Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Биохимические аспекты и экспериментальная оценка фармакологической активности полимерного водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой

Диссертация: Биохимические аспекты и экспериментальная оценка фармакологической активности полимерного водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация написана на русском языке, изложена на 183 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 разделов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 177 источников, из них 119 отечественных, 58 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 42 рисунками. Работа… Читать ещё >

Биохимические аспекты и экспериментальная оценка фармакологической активности полимерного водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Кислота ацетилсалициловая. Биохимизм фармакологического действия и применения
    • 1. 2. Синтетические полимеры медицинского назначения. Обоснование синтеза и исследование физико-химических свойств полимерного водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой (ИАСК)
  • Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Методы исследования на биохимические основы свертывающей системы и структурные элементы крови субстанции ИАСК в сравнении с монопрепаратами АСК, поливинилпирролидоном (ПВП), смеси АСК с ПВП и сополимера Ы-винилпирролидона с ]Ч-3-хлор-2-гидрокси-пропил-винил-у-аминомасляной кислотой (ФПВП).

2.2. Методы исследования гепатопротекторной активности ИАСК и АСК

2.3. Патоморфологические исследования.

2.4. Методы исследования антиагрегационной и реологической активности ИАСК в сравнении с АСК.

2.5. Методы исследования жаропонижающей, противовоспалительной, анальгетической активности субстанции ИАСК.

2.6. Методы исследования эффективных доз и острой токсичности ИАСК.

2.7. Методы оценки антиишемического действия соединения ИАСК в сравнении с АСК.

Глава 3. Собственные исследования.

3.1. Исследование влияния ИАСК на биохимию свертывающей системы крови и структурные элементы крови в сравнении с монопрепаратами АСК, поливинилпирролидон (ПВП), смеси АСК с ПВП и сополимера N — винилпирролидона с Ы-3-хлор-2-гидрокси-проггил-винил-у-аминомасляной кислотой (ФПВП) в хроническом эксперименте.

3.2. Исследование гепатопротекторной активности ИАСК и АСК.

3.3. Патоморфологические исследования.

3.4. Исследование антиагрегационной и реологической активности

ИАСК в сравнении с АСК.

3.5. Исследование жаропонижающего, противовоспалительного и анальгетического действия ИАСК.

3.6. Определение острой токсичности ИАСК.

3.7. Исследование антиишемического действия соединения ИАСК в сравнении с АСК.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Актуальность проблемы. Наиболее распространенными заболеваниями XX века стали гипертоническая болезнь (ГБ), ишемическая болезнь сердца (ИБС). Они ограничивают работоспособность, сопровождаются большими экономическими потерями [1, 120, 121, 122, 123, 124, 125] и составляют 53,5.

— 55% от общей смертности населения России [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]. По данным ВОЗ, 20% людей в возрасте старше 40 лет страдают ГБ, которая приводит к ИБС, сердечной недостаточности, мозговому инсульту. На протяжении последних десятилетий в возрастной группе 40 — 50 лет отмечается устойчивый рост заболеваемости ИБС [126, 127, 128, 129]. Распространенность, неблагоприятный прогноз позволяют рассматривать ИБС, как одну из ключевых проблем современной медицины.

Фармакотерапия, основанная на регуляции биохимических механизмов агрегации, является одним из основных методов лечения этих заболеваний [12, 13, 14, 15, 16]. Среди антиагрегантов кислота ацетилсалициловая (АСК).

— занимает одно из ведущих мест [1, 10, 11, 130, 131, 132, 133, 134]. Накоплен опыт применения АСК с целью профилактики повторных инфарктов и тромбозов [1, 10]. Все НПВП обладают единым, известным на сегодняшний день, механизмом действия: блокада ферментов циклооксигеназы и снижением синтеза простагландинов. Этот механизм обусловливает не только основные эффекты АСК, но и токсическое действие, которое является прямым продолжением ее фармакологического терапевтического эффекта кровоточивость, поражение ЖКТ [17, 120]. С позиций поиска новых антиагрегационных препаратов представляют несомненный интерес лекарственные формы и субстанции на основе АСК с целью уменьшения ее побочных эффектов. Кроме того, применение данного препарата экономически выгодно [18, 19, 20, 21, 22, 23].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Целью настоящего исследования явилось изучение биохимических механизмов и оценка эффективности антиагрегантной активности оригинальной субстанции, полученной на основе химической иммобилизации кислоты ацетилсалициловой на низкомолекулярном полимере медицинского назначения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.Изучить некоторые биохимические механизмы, лежащие в основе антиагрегантного действия оригинальной субстанции — полимерного водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой, синтезированной на основе химической иммобилизации кислоты ацетилсалициловой в сополимер ЭД-винилпирролидона с ЭД-винил-у-аминомасляной кислотой при однократном внутрижелудочном введении.

2.Изучить состояние свертывающей системы крови при использовании вновь синтезированной субстанции.

3.Провести токсико-фармакологическое и структурно-функциональное исследование синтезированной субстанции и установить особенности влияния субстанции на структуру и функциональное состояние внутренних органов.

4.Дать экспериментальную фармакологическую оценку перспективности использования синтезированной субстанции на модели ишемизированного сердца.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые проведено комплексное биохимическое, морфологическое, токсико-фармакологическое экспериментальное исследование оригинальной субстанции, синтезированной на основе химической иммобилизации кислоты ацетилсалициловой на низкомолекулярном полимере медицинского назначения. Показаны некоторые аспекты биохимических и других сторон механизма действия оригинальной субстанции. Установлена высокая терапевтическая активность и большая широта терапевтического индекса на различных моделях изучения эффективности субстанции, предполагающие возможность ее дальнейшего продвижения в качестве внутривенного лекарственного препарата антиагрегационного действия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Полученный материал предполагает его представление в Фармакологический Комитет МЗ РФ для дальнейшей разработки оригинального полимерного водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой в качестве нестероидного противовоспалительного средства, обладающего, по сравнению с кислотой ацетилсалициловой, пониженной гастрои нефротоксичностью [приоритетная справка № 2 000 130 527 от 5.12.2000]. Одновременно субстанция обладает антиагрегационными, антиангинальными свойствами, что позволяет использовать субстанцию для внутривенного введения на фоне экспериментальной ишемии.

Показано, что малые дозы АСК (1 мг/кг) обладают гепатопротекторным действием, которое выражается в том, что в гепатоцитах стимулируются репаративные процессы, что позволяет рекомендовать АСК в дозе 1 мг/кг для профилактики токсических гепатитов [положительное решение на выдачу патента от 25.01.2001 по заявке № 2 000 128 859 от 17.11.2000].

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ По материалам исследования получены: патент на изобретение № 2 000 128 859 от 17.11.2000 и приоритетная справка на изобретение № 2 000 130 527 от 5.12.2000. Опубликовано 4 печатных работы. Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе со студентами кафедры фармакологии и курсантами факультета усовершенствования врачей на кафедре фармакологии и фармдела ФУВ Воронежской медицинской академии им. H.H. Бурденко и на фармфакультете Воронежского государственного университета (6 актов внедрения). Выполнены 4 дипломные работы студентами фармацевтического факультета ВГУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации докладывались, обсуждались и одобрены на VII и VIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000;2001 г).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация написана на русском языке, изложена на 183 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 разделов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 177 источников, из них 119 отечественных, 58 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 42 рисунками. Работа выполнена без соавторства, в научные труды, опубликованные в соавторстве, включены экспериментальные данные, полученные лично автором.

ВЫВОДЫ.

1 .Впервые синтезированный полимерный водорастворимый аналог кислоты ацетилсалициловой (субстанция ИАСК) по влиянию на свертывающую систему крови ИАСК (в дозе 1 мг/кг по АСК) превосходит препарат сравнения АСК, так как вызывает увеличение индекса коагуляции на 53,1%, а показатель индекса фибринолиза увеличивался в 2 раза, что свидетельствует о фибринолитической активности полимерного водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой.

2.Субстанция ИАСК в дозе 1 мг/кг (по АСК) проявляла выраженную антиагрегационную активность, действуя преимущественно на тромбоцитарное звено гемостаза. При этом эффект при введении ИАСК развивался несколько позднее, чем у препарата АСК, но при этом не уступал по выраженности таковому для кислоты ацетилсалициловой. Наибольший эффект влияния субстанции ИАСК на вязкость крови кроликов наблюдался при высоких скоростях сдвига.

3.Сравнительная оценка гепатопротекторного действия субстанции ИАСК и препарата АСК в эквивалентных дозах на фоне патохимического повреждения печени показала, что ИАСК не влияет на гепатотропную функцию печени, тогда как АСК в дозе 1 мг/кг в сутки оказывает отчетливый гепатозащитный эффект, который выражается в уменьшении дистрофических явлений гепатоцитов, увеличении числа митозов, нормализации уровня ферментов в сыворотке крови. Положительные результаты экспериментальных исследований дают основание рекомендовать низкие дозы АСК как потенциальный гепатопротектор, который, возможно, можно использовать для комплексного лечения токсических поражений печени.

4.Анализ микропрепаратов внутренних органов животных, получавших ИАСК в дозе 2,3 мг/кг (эквивалентно 1 мг/кг по АСК), показал, что этот препарат обладает пониженной гастрои нефротоксичностью. Все изменения во внутренних органах носят физиологический характер и могут быть связаны с некоторым усилением функции исследуемых органов.

5.Острая токсичность оригинальной субстанции ИАСК сравнима с препаратом АСК и для белых мышей составляет по показателю LD50 680±125,0 мг/кг и относится к малотоксичным соединениям. Возможная расчетная летальная доза для человека равняется 219,3 мг/кг.

6. Субстанция ИАСК обладает:

— Жаропонижающей активностью, сопоставимой с препаратом сравнения АСК в эквивалентных дозах.

— Оказывает более сильное и продолжительное противовоспалительное действие, чем препарат сравнения АСК в той же дозе на массу тела животного.

— По всем видам анальгетической активности оригинальная субстанция ИАСК превосходит АСК.

7.Широта терапевтического индекса по анальгетической активности субстанции ИАСК в 1,7 раза больше, чем у препарата АСК.

8. Предварительное введение ИАСК в дозе 1 мг/кг по АСК при 30-ти минутной OHBJIKA отчетливо предупреждало кардиодепрессию и поддерживало гемодинамические показатели на более высоком уровне по сравнению с контрольной группой. При сравнении кардиопротекторного действия ИАСК и препарата АСК в эквивалентных дозах отмечается сопоставимое действие.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 .Рекомендовать новую оригинальную субстанцию — полимерный водорастворимый аналог кислоты ацетилсалициловой — к дальнейшему углубленному доклиническому изучению с целью последующего представления в Фармакологический Комитет МЗ РФ в качестве антиагреганта, обладающего пониженной гастрои нефротоксичностью.

2,Обоснована перспективность дальнейшего углубленного изучения оригинальной субстанции ИАСК как средства профилактики и лечения ишемии миокарда при внутривенном введении.

3.Полученные сведения о гепатопротекторных свойствах кислоты ацетилсалициловой в низких дозах позволили выявить свойства АСК в качестве потенциального гепатопротектора, которые связаны с нормализацией биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Дезагреганты в современной клинической кардиологии/ Бокарев И. Н., Ивлева А. Я., Моисеев B.C. и др.//Кардиология. М., 1989. — С. 84 — 96.
  2. Программа борьбы с артериальной гипертонией в СССР/ Бритов А. Н., Оганов Р. Г. //Терапевт, архив. 1985. — № 11. — С. 67 — 71.
  3. A.M., Чазов Е. И. Инфаркт миокарда /Под ред. Е. И. Чазова. -М.: Медицина, 1971. С. 47 — 66.
  4. А. М., Жданов В. С. Атеросклероз при различных заболеваниях. М.: Медицина, 1976. — 210 с.
  5. B.C., Курсаков Н. К., Кухто Л. М. О длительности жизни и трудоспособности больных, перенесших инфаркт миокарда //Клинич. медицина. -1976. Т. 57, № 2. — С. 25 — 30.
  6. B.C. Реабилитация больных, перенесших инфаркт миокарда.
  7. М.: Медицина, 1982. 232 с.
  8. А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М.: Медицина, 1965. — 615с.
  9. Ф.П. Фармако-терапевтический справочник. Киев: Здоровье, — 1989.-640 с.
  10. В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии (Под ред. Чазова Е.И.), М. 1987. — 250 с.
  11. В.Г., Рудаков А. Г., Цулая В. Р. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в кардиологии/Серия «Фармакология», 1. Т. 16., М,-1987.-85 с.
  12. A.B. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): спектр побочных реакций//Безопасность лекарств. 2000. — № 1. -С. 26−30.
  13. Способ лечения сосудистых тромбозов и рестеноза ингаляциями оксида азота: A.c. 5 904 938 США, МКИ 161 К 33/00/Zapol Warren М., Block Kenneth D./Опубл. 18.05.99.- РФ 190. 2000.
  14. Составы и способы уменьшения менструальных болей: A.c. 5 912 006 США, МКИ, А 61 F 13/02 /Bockow Barry I, Erlitz Marc D./ Опубл. 15.06.99- РФ 90 267П. 2000.
  15. Способ получения названия препарата ацетилсалициловой кислоты: A.c. 5 046 931/14, Россия, МКИ А61К31/79/Савицкая А.Б., Пащенко Л. А. Заявлено 27.02.96, Бюл. № 6., ХФЖ№ 9. 1988.
  16. Средства для снижения агрегации тромбоцитов в кровеносной системе: A.c. 4 866 046, Россия, МКИ А61КЗ1/245 кл. А 61 К 31/60, 1989/ Давыдов А. Б., Кокурина Е. В., Метелица В. И., Румянцев Д. О., Суслина З. А., Хромов Г. Л., Заявлено 10.11.97, Бюл. № 31.
  17. Способ профилактики повторного инфаркта миокарда: A.c. 4 906 822/14, Россия МКИ А61К31/185/ Бичан H.A., Гольдберг Г. А., Заявлено 30.03.93, Бюл. № 12.
  18. Способ потенцирования действия лекарственных средств: A.c. 94 042 571/14, Россия МКИ А61К31/60/Гмиро В.Е., Сердюк С. Е., Копейкин
  19. B.В., Панарин Е. Ф. Заявлено 28.08.97, Бюл. № 24.
  20. Ингибиторы циклооксигеназы-2- современная концепция/Насонов JI.E.// Терапевтический архив. 1999. — № 11. — С. 54 — 57.
  21. Актуальные взгляды на токсичность нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПЛС) и препаратов, контролирующих протекание ревматических заболеваний/Филипович-Сосновска А.//Новости фармации и медицины. 1997. — № 5 — 6. — С. 89 — 94.
  22. Терапия основных сосудистых нарушений бета-каратином и витамином Е: А.с.5 871 766 США, МКЙ 6А61 К 31/07, 6А61 К 31/355/Hennekens, Charles Н./Опубл. 16.02.99- РФ 190. 2000.
  23. Информационная мозаика/Голубев А.Г.//Терра мед. 1999. — № 2.1. C. 54−55.
  24. Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор)//ХФЖ. M — № 2. — 1999. — С. 30 — 35.
  25. Физиология системы гемостаза/Балуда В.П., Балуда М. В., Деянов И. И., Тлепшуков И. К. М. — 1995. — 243 с.
  26. ЗО.О побочном действии препарата аспирин (таблетки по 0,5 г) производства’ЪисЬу Stores INC", Dublin (Ирландия)//Фармакология. 1997. -Вып. 5.-С. 51.
  27. .И., Баркаган З. С. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов//
  28. Гематология и трансфузиология. М. 1991. — №. 11. — С. 22 — 25.
  29. Аспирин -анти- или протромбогенный препарат?/Балуда В.П., Лукоянова Т. И., Адамчук A.C., Деянов И.//Клин.мед. 1983 — № 9. — С. 27 -29.
  30. Лакин К.М./Проблемы фармакологического поиска ингибиторов агрегации тромбоцитов/ЯСардиология. 1988. — № 10 — С. 120 -126.
  31. .В., Малиновский H.H. Современные проблемы тромбозов и эмболий. М. — 1978. — 245 с.
  32. В.А., Савенков М. П., Теблоев К. И. Противотромботическая терапия в клинической практике. Новое в теории, диагностике, лечении. М. -1982.-77 с.
  33. Чазов Е. И, Лакин K.M. Антикоагулянты и фибринолитические средства. М. — 1977. — 95 с.
  34. Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике/Тулупов А.Н., Филев Л. В., Вельских А. Н. и др. М. — 1987. — 138 с.
  35. Биоантиоксидант/Барсель В.А., Сальников М. И., Олферьева А. М. и др. Черноголовка. — 1986. — 30 с.
  36. А.И., Ефимов В. В. Эпидемиология, профилактика и лечение болезней сердечно-сосудистой системы. Харьков. — 1984. — 62 с.
  37. В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. -М. 1993. 254 с.
  38. H.H. Тромборезистентность сосудов С.-П. — 1994. — 130 с.
  39. O.K. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови. -М.-1981.-С.63.
  40. Высокомолекулярные соединения/Ануфриева Е.В., Некрасова Т. Н., Шевелева Т. В. и др. А. — 1994. — 449 с.
  41. В.Д. Водорастворимые полимеры и их применение (Тез.доьсл. III Всесоюз.конференц.уИркутск. 1987. — С. 133.
  42. Ю.Э. Поли-М-винилпирролидон и др. поли-М-виниламиды: Синтез и физикохимические свойства. М.: Наука. — 1999. — 350 с.
  43. Синтетические полимеры медицинского назначения/Кирш Ю.Э., Зажирей Д.В.//Сборник лекций I Всесоюзной школы семинара. Ташкент. -1984.-С. 154.
  44. М.А. Молекулярный механизм действия физиологически активных соединений. М.: Наука. — 1981.
  45. Структура и стабильность биологических молекул (Пер. с англ.)/Под ред. ВолькенштейнаМ.В. М.: Мир. — 1973. — 584 с.
  46. Растворимая шипучая лекарственная форма ацетилсалициловой кислоты: A.c. 98 118 742/14, Россия, МКИ 6 А 61 К 31/60/Гараев P.C., Амиров Н. Х., Зиганшина Л. Е. и др.- Опубл. 20.04.99. РЖ 210 242П. — 1999.
  47. Влияние гидрофильных эксципиентов и давления на физические свойства и характер высвобождения из микрокапсулированных таблеток аспирина (Доклад)/Farid D, Bolourtchian. N., Nokhodchi A/J. Pharm. fyl Pharmacol. -1998.-P. 150.
  48. Биологически совместимые анионообменные материалы: A.c. 315 696, США, МКИ 6 В 01D15/08/Brian, Ben F., Voorhees et al., Опубл. 15.07.97. РЖ 18Т341П, — 1999.
  49. Способ получения биоспецифического адсорбента: A.c. 2 808 802/26, Россия, МКИ 6 В 01 J 20/04 6 А 61 К 31/0728/Платэ М.А., Валуев Л. И., Гумирова Ф. Х. и др.- Опубл. 20.01.98. РЖ 12Т304П. — 1999.
  50. Материал, ингибирующий свертываемость крови и способ его получения: A.c. 19 651 096/1, Германия, МКИ 6 А 61 К 47/02, 6 А 01 N l/00/Kalles, Karl-Heinz, Bottcher et al.- Опубл. 10.06.98. РЖ 160 252П. — 1999.
  51. Т.Е., Черненко Г. Т. Поражение сосудистой стенки и гемостаз. М. — 1983. — С. 223 — 224.
  52. Энциклопедия лекарств/Издание седьмое переработанное. Под редакцией Ю. Ф. Крылова. 2000. — 742 с. 5 9. По лучение и свойства гидролизированного поливинилпирролидона /Мусин Р.И., Ли В. А., Туляганов Р. Т. и др.// ХФЖ. М. — 1989. — № 11. — С. 1379 -1381.
  53. Государственная Фармакопея. М. — 1968. — С. 756.
  54. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ/Под ред. Фисенко В.П.и др. М. — 2000. -С. 234−250.
  55. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (Токсикометрия)/Под ред. Саноцкого И. В. -М.: Медицина.-1970.-С.96- 100.
  56. В.Б. Фармакология и токсикология. 1962. — № 1. — С. 115−119.
  57. Е.П. Диагностика нарушений гемостаза. Минск.: Беларусь. — 1983.-С. 93−97.
  58. Д.А. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. М.: Медицина. — 1968. — 419 с.
  59. А.Я., Спектор И. С., КатасоноваТ.В. Программированное пособие по методам клинических лабораторных исследований М.: Медицина. — 1971. — 208 с.
  60. Методические указания по применению унифицированныхклинических, лабораторных методов исследования/Под ред. Меньшикова B.B. М. — 1973. — С. 55−63.
  61. И.А., Алексеев Г. А. Клиническая гематология, 1970. -М.: Медицина. 800 с. 69 .Беленький М. А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград. — 1963. — 152 с.
  62. А.Н., Нифантьев O.E. Замечания по скриннинговому методу определений молекул средней массы./Лабораторное дело-1989. № 10, — С. 34−35.
  63. В.Н., Миклашевский В. Е., Скобцева Г. Г. Модификация микрометода бромсульфалеиновой пробы на экскреторную функцию печени//Лабораторное дело. 1967. — №. 4 — С. 218 — 220.
  64. Л.Б. Полифитохол новый гепатопротектор в клинике туберкулеза (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис.канд. мед. наук/М. 1998. — 21 с.
  65. Исследование гепатопротекторного действия препарата из биомассы культуры ткани радиолы розовой/Крендель Ф.П., Левина Л. В., Козин C.B., Ванюшкин А.Н.//Поиск исслед., эксперим. М. — 1995. — С. 35 — 38.
  66. М., Хендерсон. Патфизиология органов пищеварения/(Пер.с англ.) Под ред. Наточина B.B. М. — 1997. — 286 с.
  67. Г. А. Курс патогистологической техники. М. — 1963. — С. 129−142.79.0сновы гистологии и гистологической техники/Под ред. Елисеева Г. В., Субботина М. Е. М. — 1967. — С. 251 — 252.
  68. З.А., Попов Е. Г., Гаврилов И. Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов./Лабораторное дело. 1989. — № 10. — С. 15−18.
  69. З.А., Попов Е. Г., Гаврилов И. Ю. и др. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro./Бюлл.экспер.биол.и мед. 1989. — № Ю. — С. 437 — 439.
  70. З.С., Молот А. П. Диагностика и контр, терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед — 2001. — 296 с.
  71. Ф.П., Мохорт H.A., Клебанов Б. М. Нестероидные противовоспалительные средства. Киев.: Здоровье. — 1975. — С. 225 — 227.
  72. Ф.П., Мохорт H.A., Клебанов Б. М. Нестероидныепротивовоспалительные средства. Киев.: Здоровье. — 1975. — С. 205 — 207.
  73. В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М. — 1974. — С.38 — 39.
  74. В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М. — 1974. — С.43 — 44.
  75. В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М. — 1974. — С. 44.
  76. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (Токсикометрия)/Под ред. СаноцкогоИ.В. -М.: Медицина-1970- С. 101.
  77. Г. Х., Чичканов Г. Г. Сравнительное изучение влияния этацизина и лидокаина на кровоснабжение и функциональное состояние интактного и ишемизированного миокарда//Бюл.эксперм.биолгии и медицины. 1984. — Т.98. — № 10. — С. 466 — 469.
  78. В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М. — 1974. — С. 30 — 36.
  79. Таспирин растворимая лекарственная форма с повышенным противовоспалительным и анальгезирующим действием/Гумеров Р.Х., Зиганшина Л. Е., Галиуллина Т. Н., Гараев Г. С.//РФ. № 1. — 2001. — С. 619.
  80. Монцевичюте-Эрингене. Упрощенные математико-статистические методы в медицинской исследовательской работе//Патол.физиол.и экспер.терапия. М. — 1964. — № 4. — С. 71 — 78.
  81. Дж. Шиффман. Патфизиология крови/ (Пер.с англ.) Под ред. Наточина Ю. В. 2000. — 446 с.
  82. М.В., Разумов В. Б. Роль эритроцитов в патогенезе, нарушение функциональной активности тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца и возможности медикаментозной коррекции//Кардиология. 1990. — № 4. — С. 107 — 110.
  83. Е.Б., Голощапов А. Н., Керимов Р. Ф. Взаимосвязь между содержанием природных антиоксидантов и вязкостью липидов в мембранах органелл в норме./Бюллетень эксперимент.биол. и мед. М.: Медицина.1986,-№ 4.-С. 431−432.
  84. ЮО.Алексеенко A.B. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. -М.-1981.-С. 3−16.
  85. С.М., Яковлева Л. В., Зупанец И. А. О гепатотропных свойствах нестероидных противовоспалительных средств//Фармакология и токсикология. 1989. — № 6. — С.76 — 79.
  86. О.В., Ходасевич Л. С., Крылов И. А. Превентивное действие каротинсодержащих препаратов на модели острого гастрита/ Экспериментальная клиническая фармакология М. — 2001. — Т. 64. — № 1. -С. 53−56.
  87. Юб.Полуновский В. А. Генетический контроль размножения клеток и эволюция клеточного цикла//Цитология. Ленинград. — 1982. — Т. 24. — № 12. -С. 1379−1389.
  88. Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии/Рощупкин Д.И., Петренко Ю. М., Кузнецова Г. П., Владимиров Ю.А.-М,-1976.-163 с.
  89. . А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.: Медицина. — 1975. — 488 с.
  90. Дж. Фэллон. Патфизиология сердечно-сосудистой системы/(Пер.с англ.) Под ред. Наточина Ю. В. 2000. — 440 с.
  91. A.M., Александров П. Н., Алексеев О. В. Микроциркуляция. -М.: Медицина. 1984. — 429 с.
  92. Ш. Колла В. Э., Сыропятов Б. Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М.: Медицина. -1998.-263 с.
  93. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте/Западнюк И.П., Заладнюк В. И., Захария Е. А. и др. Киев: Вища школа. — 1983. — 384 с.
  94. К.К., Измеров Н. Ф., Саноцкий И. В. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (Справочник). М.: Медицина. — 1977. — 240 с.
  95. Е.В., Любимов Б. И. Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных препаратов/Токсикол.вестник. М. — 1994. — № 4. — С. 10 — 14.
  96. Ю.А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М. — 1972. — С. 241 — 243.
  97. Е.В. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М. -1972.-С. 23−24.
  98. С.С., Смоленская О. Г. Перикисное окисление липидов и гиперурикемия у больных ишемической болезнью сердца/Кардиология. М.: Медицина. — 1990. — Т. 30. — № 4. — С. 51 — 53.
  99. Bruce R. A., De Rouen Т. A, Hossaek К. F. Value of maximal exercise tests in risk assessment of primary coronary heart disease events in healthy men: five years experience of the Seattle Heart Watch Study //Amer. J. Cardiol.- 1980.
  100. Cohn P. F. Silent myocardial ischemia //Ann. Intern. Med.- 1988 Vol. 109.-P. 312−317.
  101. Dayton S. Nutrition and atherosclerosis //Prog. Food Nutr. Sci.- 1975.-Vol. 1,№ 3. P. 191 -206.
  102. Gordon T, Thorn Th. The recent disease in CHD mortality //Prev. Med.-1975. Vol. 4, № 2. — P. 115−125.
  103. Gordon T. Coronary heart disease in young women incidence and epidemiology //Coronary heart disease in young women /Ed. M.F. OliverEdinburgh, London, New York, 1978, — P. 8−19.
  104. Hikman I.I., Une G.S., Cook R. et al. A natural history study of (asymptomatic coronary disease //Amer. J. Cardiol." 1980, — Vol. 45, — P. 422- 427.
  105. Gulledge A.D. The psychological aftermath of a myocardial infarction //Psychological aspects of a myocardial infarction and coronary care.- Saint Louis, 1975.-P. 107−122.
  106. Herd J. A., Weiss S. M. Overviw of hypertension: its treatment and prevention //Behavioral health /Ed. Matarozzo I. D.- New-York: Wiley, 1984.- P. 789−805.
  107. Piekermg T. G" Harshfild G. G., Blank S. et al. Behavioral determinants of 24 hour blood pressure pattern in borderline hypertension //J. Cardiovasc. Phannac.-1986.- Vol. 8, N 5, — P. 89−92.
  108. Weiss E. Psychosomatic Medicine.- Philadelphia, London, 1957, — 557 p.
  109. Hansson L. Current and future strategies in the treatment of hypertension //Amer. J. Cardiol.-1988.- Vol. 61, — P. 2−7.
  110. Negver M. Organic-chemical Drugs and their Synonyms. Berlin. -1987/ - 345 p.
  111. Antipiatelet Trialsts Collaboration. Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment// Brit.med. J 1988. — Vol. 269. -P.320−331.
  112. Aspirin Myocardial Infarction Study Research Group. A randomized controlled trial of aspirin in persons recovered from myocardial infarction//J.A.M.A. 1980. — Vol. 243. — P. 661 — 669.
  113. Cairns J.A., Gent M. Singer J et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. Results a Canadian multricenter trial// New Engl. J. Med. 1985. -Vol. 313.-P. 1369−1375.
  114. Roquier-Charles Danielle. Vers de nouveaux anti-inflammatoires// Actual.pharm. 1998. — Vol. 365. — P. 42 — 43.
  115. Bellosillo Beatriz, Pique Maria, Barragan Mantserrat et all. Aspirin and salicylate induse apoptosis and activation of caspases in B-cell chronic lymphocytic leukemia cells//Blood. 1998. — Vol. 4. — P. 1406 — 1414.
  116. Byron C., Mark F. Effects of Very Low Dose Daily, Longterm Aspirin Therapy on Gastric, Duodenal, and Rectal Prostaglandin leveels and on Mucosal Injury in Healthy Humans//Gastroenterology. 1999. — Vol.117 — P. 17 — 25.
  117. Cooke Glen E., Bray Paul F., Hamtington Jeanette D. et all PJA2 polymorphism and efficacy of aspirin//Lancet. 1998. — Vol. 9111. — P. 1253.
  118. Patrono C., Patrignani P., Panara M. et al. Improved Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. COX-2 Enzyme Inhibitors// Eds J. Vane et al. Boston. -1996.-P. 121−132.
  119. Marini M., Gesi A, Masotti G. J primi cento anni dellaspirina//G.Gerontol. 1997. — Vol. 45. — P. 507 — 515.
  120. Loperz-Fare A., Caramelo C., Esteban A. et al. Effects of aspirin on platelet-neutrophil interactions. Role of nitric oxide and endofhelin-l//Circulation. 1995. — Vol. 91 — P. 2080 — 2088.
  121. Santos m.T., Valles J., Marcus J. et al. Enhancement of platelet reactivity and modulation of eicosanoid production by intact erythrocytes. A new approad to platelet activation and recruitment.//J.clin. invest. 1991. — Vol. 87. — P. 571 -580.
  122. Valles J., Santos M.T., Marcus A.J.et al. Downregulation of human platelet reactivity by neutrophils. Participation of lipoxygenase derivatives and adhesive proteins//!clin. Invest. 1993. — Vol. 92. — P. 1357 — 1356.
  123. Wu K.K., Sanduja R., Tsai A.L.et al. Aspirin inhibits interleukin 1-induced prostaglandin H synthase expression in cultured endothelial cells//
  124. Proc.nat. Acad. Sci. USA. 1991. — Vol.88. — P. 2384−2387.
  125. Silberbauer K., Schernthaner G., Sinzinger H. et al. Decreased vascular prostacylin in juvenile-onset diabetes//New Engl. J. Med. 1979 — Vol. 300. -P. 366.
  126. Sinzinger H., Silberbauer K., fiegl W. et al. Prostacyclin activity is diminished in different types of morphologically controlled human atherosclerotic lesions//Trombos.a.Haemostas. 1979. — Vol. 42. — P. 803.
  127. Zibon V.A., Maruta H., Lord I. et al. Increased biosynthesis of thromboxane A2 by Diabetic platelets/ZEurop. J.clin. Invest. 1979. — Vol. 9. — P. 223.
  128. LakinK.M., Makarov V.A. Thrombosis and Thrombolysis. Consultants Bureau/Ed. E.I. Chazov, V.N. Smirnov//New York. 1986. — P. 311 -363.
  129. Lakin K.M., Schipilova S.J., Novikova N.V.et al. Action of nonsteroidal anti-inflammatory agents on fibrinolysis and platelet aggregation/ZFolia haemat. -1986. Vol. 113. — P. 230 — 235.
  130. Breddin H.K.Preseribing nonsteroidae antiinflammatory drugs what’s new?// Pheumatol. — 1997. — Vol. 2. — P. 243 — 245.
  131. Lewis PJ.W., Dollery C.T. Clinical pharmacology and potential of prostacyclin//Brit.med.Bull. 1983. — Vol. 39. — P. 281 -284.
  132. De Confo Antonio Alves, dos Santos Continho Devora, Rezende Assaf Joao Alexandre. Terapeutica antitronbotica nas doencas cardiovasculares
  133. Arg.bras.med. 1997. — Vol. 2. — P. 45 — 49.
  134. Thastrup 0., Knudsen J.B., Lemich P., Winter K. Inhibition of human platelet aggregation by dihydropyrano- and dihydrofuranocoumariins, a new class of cAMP-phosphodiesterase inhibitors// Biochem. Pharmacol. 1985. — Vol. 34. -P. 2137−2140.
  135. Verstraete M. A pharmacological approach to the inhibition of platelet adhesion and platelet agregation. Wright-Schulte Lecture/ZHaemostasis. 1982. -Vol. 12. P. 317−336.
  136. Andrioli Giuseppe, Lussignoli Sabrina, Gaino Stefania et all. Stady on paradoxical effects of NSAIDs on platelet activation//Arzneimittei-Forsch. 1997. -Vol. 5.-P. 519−530.
  137. Revell P., Sleter G.P. Antiplatelet therapy in thrombotic thrombocytopenic purpura// Lancet. 1992. — N 8823. — P. 252.
  138. Tantcheva L., Stoytchev T., Bangelova D. Influence of hydrocortisone of analgesi effect, toxiby and metabolism of aspirin in mice// Gen. Pharmacol. -1997.-Vol. 28.-P. 123−128.
  139. Femadez-Urrusuno R., Fattal E. Eveluation of hepatic antioxidant sistems after intravenous administration of polymeric nanopartices/ZBiometerials. 1997.
  140. Vol. 18, Suppl. 6.-P. 511−517.
  141. Robinson B.V., Sullivan F.M., Borzelleca J.F., Schwarttz S.L.//PVP: A critical review of the kinetica and toxycology jf polyvinylpyrrolidone (povidone) /Chicago:Lewis publ., 1990. — P. 209.
  142. Wessel W., Schoog M., Winker E. Poluvinylpyrrolidone (PVP), its diagnostic, therapeutic and technical application and consequences thereof// Arzneim. Forsch. (Drug., Res.). — 1971. — Vol. 21. — P. 510.
  143. Alemany M., Rosell G., Bastida E. Effects of aspirin and indomethacin separetely in red blood cells and platelets modylation of the adhesiae and eohosive fuctions//Platelets. 1996. — Vol. 5, 6. — P. 277 — 282.
  144. Kawasaki Yoko, Taceda Juiko, Jshiwata Hajimu. Eisei shikenjo hokoku/ZBull. Nat. Jnst. Hyg. Sei. 1995. — Vol. 113. — P. 77 — 80.
  145. Ma Jian-Biao. Gaodend xuexiao huaxun xuebao//Chem J.Clin. 1997. -Vol. 18, Suppl. 7. — P. 1227 — 12 235.
  146. Moncada S., Vane I.R. Prostacyclin in cardiovascular system//Advanc Prost. Thromb. Res. 1980. — Vol. 6. — P. 43 — 59.
  147. Salon K. Serum lipid peroxide in cerebrovascular disorders determinedby a new colometric method/ Clin. Clim. Acta. 1978. — № 90. P. 37−43.
  148. Schneider B. Arzneimittelsicherheit und hterapeutischer Index. Prinzipen des pharmakologeschen Screenings und der Ubertragbarkeit tierexperimentelles Ergebnisse auf die Klimik.-Arzneimittej-Forschung. 1982. -№ 32. -P. 471 -474.
  149. Lukas Erica R, Bartley Stephanie M., Diar Zoleida M., et all. No effect of loss E2F1 jn liber regeneration or hepatocareinogenesis in C5BL/6J or C3H/HeJ mice/Mol. Carcinogenes. 1999. — Vol. 25. — № 4. — P. 295 — 303.
  150. Haupt Karlsten, Mosbach Klaus. Plastic antibodies: Developments and applications/Mycoses. 1998. — Vol. 41. — № 11 — 12. P. 468 — 475.
  151. Faiture of antiplatelet effectivness of low-dose ASA in essentialiLthrombocytaemia: Absar. 14 Jnt.Cougr.Fibrinolysis and Proteolysis. 1998. -Vol. 12. — Suppl. — № 1.-P81.183
  152. JI.B. Гшоксичний синдром: молекулярш мехашзми патогенезу та фармакотератя/Укр. Лши. — 1988. — № 2. — С. 66 — 68.
  153. Safo Tatsusuke, Miura Tomisato, Jnone Fumio et all. Relatioahip of DNA ploidy, nuctear area, nuclear numler and cell size of hepatocytes in rats: Abstr. 13ht Congr. Cytol/ Tokyo, May 10 14. — 1998. — № 2. — Suppl. — P. 562.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!