Динамика тревожной депрессии при лечении современными антидепрессантами (тианептин (коаксил) , сертралин (золофт)

Актуальность исследования.

Согласно современным эпидемиологическим данным депрессия относится к группе наиболее распространенных расстройств, встречающихся как в психиатрической, так и в общесоматической практике (Pelissolo F., Lepine J.P., 2000). По существующим прогнозам к 2020 году депрессия выйдет на второе место среди причин нетрудоспособности после сердечно-сосудистых заболеваний (Kupfer D., 1999).

В исследовании, предпринятом Всемирной Организацией Здравоохранения в 1999 году было показано, что депрессия и тревоганаиболее часто сосуществующие расстройства в первичной врачебной практике. Частое совместное обнаружение депрессии и тревоги в терапевтических выборках бычо выявлено в работе WHO International Consortium in Psychiatric Epidemiology (2000). Депрессия и тревога в значительной мере перекрывают друг друга по клиническим симптомам и патофизиологическим механизмам (Вертоградова О.П., 1980;1998; Дементьева Н. Ф., 1981; Angst J., Dobler-Mikola А., 1985; Hamilton М., 1988; Lader М., 1988; Regier D.A. et al., 1990; Тиганов A.C., 1997, 1999; Смулевич А. Б., 2000; Бобров A.C., 2001; Калинин В. В., 2002; Kessler R.C., 2001). Согласно данным литературы, тревога присутствует в клинической картине депрессии у значительной части больных. М. Hamilton (1988) отмечает, что тревога при рекуррентной депрессии выявляется в 96% случаев, по данным Dobson K.S., Cheung Е. (1990), Tollefson G.D. с соавт. (1993), тревогу можно обнаружить у 42−100% больных депрессией. Интерес к взаимоотношению тревоги и депрессии значительно возрос в связи с появлением антидепрессантов, действие которых связано с избирательным действием на серотонинергическую систему (Van Praag Н.М., 1998; Kessler R.C., 2001; Kasper S., 2001). Выделяются варианты депрессии, обозначаемые как «смешенная тревожная депрессия» (Воуег W.F., Feighner J. P, 2001), «депрессия, связанная с серотонином» (Van Praag Н.М., 1994), смешанное тревожно-депрессивное расстройство (МКБ-10). Имеются указания о менее благоприятном прогнозе и меньшей эффективности антидепрессантов у пациентов с тревожной депрессией в сравнении с типичной тоскливой (Andreasen N.C. et al., 1980; Kravitz H.M. et al., 1989).

Лечение депрессии с симптомами тревоги диктует необходимость выбора препаратов, которые обладают как тимоаналептическим, так и выраженным анксиолитическим действием (Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1988, Мосолов С. Н., 1995, 2002; Краснов В. Н., 2002; Костюкова Е. Г., 2002; Bakish D., 1999). Создание каждого нового поколения антидепрессантов, с большей избирательностью действия, требует уточнения показаний к применению, изучения динамики клинической картины в процессе лечения и нейрохимических механизмов их действия. Внедрение в клиническую практику антидепрессантов с избирательным воздействием на серотонинергическую систему открывает новые возможности лечения больных депрессиями, включающими тревожные компоненты. К представителям такого класса антидепрессантов относятся тианептин и сертралин. Препараты, механизм действия которых основан на изменении активности обратного захвата серотонина, но согласно имеющимся данным, имеет противоположную направленность: активатор обратного захвата серотонина — тианептин, ингибитор — сертралин.

Цель работы.

Цель работы состояла в выявлении особенностей динамики тревожной депрессии в процессе лечения современными антидепрессантами (тианептин, сертралин) в сопоставлении с изменением ряда биохимических показателей.

Задачи исследования.

1. Выявление психопатологических особенностей и динамики тревожной депрессии в процессе лечения тианептином и сертралином.

2. Определение особенностей метаболизма при тревожной депрессии в процессе терапии серотонинергическими антидепрессантами.

3. Выделение прогностических клинических и биохимических критериев эффективности лечения.

4. Разработка показаний для назначения исследуемых препаратов.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное клинико-биохимическое изучении динамики тревожной депрессии при лечении серотонинергическими препаратами тианептин и сертралин.

Психопатологический анализ динамики тревожной депрессии в процессе терапии позволил установить общие и отличительные закономерности действия тианептина и сертралииа на разных этапах терапии. Показана высокая тимоаналептическая и анксиолитическая эффективность препаратов. Выявлены принципиальные различия в действии изученных препаратов в группах нонреспондеров.

Анализ динамики ряда биохимических показателей, отражающих снижение степени эндотоксикоза и нормализацию гомеостаза в целом, обнаружил новые патофизиологические закономерности терапевтического действия коаксила и золофта у больных тревожной депрессией. Разработана гипотеза, объясняющая нейрохимические механизмы действия тианептина и сертралииа.

Выделены клинико-психопатологические и биохимические предикторы эффективности лечения.

Практическая значимость результатов.

Результаты исследования могут найти применение, как в стационарной, так и в амбулаторной психиатрической практике для совершенствования показаний при выборе антидепрессанта для лечения депрессии и его оптимизации.

Подготовлены методические рекомендации «Прогноз эффективности лечения тревожных депрессивных расстройств современными антидепрессантами по клинико-лабораторным данным» Разработаны методы оценки эффективности и прогноза лечения тианептином и сертралином, по которым получены патенты.

На защиту выносятся следующие положения диссертации.

1. Структурные особенности депрессии у изученной группы больных, подтверждают правомерность выделения варианта тревожной депрессии. В этом случае тревожные компоненты депрессивного аффекта преобладают над тоскливыми по выраженности и представленности, и определяют структуру депрессии в целом.

2. Серотонинергические антидепрессанты коаксил (тианептин) и золофт (сертралин) обладают высокой эффективностью при лечении депрессии с ведущим тревожным аффектом.

3. Коаксил и золофт, наряду с общими, имеют определенные различия в сроках и степени влияния на отдельные составляющие депрессивного синдрома, которые необходимо учитывать при выборе терапии.

4. При исследовании ряда биохимических показателей выявлено значительное нарушение моноаминергического гомеостаза и выраженный эндотоксикоз при тревожной депрессии. Коаксил и золофт обнаруживают противоположную направленность изменений ряда нейрохимических показателей. Благодаря проведенным исследованиям, была разработана рабочая гипотеза, объясняющая нейрохимический механизм действия коаксила.

ВЫВОДЫ.

1. Структурно-динамический анализ изученной группы больных подтверждает правомерность выделения варианта тревожных депрессий, в структуре которых тревожные компоненты депрессивного аффекта преобладают над тоскливыми по выраженности и представленности, и определяют структуру депрессии в целом.

2. Сравнительное изучение влияния коаксила и золофта на динамику тревожной депрессии позволяет установить сопоставимость их терапевтической эффективности при наличии определенных особенностей динамики как клинических, так и биохимических показателей.

3. Общая оценка эффективности изученных препаратов находит подтверждение в значительном числе наблюдений, у которых суммарные показатели выраженности депрессии к концу исследования снижаются более чем на 50% (респондеры), при действии как коаксила — 74%, так и золофта — 77%.

4. Дифференцированный анализ действия коаксила и золофта обнаруживает определенные различия в сроках и степени влияния на отдельные составляющие депрессивного состояния.

4.1. В действии коаксила, наряду с тимоаналептическим, выявляется в известной степени опережающий по срокам и степени влияния, анксиолитический и антиастенический эффект с элементами активирующего действия. На начальных этапах терапии это способствует полной редукции постсомнических расстройств, физической и психической истощаемости, суточных колебаний и появлению критической оценки состояния.

4.2. Золофт отличается быстрым и гармоничным воздействием на основные проявления депрессивного синдрома, включая все компоненты депрессивной триады как тоскливого, так и тревожного типа с синхронным воздействием на психические и соматические элементы тревоги и значительной редукцией интеллектуальных нарушений. Относительно меньшая эффективность отмечена в отношении расстройств астенического круга.

4.3. Сопоставление влияния коаксила и золофта на соматические составляющие тревожно-депрессивного состояния обнаруживают практически полное совпадение воздействия на сердечно-сосудистые, гастродуоденальные и вегетативные расстройства. Наряду с этим коаксил проявляет большую эффективность при сексуальных и сенсорных общесоматических нарушениях, а золофт — при респираторных и соматических мышечных симптомах.

5. Основные различия в действии препаратов выявляются в группах с ограниченным терапевтическим эффектом (нонреспондеры). После 2-х недель терапии, на фоне положительной динамики, при лечении коаксилом эти тенденции сохраняются, при лечении золофтом дальнейшее улучшение отсутствует или отмечается ухудшение состояния.

6. Отмеченное при исследовании ряда биохимических показателей на ранних этапах терапии достоверное повышение активности моноаминоксидазы и снижение активности аминоксидазы, а также снижение функциональных свойств альбумина и повышение уровня средних молекул свидетельствует о нарушении моноаминергического гомеостаза и выраженности эндотоксикоза при тревожной депрессии.

7. Анализ влияния коаксила и золофта на динамику тревожной депрессии обнаруживает противоположную направленность изменений изученных нейрохимических показателей.

8. Разработана гипотеза, объясняющая нейрохимический механизм действия коаксила как усиление кругооборота серотонина в синаптическом окончании и повышение эффективности серотонинергической нейротрансмиссии, сопровождаемое снижением активности моноаминоксидазы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

На протяжении всей истории клинической психиатрии отмечалось сочетание тревоги и депрессии (Kraepelin Е., 1891- Kraft-Ebbing R., 1897- Bleuler Е., 1920; Lewis А., 1936; Чиж В. Ф., 1911; Рыбаков Ф. Е., 1914; Корсаков С. С., 1913; Осипов В. П., 1931; Гиляровский В. А., 1954). В настоящее время сочетание тревоги и депрессии ряд авторов (Григорьева Е.А., 1986; Lopez Ibor J.J., 1973; Clark L.A., 1989; Clark L.A., Watson D., 1991) рассматривает как варианты одного состояния, другие исследователи (Kerr Т.А., Roth М., Schapira К., 1974; Roth М., 1992; Weissman М.М. et al., 1993) разделяют пациентов с депрессией и тревожными состояниями на две различные клинические группы. Существует так же мнение, что тревожно-депрессивный синдром — самостоятельная клиническая форма (Angst J., Dobler-Mikola А., 1985).

На основании многолетних исследований психопатологии депрессии в отделении аффективной патологии Московского НИИ психиатрии МЗ РФ, выделяются некоторые принципиальные положения о месте тревоги в структуре депрессии. К числу базисных относится представление о сложной структуре аффективной составляющей депрессивного синдрома, включающего основные элементарные компоненты — тоску, тревогу, апатию (Вертоградова О.П., 1980, 1983; Вертоградова О. П., Дементьева Н. Ф., Войцех В. Ф., 1978; Вертоградова О. П., Войцех В. Ф., Волошин В. М., Дементьева Н. Ф., Краснов В. Н., Матвеев А. В., Саленко Б. Б., Синицын В. Н., Суворов А. К., 1980; Войцех В. Ф., 1984;). Роль аффекта является синдромообразующей и определяет включение в картину депрессии других «дополнительных» симптомов. Таким образом, при преобладании по степени выраженности тревожного аффекта можно говорить о тревожном типе депрессии.

В последние годы наибольшее распространение получила моноаминергическая гипотеза патогенеза тревоги и депрессии (van Praag.

Н.М., 1969; Нуллер ЮЛ, 1981; Kasper S., 2001; Ressler K.J., Nemeroff C.B., 2000), которая связывает патогенетические механизмы с состоянием серотонинергической и норадренергической систем.

Созданные в последние десятилетия серотонинергические антидепрессанты, оказались высоко эффективными при лечении депрессии.

Представителями класса антидепрессантов нового поколения с избирательным спектром действия на обратный захват серотонина являются коаксил (тианептин) и золофт (сертралин). Коаксил является единственным антидепрессантом, действующим как активатор обратного захвата серотонина. Золофт блокирует обратный захват серотонина. В доступной нам литературе имеются лишь единичные работы по сравнению психотропного спектра действия препаратов коаксил и золофт (Curzon G. et al., 1992; Simoni MG et al., 1992; Kelly JP et al., 1994; Marinesco S. et al., 1996; Szadoczky E., Furedi, 2000). Влияние же данных препаратов на различные типы обмена веществ в организме изучены недостаточно.

Настоящее исследование было направлено на изучение особенностей структуры и динамики тревожной депрессии при лечении препаратами коаксил и золофт, выявление клинико-биохимических коррелятов, поиск предикторов прогноза и клинических и биохимических критериев эффективности лечения, определение показаний для назначения данных препаратов. С этой целью было проведено клинико-биохимическое обследование 61 больного тревожной депрессией, средний возраст составил 33,0+9,0 лет. У 21 пациента состояние было расценено как умеренный депрессивный эпизод (F.32.1), у 38 — рекуррентное депрессивное расстройство, эпизод умеренной тяжести (F.33.1), у 2 -дистимия (F34.1).

Психопатологический анализ структурных особенностей депрессий у обследованных больных, проведенный с учетом типа ведущего аффекта (Вертоградова О.П., 1980, 1983, 1998; Вертоградова О. П., Войцех В. Ф.,.

Волошин В.М., Дементьева Н. Ф., Краснов В. Н., Матвеев А. В., Саленко Б. Б., Синицын В. Н., Суворов А. К., 1980; Войцех В. Ф., 1980; 1980; Вертоградова О. П., Волошин В. М., 1983) выявил выраженное преобладание тревожного аффекта над тоскливым. При анализе структуры депрессии по данным клинической карты обследования у всей группы больных было выявлено, что наибольшей выраженности достигали: тревога (2,45 балла — 82%), расстройства сна в виде затрудненного засыпания (2,31 балла — 77%), физическая и психическая истощаемость (соответственно 2,12 балла — 71%, 1,84 балла — 61%), ангедония (1,94 балла.

— 65%), тоска (1,79 балла — 60%), ипохондрические переживания (1,64 балла — 55%). Как умеренно выраженные оценивались следующие симптомы: моторная расторможенность (1,26 балла — 42%), витализация тревожного аффекта (1,18 балла — 39%), ранние пробуждения (1,1 балла -36%), интрасомнические расстройства (1,0 балла — 33%), идеи самообвинения (0,99 балла — 33%), сниженная самооценка (0,98 балла -33%). Незначительной выраженности были раздражительность (0,92 балла.

— 31%), эмоциональная лабильность (0,77 балла — 26%), суицидальные тенденции (0,69 балла — 23%), идеаторная расторможенность (0,49 балла -16%) и анестезия высших эмоций (0,43 балла — 14%). На основании проведенного анализа структуры депрессивной триады в 42% случаев оценивалась как диссоциированная (сочетание моторной расторможенности и идеаторного торможения), в 58% - как дисгармоничная (преобладание выраженности аффекта над моторной и идеаторной составляющими) (Вертоградова О.П., Волошин В. М., 1983). Полученные данные о психопатологической структуре тревожной депрессии согласуются с наблюдением большинства исследователей (Вертоградова О.П., 1998; Дементьева Н. Ф., 1981; Снежневский А. В., 1983; Angst J., Dobler-Mikola А., 1985; Hamilton М., 1988; Lader М., 1988; Regier D.A. et al., 1990; Тиганов A.C., 1997; Смулевич А. Б., 2001; и др.).

Оценка терапевтической эффективности коаксила и золофта позволили выделить группы респондеров, у которых к концу исследования суммарный балл по шкале депрессии Гамильтона снижался более чем на 50%, и нонреспондеров, где эти показатели были ниже. Число респондеров среди пациентов, получавших коаксил, составило 74%, а золофт — 77%, что совпадает с данными литературы (Furedi J. et al., 2000; Wagstaff AJ. et al., 2001).

Корреляции между диагнозом, терапевтическим эффектом, наследственной и органической отягощенностью не выявлено.

Подробное исследование терапевтической эффективности коаксила и золофта проведено отдельно для каждого препарата. Выделено две группы.

Первую группу, получавших коаксил, составил 31 больной. Состояние больных оценивалось следующим образом: F 32.1 — умеренный депрессивный эпизод — 11 пациентовF 33 1 — рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод умеренной тяжести — 18 пациентовF 34.1 -дистимия — 2 пациента.

Согласно результатам лечения больные разделены на респондеров: 23 пациента (74% от числа больных группы) и нонреспондеров: 8 пациентов (26%).

В группе респондеров, получавших коаксил, к концу 2-й недели терапии, согласно данным карты клинического обследования, происходило заметное снижение выраженности всех симптомов депрессии. Достоверно снижался уровень тревоги (78,7%) (р<0,01), тоски (61,1%) (р<0,01), идеаторной заторможенности (64,3%) (р<0,01), идеаторная растормпженность подвергалась полной редукции (р<0,01). Следует отметить, что на этом этапе интенсивность снижения уровня тревожного аффекта (78,8%) была более выраженной, чем тоскливого (61,1%). Кроме того, отчетливо выступали различия в уменьшении проявлений психической и соматической тревоги (по данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии) (73,8% и 54,5% соответственно). Достоверно снижалась физическая (р<0,01) и психическая истощаемость (р<0,01) (на 96,1%) и 92,2% соответственно). Ранние пробуждения полностью редуцировались (р<0,01), улучшалось качество засыпания (на 80%) (р<0,01), значительно уменьшилась выраженность интрасомнических расстройств (на 85,7%) (р<0,01). Дезактуализировались ипохондрические идеи (р<0,01) (на 65,1%), идеи самообвинения (р<0,01) (на 64%), идеи малоценности (р<0,01) (на 82%>). Суицидальные мысли (р<0,01) (на 87,5%) сохранялись только у двух пациентов. Отмечалось снижение выраженности соматовегетативных расстройств. Улучшались показатели социально-психического функционирования. К концу второй недели терапии полностью восстанавливалась способность самообслуживания, значительно расширялись возможности реализации межличностных и бытовых обязанностей, круг общения. Менее выраженными становились снижение интереса к прежним увлечениям и уровень работоспособности.

К концу исследования (4-я неделя) у большинства респондеров (77,4%) отмечалась полная редукция депрессивной симптоматики. В эти же сроки произошла нормализация всех соматовегетативных нарушений. Значительно повысился уровень социально-психического функционирования, полностью восстановилась трудоспособность и возможность выполнения в полном объеме бытовых и других межличностных обязанностей, прежним стал круг общения. У 22,6% респондеров оставались незначительные ощущения подавленности с ипохондрическими фиксациями и пониженным либидо, сохранялось снижение работоспособности и возможности выполнения привычного вида деятельности (труд, учеба), пониженный интерес к увлечениям, хобби. Приведенные показатели дают основание для оценки состояния 77,4% респондеров после 4 недель терапии как полную ремиссию, а 22,6% - как частичную с остаточной депрессивной симптоматикой и некоторым снижением уровня адаптации.

В группе нонреспондеров, получавших коаксил, к концу 2-й недели отмечалась общая тенденция к снижению интенсивности депрессивных проявлений, в целом сопоставимая с показателями группы респондеров, которая, однако, не была статистически достоверной. Как и у респондеров снижение уровня тревоги (42,1%) было более выраженным, чем тоски (7,1%). К концу исследования отмечалась дальнейшая нивелировка симптомов депрессии. Достоверно (р<0,05), по данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии, снижались проявления соматической и психической тревоги (на 57,1%, 47,4% соответственно), уровни физической (на 56,3%) и психической истощаемости (на 53,8%), моторной расторможенности (на 70%>). В сфере социально-психического функционирования отмечалось незначительное улучшение возможности выполнения межличностных и бытовых обязанностей, расширение круга общения, повышении активности и работоспособности. Полностью восстанавливались навыки самообслуживания. Актуальными оставались проблемы сексуального характера, утрата былых интересов, хобби, увлечений.

Вторую группу составили 30 пациентов, получавших золофт. В соответствии с критериями МКБ — 10, состояние их оценено как: F 32.1 -умеренный депрессивный эпизод — 10 пациентовF 33.1 — рекуррентное депрессивное расстройство, эпизод умеренной тяжести — 20 пациентов.

По эффективности лечения больные были разделены на респондеров — 23 пациента (77% от числа больных 2 группы) и нонреспондеров — 7 больных (23%).

В группе респондеров к концу 2-й недели терапии отмечалась выраженная редукция депрессии. Статистически достоверно синхронно и гармонично снижался уровень и тревожного (р<0,01) и тоскливого (р<0,01) аффектов (на 81,5% и 76,2% соответственно). Идеаторная (р<0,01) и моторная (р<0,01) расторможенность полностью редуцировались. Моторное (на 66,7%) и идеаторное (на 90%) (р<0,01) торможение снижались до минимальных показателей (0,04 балла). Различие в снижении выраженности психической и соматической тревоги (по данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии) было незначительным (87,9% и 79,3% соответственно) (р<0,01). Уменьшались проявления психической (р<0,01) и физической (р<0,01) истощаемости, эмоциональной лабильности (р<0,01) (на 71,1%, 64,4% и 97,1% соответственно). Из расстройств сна наиболее заметно улучшались (на 90,9%) интрасомнические проявления (р<0,01), менее выраженными становились ранние пробуждения (на 79,3%) (р<0,05) и трудности засыпания (на 67,3%) (р<0,01). Отчетливо снижался уровень депрессивных идей: малоценности (р<0,01) (на 56,3%), ипохондрических (р<0,01) (на 67,7%), самообвинения (р<0,01) (на 65,6%). Практически полностью дезактуализировались суицидальные тенденции (р<0,01) (на 94,4%). Значительно нормализовывались соматовегетативные показатели. Полностью восстанавливались навыки самообслуживания, в значительной степени расширялся круг общения. В большем объеме больные могли справляться с бытовыми и другими межличностными обязанностями. Менее выраженными становились жалобы на снижение работоспособностиутрату былых интересов, увлеченийсниженное либидо.

К концу 4-й недели терапии в большинстве наблюдений (70%) отмечалась достоверная редукция всех симптомов депрессии. Нормализовались соматовегетативные нарушения. Социально-психическое функционирование восстанавливалось во всех сферах. У 30% респондеров только при расспросе выявлялись элементы сниженного настроения, психической истощаемости, повышенной озабоченности здоровьем с чувством внутреннего напряжения. Актуальным оставалось снижение трудоспособности, пониженный интерес к увлечениям, оставались проблемы в сексуальной сфере. Таким образом, у 70% респондеров к концу исследования состояние соответствовало критериям полной ремиссии, а у 30% - ремиссии с остаточными, преимущественно астеническими симптомами и нарушениями в сексуальной сфере.

В группе нонреспондеров, получавших золофт, к концу 2-й недели терапии отмечалась тенденция к снижению интенсивности всех компонентов депрессии. Выраженной и статистически достоверной (р<0,05) была синхронная и гармоничная нивелировка тоски (р<0,05) (71,4%) и тревоги (р<0,05) (70,6%). По данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии близкими были показатели снижения уровня психической и соматической тревоги (43% и 44% соответственно). Следовательно, к концу 2-й недели терапии в группах респондеров и нонреспондеров отмечалась идентичная, но отличавшаяся по степени выраженности редукция депрессивных симптомов. Однако в дальнейшем, к концу 4-й недели терапии, в группе нонреспондеров тенденции изменились. Ни по одному из симптомов депрессии не было зафиксировано положительной динамики. По ряду признаков отмечалось ухудшение: более выраженными стали расстройства сна, психическая и физическая истощаемость, суицидальные тенденции, чувство вины. К концу четвертой недели терапии нонреспондеры, получавшие золофт, не отмечали улучшения в сфере социально-психического функционирования. Подавляющее число больных (6/86%) испытывали опасения и сомнения в возможности решения профессиональных, бытовых, семейных и других межличностных проблем.

При изучении влияния препаратов коаксил и золофт на динамику тревожной депрессии было установлено, что оба препарата являются антидепрессантами и обнаруживают выраженный анксиолитический эффект. Это соответствует результатам, приводимым в большинстве работ по исследованию тианептина (Guelfi J.D. et al., 1989; Chapuy P. et al., 1991; Guelfi J.D. et al., 1992; Cabane J. et al., 1993; Chaby J. et al., 1993; Краснов B.H., 1997, 2002; Вейн A.M. с соавт., 2000; Пантелеева Г. П., 2001; Иванец Н. Н. с соавт., 2001; Гофман А. Г. с соавт., 2001; и др.) и сертралина (Burton S.W., 1993; Moon CAL et al., 1994; Мосолов C.H. с соавт., 1994; Гурович.

И.Я., Шмуклер А. Б., 1997; Пантелеева Г. П., Абрамова Л. И., Коренев А. Н., 2000; Шмуклер А. Б., 2002).

Таким образом, по влиянию на симптомы депрессии в группах респондеров к концу 4-й недели препараты принципиально не различались. Наряду с этим в их психотропном действии на 2-й неделе терапии имеются отличия. Так коаксил обнаружил более выраженное влияние на астенические расстройства, нарушения сна, в особенности на ранние пробуждения, а золофт — на депрессивное настроение и заторможенность. Отмечались различия в действии препаратов на тревожный аффект на 2-й неделе терапии: влияние золофта было более быстрым и гармоничным и оказывало выраженное, в отличие от коаксила, воздействие на психическую и соматическую тревогу. При активном положительном влиянии на вегетативные и соматические тревожные расстройства отмечалось преобладающее влияние коаксила на соматические сенсорные и сексуальные нарушения, а золофта — на соматические мышечные и респираторные симптомы.

Принципиальные различия действия препаратов были отмечены в группах нонреспондеров. Слабовыраженная положительная динамика отмечалась к концу 2-й недели терапии в обеих группах. Однако к концу исследования в группе, получавших коаксил, отмеченные тенденции сохранялись. В то время как у нонреспондеров, получавших золофт, в отношении абсолютного большинства признаков дальнейшее улучшение отсутствовало или оставались признаки ухудшения.

В литературе имеются лишь единичные данные о нейрохимических изменениях, которые происходят у больных тревожной депрессией при терапии антидепрессантами нового поколения с различным механизмом действия на обратный захват серотонина.

В предпринятом, в лаборатории патологии мозга Московского научно-исследовательского института психиатрии МЗ РФ (руководительд.м.н. Узбеков М.Г.), клинико-биохимическом исследование 43 пациентов были выявлены значительные нарушения моноаминергического статуса, гомеостаза и выраженный эндотоксикоз, о чем свидетельствуют достоверные патологические изменения компонентов моноаминергических систем — моноаминоксидазы и аминоксидазы, обмена и свойств белков и пептидов (эффективная концентрация альбумина, резерв связывания альбумина, уровень средних молекул). Изменения активности МАО и АО подтверждают данные литературы (Praag Н.М. van, 1969; Нуллер Ю. Л., 1981; Kasper S., 2001; Ressler K.J., Nemeroff С.В., 2000) о том, что тревожная депрессия сопровождается изменением обмена биогенных аминов — серотонина и норадреналина.

Биохимическое и нейрохимическое исследование было проведено через 2 недели от начала лечения коаксилом и золофтом (Ansseau, 1993; Мосолов С. Н., 1995). Была сделана попытка изучить начальные стадии перестройки нарушенного обмена. Кроме того, мы считали, что исследование именно в этот период времени позволит подойти к объяснению нейрохимического механизма действия как золофта, так и особенно коаксила.

Через 2 недели от начала терапии были установлены сдвиги в активности или уровне практически всех исследованных параметров (в основном в виде тенденции) при использовании как коаксила, так и золофта за исключением величин активности АО и уровня СМ у нонреспондеров, получавших золофт. Сравнительный анализ показал, что направленность изменений биохимических параметров при лечении коаксилом и золофтом у респондеров носит противоположный характер (за исключением ЭКА). Примененные серотонинергические антидепрессанты оказывают противоположное действие на один из основных компонентов обмена моноаминов — моноаминоксидазу, а так же на аминоксидазу. Можно полагать, что это связано с различным механизмом действия этих препаратов на обмен серотонина.

Известно, что коаксил активирует обратный захват серотонина в пресинаптическое окончание. Это доказано многочисленными работами (Fuller et al., 1974; Mocaer et al., 1988; Chamba et al., 1991; Ansseau, 1993). Следовательно, он, способствуя более «энергичному выводу» серотонина из синаптической щели, тем не менее, на клиническом уровне проявляет анксиолитический эффект. В этом и заключается, как пишет Ansseau (1993), «парадоксальная активность тианептина, которая приводит в полное замешательство».

На основании полученных в ходе исследования, .анных, была сформулирована рабочая гипотеза механизма действия коаксила и золофта.

Под действием коаксила (тианептина) в пресинаптическом окончании начинает накапливаться серотонин, в результате активации его обратного захвата, а в синаптической щели его концентрация должно была бы уменьшаться. Однако, считается, что коаксил значительно усиливает механизмы выброса серотонина из пресинаптических окончаний (Carlsson A., Corrodi Н., Fuxe К., Hokfelt Т., 1969). Следовательно, он активирует не только обратный захват серотонина из синаптической щели, но и ускоряет его выброс из концевого окончания в синаптическую щель, т. е. под действием коаксила скорость кругооборота серотонина в синаптическом окончании возрастает, что способствует в определенной мере увеличению в единицу времени концентрации серотонина на постсинаптических рецепторах. При >гом МАО, снижающая свою активность на фоне приема препарата, поддерживает концентрацию моноамина в синаптической щели на минимально достаточном для проявления его нейромедиаторного действия уровне.

Исходя из предложенного нейрохимического механизма действия тианептина, можно объяснить взаимосвязь между динамикой активности МАО и клиническим состоянием больных тревожной депрессией. У респондеров активация кругооборота серотонина в синаптическом окончании сопровождается снижением активности МАО, что позволяет при минимально допустимом уровне серотонина добиться выраженного терапевтического эффекта. На улучшение состояние гомеостаза у обследованных нами больных указывает повышение величин ЭКА и РСА и снижение уровня СМ.

У нонреспондеров также активируется кругооборот серотонина и также, как у респондеров, начинает снижаться активность МАО. Однако у них эта положительная динамика активности МАО при действии коаксила еще не успевает проявиться на клиническом уровне.

Иной нейрохимический механизм действует при использовании золофта. Последний, как ингибитор обратного захвата серотонина, способствует накоплению серотонина в синаптической щели и повышает эффективность серотонинергической нейротрансмиссии. Повышение же (тенденция) активности МАО, а так же АО, способствуют поддержанию содержания серотонина на оптимальном уровне, что выражается на клиническом уровне в положительной терапевтической динамике. Однако у этих больных на фоне положительной клинической динамики имеется некоторая тенденция к продолжению увеличения эндотоксикоза (снижение величины РСА и повышение уровня СМ). Кроме того, повышение активности МАО (и АО) влечет за собой усиление продукции перекиси водорода, что способствует активации свободно-радикальных процессов и процессов перекисного окисления липидов (Узбеков М.Г., Мисионжник Э. Ю., 2000).

У нонреспондеров при терапии золофтом, вероятно, блокада рецепторов обратного захвата серотонина происходит более мощно, чем у респондеров, и в синаптической щели создаются значительные концентрации биогенного амина. Для элиминации его избытков, чтобы создать оптимально необходимую концентрацию серотонина в синаптической щели, активность, МАО повышается на уже достоверно более высокий уровень по сравнению как с исходными, фоновыми значениями, так и значениями активности фермента у респондеров. Нарастание концентрации серотонина в синаптической щели у нонреспондеров при приеме золофта происходит в более высоком темпе, чем удаление его избытка. Это оказывает негативное действие на состояние обмена у данной группы пациентов. Было установлено, что у них продолжает ухудшаться обмен альбумина: еще более снижается величина ЭКА, а функциональные свойства альбумина (величина РСА) достоверно снижаются уже по сравнению с фоновыми значениямипри этом активность АО и уровень СМ остаются на фоновом уровне. Необходимо иметь в виду, что те негативные явления, которые несет повышение активности МАО, в группе нонреспондеров выражены в еще большей мере. Все эти результаты позволяют заключить, что через 2-е недели терапии золофтом у нонреспондеров начинает усугубляться обмен моноаминов и нарастать выраженность эндотоксикоза (Узбеков М.Г., Мисионжник Э. Ю., 2000). Данные биохимического исследования подтверждаются результатами клинических наблюдений: у нонреспондеров отсутствовала положительная динамика по влиянию на абсолютное большинство признаков депрессии.

На клиническом уровне коаксил и золофт обнаруживают практически одинаковый положительный эффект у респондеров. Однако результаты биохимического исследования позволяют предположить, что для поддержания положительной клинической динамики у респондеров, принимавших золофт, нейрохимические механизмы должны находиться в очень напряженном состоянии.

Анализ полученных клинических и биохимических показателей позволяет сделать вывод, что по своему нейрохимическому механизму и клиническим эффектам коаксил действует более физиологично.

В связи с частым отсутствием синхронности обратной динамики клинических и биохимических показателей задача оценки эффективности.

Лечения представляется значимой для разработки дальнейшей терапевтической тактики. на основании проведенных клинико-биохимических исследований.

P*™ методь, прогноза эффективности лечения коаксилом и оценки эффективности лечения золофтом.