарственных препаратов, которые содержат 10% и менее лекарственного вещества от массы таблетки, требуют тщательного смешивания и высокой дисперсности частиц всех компонентов. Для таких смесей характерна низкая текучесть.
К трудностям прямого прессования относят также дефекты таблеток, такие как расслоение и трещины. При прямом прессовании чаще всего отделяется верхушка и низ таблетки в виде конусов. Одна из основных причин образования трещин и расслоений в таблетках — это неоднородность их физических, механических и реологических свойств, что происходит под влиянием внешнего и внутреннего трения, а также упругой деформации стенок матрицы. Под влиянием внешнего трения происходит перенос массы порошка в радиальном направлении, приводящее к неравномерности плотности таблеток. При снятии давления прессования из-за упругой деформации стенок матрицы таблетки испытывают значительные напряжения сжатия, приводящие к трещинам в их ослабленных сечениях.
Это происходит на фоне неравномерной плотности таблетки из-за внешнего трения, ответственного за перенос массы порошка в радиальном направлении.
Также влияет и трение о боковую поверхность матрицы при выталкивании таблеток. Причем чаще всего расслоение наступает в момент, когда часть таблетки выходит из матрицы, так как в это время наблюдается проявление упругого последействия части таблетки при выталкивании из матрицы, в то время как часть ее, которая находится в матрице, еще не имеет возможности свободной деформации.
Было доказано, что на неравномерность распределения сил прессования по диаметру таблеток влияет форма пуансонов. Самые прочные таблетки получаются с применением плоских без фасок пуансонов. Наименее прочные таблетки со сколами и расслоениями получаются при прессовании пуансонами с глубокой сферой. Для плоских пуансонов с фаской и сферических с нормальной сферой характерно промежуточное положение.
Также отмечается, что при повышении давления прессования увеличивается вероятность образования трещин и расслоений.
Таким образом, в настоящее время прямое прессование применяют для ограниченного круга лекарственных веществ. Поэтому гранулирование остается основной технологической операцией при подготовке масс к таблетированию.
В условиях небольшого фармацевтического предприятия достаточно перспективно изготавливать наполнитель путем простого смешивания известных вспомогательных веществ. При этом не требуются затраты на приобретение и монтаж технологической схемы влажной грануляции, а также закупки наполнителей для прямого прессования, стоимость которых приближается к цене на фармацевтические субстанции.
Для устранения возможного брака должны соблюдаться следующие условия:
— перед прессованием любую таблеточную машину необходимо тщательно выверять и регулировать.
— должно проводиться пробное таблетирование, в результате которого добивается необходимая масса таблеток, должной прочности и распадаемости, а также устраняются внешние изъяны таблеток.
В настоящее время, наиболее перспективным является метод принудительной подачи прессуемых веществ на основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с приемлемой конструкцией ворошителей.
Однако, несмотря на достигнутые успехи в области прямого прессования в производстве таблеток, данный метод применяют для изготовления ограниченного количества лекарственных веществ.
Заключение
.
Таким образом, при технологии прямого прессования требуется определение и нормирование физико-химических и технологических характеристик действующих и вспомогательных веществ, что позволяет разработать стабильную и воспроизводимую в производстве технологию.
Все вышеизложенное доказывает, что технология прямого прессования при условии использования современного оборудования, широкого ассортимента вспомогательных веществ на фармацевтическом рынке является достаточно универсальной и позволяет получить таблетки с быстрым и замедленным высвобождением активного вещества в большом диапазоне терапевтической дозы — от 100 мкг до 400 мг.
1. Н. Б. Демина, С. А. Скатков. Нанотехнологические аспекты современной лекарственной формы//Фармация. 2012. № 4. C. 3751.
2. С. В. Емшанова, Н. П. Садчикова, А. П. Зуев. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ//Химикофармацевтический журнал. 2007. Т. 41. № 1. С. 4149.
3. Жуйкова, H.H. Прямое прессование фармацевтических порошков. Влияние влажности/ H.H. Жуйкова, О. С. Саблина, A.C. Гаврилов. // Химико-фармацевтический журнал. — Москва. -(1)2009,-С.41−44.
4. Жуйкова, H.H. Комплексный наполнитель для прямого прессования основе лактозы и микрокристаллической целлюлозы/ H.H. Жуйкова, О. С. Саблина, Е. А. Штокарева, A.C. Гаврилов // Химико-фармацевтический журнал. — Москва. — (8)2009.-С.50−52.
5. Краснюк И. Н. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм. М.: Издательский центр «Академия», 2004.
6. Милованова Л. Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов на Дону: Медицина, 2002.
7. Муравьев И. А. Технология лекарств. 2-е издание перераб. и дополн. — М.: Медицина, 1988.
8. И. И. Перцева и проф. И. А. Зупанца «Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств». Харьков.
1999 г.
9. Саканян Е. И. Методические указания к лабораторным занятиям по.
10. Фармацевтический вестник № 33, 23.
10.2007 Г., С. 13.
11. Фармацевтический вестник № 41, 15.
12.2008 г. С. 29.
12. Промышленная технология лекарств / Под ред. проф. В. И. Чуешова. В 2-х т. — Х.: МТК-Книга, 2002. Т.
2. -716 с.
