Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ

Следует отметить, что эту реакцию можно проводить и в присутствии азотной кислоты. Осадок сульфата бария формируется еще медленнее, чем осадок хлорида серебра. ГФХI рекомендует сравнение мутностей испытуемого и эталонного растворов проводить через 10 минут после добавления раствора хлорида бария. Для ускорения формирования осадка некоторые национальные фармакопеи, а также международная фармакопея рекомендуют испытуемый и эталонный растворы нагревать до кипения. Действительно, такая операция оправдана при количественном определении сульфатов, поскольку не только ускоряется формирование осадка, но он еще и укрупняется, что облегчает его отфильтровывание. При контроле чистоты нагрев раствора не так важен, поскольку время, которое будет затрачено на нагрев и последующее охлаждение растворов, вряд ли будет намного меньше 10 минут. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей сульфатов в исследуемом препарате и является специфической, так как испытание на сульфаты основано на их взаимодействии с ионом бария. Сульфат бария образует белую опалесценцию, не исчезающую от прибавления разведенной соляной кислоты.

2.4.

3. Испытание на соли аммония и аммиак

В основе метода определения примеси аммиака и его солей лежит реакция с реактивом Несслера, представляющим собой раствор тетрайодомеркуроата калия (K2HgJ4) в растворе гидроксида калия, c образованием желтого окрашивания или бурого осадка, в зависимости от концентрации аммиака: 2K2HgJ4 + NH3 + 3KOH > [Hg2ONH2]+J + 7KJ + 2H2O. Желтое окрашивание развивается в течение 5 минут, поэтому интенсивность окрасок испытуемого и эталонного растворов сравнивают через 5 минут, причем в отраженном свете на белом фоне. Этой реакции мешают щелочноземельные и тяжелые металлы, а также примесь железа, если ее содержание в препарате превышает 0,03%, поскольку в щелочной среде они образуют не растворимые в воде гидроксиды и таким образом маскируют основную реакцию. В таких случаях испытуемые растворы готовят следующим образом. В препаратах, содержащих более 0,03% примеси железа, определение производят так: к 10 мл испытуемого раствора прибавляют 2 капли раствора едкого натра и 3 мл 20% раствора тартрата натрия-калия, тщательно перемешивают и далее поступают так, как описано в стандартной методике, добавляя к эталонному раствору эти же реактивы. Обработка тартратом натрия-калия связывает железо (II) и железо (III) в прочные тартратные комплексы, устойчивые в щелочной среде.

Поэтому при обработке испытуемого раствора реактивом Несслера гидроксиды железа, мешающие определению, не образуются. В препаратах, содержащих щелочноземельные и тяжелые металлы, определение производят следующим образом. Испытуемое лекарственное вещество растворяют в возможно меньшем количестве воды, прибавляют при охлаждении 2 мл раствора едкого натра и 2 млраствора карбоната натрия. Раствор разбавляют водой до требуемого объема, взбалтывают и фильтруют. 10 мл фильтрата испытывают по стандартной методике на аммиак.

Эта обработка позволяет удалить из приготовляемого раствора ионы щелочно-земельных и тяжелых металлов, мешающие определению аммиака с помощью реактива Несслера. Этот реактив содержит щелочь, которая взаимодействует с ионами щелочноземельных и тяжелых металлов с образованием нерастворимых гидроксидов. Поэтому обработку приготовляемого раствора едким натром и карбонатом натрия проводят предварительно с целью удалить мешающие ионы. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей солей аммония в исследуемом препарате, так как испытание на соли аммония основано на взаимодействии реактива Несслера с образованием желто-бурого осадка или желтого окрашивания.

2.4.

4. Испытание на соли кальция

В основе метода определения примеси кальция в неорганических соединениях лежит реакция солей кальция с оксалатом аммония, осуществляемая в присутствии аммиачного буфера: Ca+2 + (NH4)2C2O4 > CaC2O4↓ + 2NH4Мутность испытуемого и эталонного растворов сравнивают через 10 минут после добавления раствора оксалата аммония. Определение проводят в присутствии аммиачного буфера, который добавляют к испытуемому раствору для предотвращения образования осадка гидроксида магния. При определении примеси кальция в органических лекарственных веществах необходима предварительная обработка лекарственного вещества, поскольку кальций, как правило, присутствует в виде нерастворимых в воде соединений. Предварительная обработка заключается в озолении органического лекарственного вещества в кварцевом или платиновом тигле в присутствии концентрированной серной кислоты. Полученный зольный остаток растворяют при кипячении в хлористоводородной кислоте, фильтруют, если необходимо, и фильтрат нейтрализуют раствором аммиака. Полученный раствор используютдля приготовления испытуемого раствора. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей солей кальция в исследуемом препарате, так как испытание на соли кальция основано на взаимодействии ионов кальция с оксалат-ионами. Образующийся белый мелкокристаллический осадок (опалесценция) не исчезает при добавлении уксусной кислоты, но легко растворяется при внесении соляной и азотной кислот.

2.4.

5. Испытание на соли железа

В основе метода определения примеси солей железа (II) и железа (III) лежит реакция этих ионов с сульфосалициловой кислотой в аммиачной среде. Реакция с сульфосалициловой кислотой выбрана потому, что она положительна на соли как железа (II), так и железа (III), т. е. отпадает необходимость переводить железо в какую-нибудь одну аналитическую форму. При этом появляется желтое окрашивание.

Окрашивание в испытуемом и эталонном растворах сравнивают через 5 минут в отраженном свете на белом фоне. При определении железа в соединениях магния к испытуемому раствору, кроме раствора аммиака, добавляют раствор хлорида аммония для предотвращения образования осадка гидроксида магния. При анализе органических лекарственных веществ, нерастворимых в воде, их необходимо озолить. Зольный остаток после сжигания навески препарата с концентрированной серной кислотой обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой при нагревании на водяной бане, разбавляют водой, если нужно, фильтруют и нейтрализуют раствором аммиака.

Из полученного раствора готовят испытуемый раствор и проводят стандартное испытание с раствором сульфосалициловой кислоты. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей солей железа (II) и железа (III) в исследуемом препарате, так как в зависимости от концентрации основано на образовании с раствором сульфосалициловой кислоты в аммиачной среде коричнево-красных или желтых растворов феррилсульфосалицилатных комплексов. Окраска и состав ионов комплексов зависят от рН среды.

2.4.

6. Испытание на соли цинка

В основе метода определения примеси солей цинка лежит реак-ция с ферроцианидом калия (желтая кровяная соль) в кислой среде; при этом образуется белая муть или осадок: 3Zn+2 + 2K4[Fe (CN)6] > K2Zn3[Fe (CN)6]2↓ + 6K+. Если в исследуемом лекарственном веществе содержится примесь железа, то появляется синее окрашивание из-за образования берлинской лазури. В этом случае к приготовленному раствору, нагретому до кипения, добавляют раствор аммиака до остающегося запаха и фильтруют. При такой обработке соли железа выпадают в осадок в виде соответствующих гидроксидов. Соответствующую часть фильтрата испытывают по стандартной методике на цинк-ион. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей солей цинка в исследуемом препарате и является специфической, так как испытание на соли цинка основано на взаимодействии их с растворами гексацианоферрата калия (И). Образуется белый осадок, нерастворимый в кислотах.

2.4.

7. Испытание на соли тяжелых металлов

В основе метода определения примеси тяжелых металлов лежит реакция образования их сульфидов, которые имеют практически одинаковое черное или бурое окрашивание. В качестве эталонной соли при испытании на присутствие солей тяжелых металлов используется ацетат свинца, поскольку растворимость сульфида свинца по сравнению с сульфидами других тяжелых металлов минимальна. Реакцию проводят в слабокислой среде в присутствии уксусной кислоты. Испытание необходимо проводить под тягой, поскольку в кислой среде из сульфида натрия образуется сероводород: Pb+2 + S2 > PbS↓. Осадок формируется быстро, и темную муть наблюдают через минуту после добавления раствора сульфида натрия.

Наблюдение производят по оси пробирок, размещенных на белой поверхности. В сравниваемых растворах допускается слабая опалесценция от серы, которая выделяется из полисульфидов натрия, присутствующих как примесь в растворе сульфида натрия. Полисульфиды натрия образуются при окислении сульфида натрия кислородом воздуха, поэтому использовать для анализа растворы сульфида натрия, долго хранившиеся в негерметичной таре, нельзя, поскольку обильный осадок серы не позволяет сравнить темную муть в испытуемом и эталонном растворах. В органических лекарственных веществах, не растворимых в воде, примесь тяжелых металлов определяют после озоления этих веществ в присутствии серной кислоты. Зольный остаток обрабатывают при нагревании насыщенным раствором ацетата аммония, нейтрализованным по фенолфталеину раствором едкого натра, и фильтруют. При такой обработке сульфаты тяжелых металлов растворяются с образованием ацетатов тяжелых металлов. Определению тяжелых металлов из зольного остатка наличие солей железа не мешает, поскольку они переходят внерастворимые гидроксиды.

Из полученного фильтрата готовят испытуемый раствор и открывают примесьтяже-лых металлов, как описано выше. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей солей тяжелых металлов в исследуемом препарате и является специфической, так как испытание на соли тяжелых металлов основано на их взаимодействии с растворами сульфидов. Образуется черный осадок или бурое окрашивание раствора. Эталоном служит раствор соли свинца.

2.4.

8. Испытание на мышьяк

В фармакопейном анализе используются два метода определения примеси мышьяка: эталонный и безэталонный. Метод 1. Метод основан на том, что соединения мышьяка восстанавливаются цинком в кислой среде до газообразного мышьяковистого водорода (AsH3), который, соприкасаясь с бумагой, пропитанной спиртовым растворомдихлорида ртути (HgCl2 — сулема), окрашивает ее в желто-оранжевый, а после обработки раствором йодида калия — в буровато-коричневый цвет (метод Зангера — Блека): As3+ + 3Zn + 3H+ > AsH3↑ + 3Zn+2.При взаимодействии мышьяковистого водорода c сулемой идут одновременно два процесса: нуклеофильное замещение хлора в сулеме и восстановление ее мышьяковистым водородом до хлорида ртути (I): AsH3 + 3HgCl2 > As (HgCl)3↓ + 3HCl; 2AsH3 + 2HgCl2 > H2As-AsH2 + Hg2Cl2↓ + 2HCl, в результате чего образуется окрашенный в желто-оранжевый цвет продукт состава As (HgCl)3· Hg2Cl2: 3AsH3 + 5HgCl2 > As (HgCl)3· Hg2Cl2↓ + H2As-AsH2 + 5HCl. При обработке желто-оранжевого соединения раствором йодида калия идет реакция, в результате которой цвет пятна переходит в буровато-коричневый, что увеличивает чувствительность определения: As (HgCl)3· Hg2Cl2↓ + 7KJ > As (HgJ)3↓ + Hg↓ + K2HgJ4 + 5KCl. Минимальное количество мышьяка, которое может быть открыто этим методом в реакционной смеси, равно 0,0005 мг. Определению примеси мышьяка методом Зангера-Блека мешают летучие водородные соединения элементов 5-й и 6-й групп, а именно: аммиак, фосфин, сурьмин, сероводород, которые могут образоваться при восстановлении азот-, фосфор-, сурьмуи серусодержащих соединений. В этом случае неорганические лекарственные вещества, содержащие примеси соединений, которые могут дать перечисленные водородные соединения, а также любые органические вещества предварительно обрабатывают концентрированной серной кислотой и затем пергидролем до обесцвечивания раствора.

При такой обработке все элементы 5-й и 6-й групп, включая мышьяк, окисляются до соединений с высшей степенью окисления элемента, например, фосфор — до фосфата, сера — до сульфата, мышьяк — до арсената и т. д. Но цинком в кислой среде восстанавливается лишь арсенат до арсина, а нитрат, фосфат, сульфат, висмутат — не восстанавливаются. В связи с указанными ограничениями в этом анализе используется цинк, не содержащий примесей мышьяка, сульфидов и фосфидов. Для поглощения сероводорода в широкую стеклянную трубку помещают ватный тампон, пропитанный раствором ацетата свинца. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей мышьяка в исследуемом препарате и является специфической, так как использование восстановительных свойств натриевой соли фосфорноватистой кислоты (гипофосфита натрия). Последняя восстанавливает в кислой среде соединения мышьяка (III) и (V) до свободного мышьяка.

Фосфорноватистая кислота при этом окисляется до фосфористой, и в зависимости от содержания примеси мышьяка появляется бурое окрашивание или бурый осадок. Заключение

Причин недоброкачественности лекарственных средств и источников загрязнения их можно назвать много, но мы укажем наиболее важные. Прежде всего, недостаточная очистка от веществ, которые использовались при получении лекарственного средства в процессе синтеза; затем загрязнения могут быть от материала аппаратуры, в которой изготавливался препарат, а также от растворителей, которые применялись при синтезе и для очистки, кристаллизации и т. д. На доброкачественность лекарств также влияет влажность препарата, которая может быть причиной гидролитических процессов, вследствие чего могут образовываться продукты, не свойственные препарату.

Необходимо также помнить, что правильно изготовленные препараты, выпущенные в хорошем состоянии с производства, могут претерпевать различные изменения, зависящие от ряда причин. Так, некоторые вещества изменяются от длительного хранения, особенно если при этом не были соблюдены соответствующие условия в отношении температуры, освещенности и влажности. Немаловажное значение имеют материал и качество тары, условия транспортировки и т. д. Так, например, ляпис следует хранить в склянках темного стекла, формалин — при температуре не ниже 9,5°; кристаллический кальция хлорид необходимо сохранять в герметической укупорке вследствие его весьма большой гигроскопичности и т. д.

Фармакопейный анализ точен и своеобразен. Это проявляется, например, в том, что при исследовании лекарственных средств на доброкачественность учитывается физиологическое действие допустимых примесей. Государственная фармакопея Российской Федерации не предъявляет ко всем лекарственным веществам требования полной чистоты их, за небольшим исключением (эфир и хлороформ для наркоза, физиологический раствор и т. д.), когда допускается незначительное количество посторонних веществ, что и называется «допустимыми примесями». Но, допуская эти примеси, фармакопея учитывает характер из действия на организм. Так, в натрии хлориде не допускается примесь солей калия, так как они являются в физиологическом отношении антагонистами солей натрия. В кальции хлориде ГФХ допускает примеси солей щелочных металлов и магния, так как здесь эти примеси не могут вызвать каких-либо побочных явлений. Основной нитрат висмута может иметь до 0,5% примесей солей щелочных и щелочноземельных металлов.

Указанные в ГФХ размеры примесей стали допустимы лишь после тщательной фармакологической и клинической проверки и когда было установлено, что они в этих количествах не оказывают вредного влияния на организм больного. В связи с этим рассмотрение методологических вопросов, связанных с контролем пределов содержания общих технологических примесей в лекарственных веществах, весьма актуально. В соответствии с поставленными задачами, нами были изучены источники и причины недоброкачественности лекарственных средств, исследованы методы испытаний на токсичность и чистоту лекарственных препаратов, изучены основные положения Государственной системы контроля качества, стандартизации сертификации лекарственных средств. Список использованной литературы1. Государственная фармакопея СССР, Х издание. — М.: Медицина, 1968.

2. Государственная фармакопея СССР, ХI издание. — М.: Медицина, 1987 (выпуск 1), 1989 (выпуск 2). 3. Артемьева, Н. Н. Руководство к лабораторным занятиям по органической химии: пособ. для вузов / Н. Н. Артемьева, В. Л. Белобородов, С. Э. Зурабян и др.; Под ред.

Н.А. Тюкавкиной. — 2-изд., перераб. и доп. — М.: Дрофа, 2002. 4. Казицина, Л. А. Применение УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии в органической химии / Л. А. Казицина, Н. Б. Куплетская. -

М.: МГУ, 1970. 5. Миронов, В. А. Спектроскопия в органической химии. Сборник задач: учеб.

пособ. для вузов / В. А. Миронов, С. А. Янковский. — М.: Химия, 1985. 6.

Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. — М.: Мир, 1976. 7. Хроматография на бумаге / Под ред.

И. Хайса, К. Мацека. — М.: Иностр. лит., 1962. 8.

Мак-Нейр, Г.

Введение

в газовую хроматографию / Г. Мак-Нейр, Э. Бонелли. — М.: Мир, 1970. 9. Колесников, А. А. Технический анализ продуктов органического синтеза / А. А. Колесников.

— М.: Высшая школа, 1966.