Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Фиброз печени при хронических вирусных гепатитах B и C

Диссертация: Фиброз печени при хронических вирусных гепатитах B и C
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Терапия ламивудином больных ХГВ в течение 48 недель приводит к положительной динамике морфологических данных: снижение ИГА составляет 2.4±0.9 балла (р=0.001), снижение степени фиброза — 1.5±0.3 балла р=0,001), при этом динамика морфологических данных не зависит от степени фиброза печени до лечения. Существенных различий в характере гистологических изменений в печени у HBeAg-позитивных… Читать ещё >

Фиброз печени при хронических вирусных гепатитах B и C (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФИБРОЗЕ ПЕЧЕНИ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
    • 1. 1. Механизмы фиброгенеза в печени
    • 1. 21. Клиническое и прогностическое значение оценки фиброза печени
    • 1. 3. Диагностика фиброза печени
      • 1. 3. 1. Биопсия печени: показания, противопоказания, осложнения и их профилактика
      • 1. 3. 2. Неинвазивная диагностика
    • 1. 4. Антифибротическая терапия и генно-инженерные подходы к лечению фиброза и цирроза печени. ! ^ 1.4.1. Основные направления и точки
  • приложения антифибротичекой терапии
    • 1. 4. 2. Генно-инженерные подходы к терапии фиброза
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 2. 1. Общая характеристика больных ХВГ
    • 2. 2. Объем и методы обследования
      • 2. 2. 1. Стандартные клинико-лабораторные исследования
      • 2. 2. 2. Морфологические исследования
      • 2. 2. 3. Методы неинвазивной диагностики
      • 2. 2. 4. Методы статистического анализа
  • ГЛАВА 3. ОЦЕНКА МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ФИБРОЗИ РОВАНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ ВИС
    • 3. 1. Характеристика больных ХГС и ХГВ при’проведении противовирусной терапии
    • 3. 2. Оценка механизмов фиброгенеза у больных ХГС
    • 3. 3. Оценка механизмов фиброгенеза у больных ХГВ
  • ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ
    • 4. 1. Динамика показателей фиброза печени у больных ХГВ
    • 4. 2. Динамика показателей фиброза печени у больных ХГС
    • 4. 3. Количественная оценка фиброза печени у больных ХГВ и ХГС
    • 414. Результаты неинвазивной диагностики фиброза печени у больных ХГВ и ХГС
      • 4. 4. 1. Сывороточные показатели железа
      • 4. 4. 2. Сравнительная оценка данных эластометрии и морфологических показателей фиброза печени
        • 4. 4. 2. 1. Факторы, определяющие диагностическую точность эластометрии на ранних стадиях фиброза печени
        • 4. 4. 2. 2. Показатели эластометрии у больных ХГС на фоне лечения
        • 4. 4. 3. Результаты фибротестов у больных ХГВ и ХГС
        • 4. 4. 4. Результаты допплер-УЗИ сосудов печени у больных ХВГ
        • 4. 4. 5. Прогностическая ценность методов эластометрии, фибротеста и допплерографии в диагностике фиброза печени у больных ХВГ
  • ГЛАВА 5. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ АНТИФИБРОЗНОЙ ТЕРАПИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
    • 5. 1. Исследования показателей фиброза печени в эксперименте
    • 5. 2. Модель генной терапии фиброза печени
      • 5. 2. 1. Результаты изучения эффективности применения генетических конструкций на мышиной модели
      • 5. 2. 2. Количественная оценка процесса регенерации гепатоцитов
  • ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • ВЫВОДЫ

Актуальность темы

.

Изучение патогенеза, совершенствование диагностики и повышение эффективности терапии хронических заболеваний печени (ХЗП) представляют собой наиболее актуальные проблемы современной гепатологии.

По данным ряда авторов, летальность в течение 5 лет и после постановки диагноза цирроза печени (ЦП) составляет 45−86% [8, 12, 17, 18, 83]. Основной путь прогрессирования ХЗП — развитие последовательных стадий фиброза печени (ФП) с формированием в конечном итоге цирроза и рака печени, что во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки выживаемости этой категории больных [23, 26, 31, 39, 40, 61,97].

Сегодня не существует единой теории патогенеза хронических вирусных гепатитов (ХВГ). Необоснованно противопоставляются такие процессы, как хроническое воспаление, включающее в себя обязательным компонентом воспалительную репарацию, и процесс репарации ткани печени в ответ на повреждение. Часть исследователей связывает прогрессирование ХВГ с развитием иммунного воспаления, другие авторы считают формирование ЦП результатом нарушения репарации стромы и гепатоцитов в участках повреждения портальных трактов и паренхимы печени [28, 42, 48, 91, 96, 107, 126 ].

В настоящее время в нашей стране единственным доступным методом определения степени и распространенности ФП остается пункционная биопсия печени (ПБП). Данная методика инвазивна, проводится в госпитальных условиях и имеет ряд противопоказаний [31, 46, 47, 50, 55, 88, 105,114].

В последние годы за рубежом начали широко применяться методы не-инвазивной диагностики ФП.

К преимуществам современных методов неинвазивной диагностики перед ПБП относятся: простота, отсутствие противопоказаний, высокая диагностическая точность на различных стадиях ФП, возможность оценивать динамику фиброза, удобство применения скрининг-метода для пациентов из групп риска и использование в амбулаторных условиях.

Принципиально важна возможность неинвазивной диагностики своевременного определения ранних стадий ФП, что позволяет в короткие сроки назначить терапию и предотвратить дальнейшее прогрессирование фиброза [13, 14, 16, 112, 115, 117, 158, 242]. Все вышесказанное диктует необходимость разработки и внедрения в клиническую практику новых неинвазивных методов диагностики ФП, безопасность которых значительно расширит круг пациентов и позволит использовать их в амбулаторных условиях.

Лечение больных ФП и ЦП остается одной из ключевых проблем клинической гепатологии. Рост инвалидизации и высокая смертность больных ХЗП в результате развития осложнений, крайне недостаточное количество проводимых в нашей стране ортотопических трансплантаций печени (ОТП), отсутствие альтернативных трансплантаций печени консервативных методов лечения пациентов с терминальной стадией заболевания диктует необходимость новых подходов к терапии [92, 124, 125, 134].

В мире сегодня активно ведутся поиски альтернативных методов лечения больных ХЗП в двух направлениях: создание генно-инженерных препаратов, активно влияющих на структурные изменения печени при ЦП, и использование стволовых клеток крови и клеток-предшественников клеток печени, позволяющих восстановить поврежденные при цирротической трансформации функции печени [100, 108, 109, 122, 124, 149, 214].

Все вышесказанное определяет актуальность изучения патогенеза, совершенствования методов диагностики ФП, разработки и внедрения в клиническую практику генно-инженерных препаратов, эффективно влияющих как на процессы регенерации и восстановления функций печени, так и способных вызвать обратное развитие ФП путем активации (на клеточном уровне) процессов его деградации.

Цель работы: изучение патогенеза фиброза при хроническом вирусном гепатите с определением механизмов регуляции фиброгенеза в ткани печенисовершенствование диагностики фиброза с разработкой метода количественной оценки коллагена в ткани печениопределение диагностических возможностей неинвазивных методов исследований (эластометрии, сывороточных тестов и допплеровского исследования сосудов печени), а также создание и оценка эффективности генно-инженерных конструкций с антифиброзным действием на экспериментальной модели ЦП.

Задачи исследования:

1. Изучить различные регуляторы фиброгенеза в ткани печени: тром-боцитарный ростовой фактор (PDGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF1), пролиферирующий антиген клеточного ядра (PCNA), CD68 (мембранный рецептор макрофагов), CD34 (показатель неоангиогенеза), АК (ак-томиозин — показатель активности клеток Ито), коллаген 4-го типа (С4), мат-риксные металлопротеиназы (ММП-2, -7, -9), ингибиторы металлопротеиназ (ИММП-1, -4) в ткани печени у больных ХВГ. Определить роль регуляторов фиброгенеза в патогенезе ФП у больных ХВГ. Провести сравнительный анализ этих показателей и основных морфологических, лабораторных и клинических проявлений активности ХВГ.

2. Усовершенствовать системы полуколичественной оценки ФП, разработать метод его количественной оценки и с их использованием проанализировать влияние показателей гистологической активности гепатита и степе-пи ФП на эффективность и результаты противовирусной терапии (ПВТ) у больных ХВГ.

3. Оценить клиническое значение сывороточных показателей обмена железа, эластометрии, фибротеста, допплерографического УЗИ сосудов пеI чени в неинвазивной диагностике степени фиброза у больных ХВГ, а также провести сравнительный анализ диагностической точности различных методик неинвазивной оценки в зависимости от стадии ФП и предложить алгоритм оптимального их использования в клинической практике.

4. На основании изучения экспериментальной модели определить терапевтические возможности генно-инженерного подхода к лечению ФП и оценить эффективность антифиброзного действия следующих четырёх генов человека: гена фактора роста гепатоцитов (HGF), гена урокиназы (UPA), гена матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) и гена матриксной металлопро-теиназы-8 (ММП-8).

Научная новизна.

1. Впервые определены место и роль ряда медиаторов фиброгенеза: тромбоцитарного ростового фактора (PDGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF1), пролиферации антигена клеточного ядра (PCNA), CD68 (мембранного рецептора. макрофагов), CD34 (показателя неоангиогенеза), АК (ак-томиозина — показателя активности клеток Ито), коллагена 4-го типа (С4), матриксных металлопротеиназ (ММП-2, -7, -9), ингибиторов металлопротеи-наз (ИММП-1, -4) в патогенезе ФП у больных ХВГ.

2. Разработан оригинальный" метод количественной оценки ФП с определением всего объема коллагеновых волокон в ткани печени.

3. Изучена зависимость между показателями ИГА, степенью ФП и эффективностью ПВТ у больных ХВГ, а также показана возможность обратного развития фиброза на фоне проведения ПВТ.

4. Впервые определено клиническое значение и проведен сравнительный анализ диагностической точности сывороточных показателей обмена железа, эластометрии, фибротеста, показателей кровотока в сосудах печени' на разных стадиях ФП у больных ХВГ.

5. Впервые создана и апробирована на экспериментальной модели панель генетических конструкций с использованием генов матриксных металлопротеиназ (ММП-1, -8), фактора роста гепатоцитов и урокиназы, которые могут оказывать терапевтический эффект на ФП.

Практическая значимость.

Определены уровни медиаторов фиброгенеза в ткани печени: тромбоцитарного ростового фактора (PDGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF1), пролиферирующего антигена клеточного ядра (PCNA), CD68 (мембранного рецептора макрофагов), CD34 (показателя неоангиогенеза), АК (ак-томиозина — показателя активности клеток Ито), коллагена 4-го типа (С4),' матриксных металлопротеиназ (ММП-2, -7, -9), ингибиторов металлопротеиназ (ИММП-1, -4), что может быть использовано в клинической практике в целях оценки морфологических, лабораторных и клинических показателей активности и стадии ХВГ.

Выявлены благоприятные прогностические факторы вирусологического ответа на ПВТ у больных ХГС и ХГВ. Установлено, что выраженный ФП (F3-F4) снижает эффективность и уменьшает частоту достижения устойчивого вирусологического ответа комбинированной противовирусной терапии (Пег-ИНФ-а-2а/рибавирин) больных ХГСстепень ФП у больных ХГВ не влияет на эффективность ПВТ ламивудином.

Показано, что сывороточные показатели обмена железа, эластометрия, фибротест, допплерографические показатели кровотока в сосудах печени могут быть использованы в комплексной неинвазивной диагностике стадии ФП у больных ХВГ.

Установлена эффективность применения методов неинвазивной диагностики ФП (эластометрия печени, актитеста), что позволяет использовать их в качестве скрининг-метода ФП в широкой клинической практике. Разработаны методические подходы для повышения диагностической точности выполнения эластометрии и оценки результатов фибротеста у больных ХВГ.

Предложен генно-терапевтический метод лечения ФП с использованием генов фактора роста гепатоцитов (HGF), урокиназы (UPA), матриксной метал-лопротеиназы-1 (ММП-1) и матриксной металлопротеиназы-8 (ММП-8).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

Выраженные некровоспалительные изменения в ткани печени у больных ХГС сопровождаются более тяжелой степенью фиброза. Выраженость морфологических данных не зависит от генотипа HCV и уровня виремии. Для больных ХГС характерны высокие показатели ангиогенеза и экспрессии ММП-2, высокая пролиферативная активность клеток Ито. Проведение ПВТ приводит к положительной динамике морфологических данных, снижению показателей ангиогенеза, снижению пролиферативной активности клеток Ито, повышению активации механизмов антиметаллопротеиназной защиты.

Благоприятными прогностическими факторами УВО являются высокая активность AJ1T, высокий исходный показатель ИГА, низкая степень фиброза печени.

Для больных ХГВ характерно повышение значений показателей ангио-генеза и экспрессии ММП-2, высокая пролиферативная активность клеток Ито. Проведение ПВТ ламивудином больных ХГВ приводит к положительной динамике морфологических данных, сопровождается снижением проли-ферактивной активности клеток Ито, снижением уровня экспрессии ММП-7 и -9, уменьшением значений ангиогенеза и активацией механизмов антиме-таллопротеиназной защиты. Регресс морфологических данных при проведении ПВТ не зависит от степени фиброза печени и наличия HBeAg до, лечения.

Морфологическое исследование печени с количественной оценкой ФП позволяет оценить количество фиброзной ткани в рамках одной стадии фиброза по METAVIR. Для оценки ФП у больных хроническими гепатитами В и С могут быть использованы неинвазивные методы: диагностическая точность эластометрии сопоставима с данными морфологического' исследования для выявления стадий фиброза F3-F4- диагностическая точность метода фиброте-ста сопоставима с данными морфологического исследования для выявления стадий фиброза F2-F4- диагностически значимыми УЗДГ-показателями выраженности ФП являются пульсационный индекс селезеночной артерии (ИПСА) и средняя скорость кровотока воротной вены (ССВВ) — дополнительным критерием тяжести ФП является повышение показателей обмена железа.

Генетические конструкции на основе оптимизированных генов в эксперименте значительно увеличивают экспрессию потенциально терапевтических генов урокиназы, фактора роста гепатоцитов, ММП-1 и -8 и могут быть использованы в разработке генно-инженерной терапии фиброза печени.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической деятельности и учебно-педагогическом процессе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И. М. Сеченова (директор академик РАМН, проф. Ивашкин В.Т.) и в клиниках Кардиокомплекса Минздрава России (директор академик РАМН и РАН, проф. Чазов Е.И.).

Апробация диссертации.

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на: Одиннадцатой, Двенадцатой, Тринадцатой Российских Гастроэнтерологических неделях (Москва, 2005, 2006, 2007) — Восьмой, Десятой, Одиннадцатой, Двенадцатой и Тринадцатой Всероссийских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2003, 2005, 2006, 2007, 2008) — 8-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-ПетербургГастро-2006» (Санкт-Петербург, 2006) — 6-й конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ессентуки, 2007) — 7-й Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (Красноярск, 2007) — Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2007) — конференции Главного медицинского управления УД Президента РФ «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (Москва, 2007) — Тринадцатой Всероссийской образовательной интернет-сессии «Проблемы интерниста» (Москва, 2008) — 12-й Фальк-неделе печени (Фрайбург, 2003) — 9-м Болгарском национальном конгрессе гастроэнтерологии с курсом последипломного обучения (София, 2006) — международном конгрессе («International liver congress-Asian Pacific Association for the study of the liver») (Гонгконг, 2008) — 16-й Объединенной Европейской Гастронеделе «UEGW 2008» (Вена, 2008).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 73 печатные работы, из них 17 -в рекомендованных ВАК изданиях.

По материалам диссертации оформлено 4 заявки на получение патента Российской Федерации:

1. «Способ количественной оценки степени фиброза печени — Заявка № 2 007 138 369 от 17.10.07 г.

2. Ген ММР 1 opt металлопротеиназы 1 — Заявка № 2 008 125 414 от 25.06.08 г.

3. Ген ММР 8 opt металлопротеиназы 8 — Заявка № 2 008 125 413 от 25.06.08 г.

4. Ген HGF opt фактора роста гепатоцитов — Заявка № 2 008 125 409 от 25.06.08 г.

5. Получен патент «Способ оценки степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите» от 20 апреля 2009 г. № 2 352 950.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 278 страницах машинописного текста и состоит из 6 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 248 источников (89 отечественных и 159 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 58 таблицами, 113 рисунками и 10 клиническими примерами.

ВЫВОДЫ:

1. Выраженные признаки некровоспалительной реакции в ткани печени у больных ХГС сопровождаются более тяжелой степенью ее фиброза. Зависимость между морфологическими данными (уровень ИГА и степень фиброза) и характеристиками вируса (генотип HCV и уровень виремии) отсутствует.

2. Комбинированная терапия (Пег-ИНФ-а-2а/рибавирин) больных ХГС приводит к положительной динамике морфологических данных: отмечается достоверное снижение показателей некроза и воспаления, тенденция к уменьшению степени фиброза. Благоприятными прогностическими факторами УВО на ПВТ являются высокая активность AJIT сыворотки крови до начала лечения и высокий исходный показатель ИГА. У больных со стадиями ФП F1 и F2 вирусологический ответ наступает чаще, чем у пациентов со стадией фиброза F3 (р=0.001).

3. Для больных ХГС характерны высокие показатели ангиогенеза (CD34 и PDGF), экспрессии ММП-2 и высокая пролиферативная активность клеток Ито (С4, АК и IGF1), что может приводить к прогрессированию фиброза и развитию цирротической трансформации. Комбинированная ПВТ больных ХГС (Пег-ИНФ-а-2а/рибавирин) приводит к достоверному снижению пролиферативной активности клеток Ито, фибробластов, ангиогенеза в строме, достоверному повышению уровня экспрессии ММП-7 и -9 в гепатоцитах. При этом отмечается достоверное повышение активации механизмов антиметаллопротеиназной защиты путем усиления выработки ТИМП-1 и -4, что может способствовать восстановлению баланса регуляторов синтеза экс-трацеллюлярного матрикса и нормализации структуры ткани печени.

4. Терапия ламивудином больных ХГВ в течение 48 недель приводит к положительной динамике морфологических данных: снижение ИГА составляет 2.4±0.9 балла (р=0.001), снижение степени фиброза — 1.5±0.3 балла р=0,001), при этом динамика морфологических данных не зависит от степени фиброза печени до лечения. Существенных различий в характере гистологических изменений в печени у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов не выявлено. У больных ХГВ с исходно повышенным уровнем АЛТ на фоне лечения отмечается достоверная положительная динамика биохимической активности гепатита (с 148.0±25.2 до 38.8±7.8 МЕ/мл).

5. Для больных ХГВ характерно повышение значений показателей ан-гиогенеза и экспрессии ММП-2, а также высокая пролиферативная активность клеток Ито. Терапия ламивудином больных ХГВ сопровождается снижением пролиферативной активности клеток Ито и фибробластов (р<0.005), снижением уровня экспрессии ММП-7 и -9 в гепатоцитах, а также уменьшением ангиогенеза в строме (р<0.005) при увеличении экспрессии ММП-7, -9 и ТИМП в клетках Купфера, макрофагах и клетках эпителия, что свидетельствует о восстановлении баланса регуляторов синтеза экстрацеллюлярного матрикса, активации механизмов антиметаллопротеиназной защиты и уменьшении дальнейшего прогрессирования фибротической реакции печени.

6. Морфологическое исследование печени с количественной оценкой фиброза определяет весь объем коллагеновых волокон в исследуемом материале, что позволяет оценить количество фиброзной ткани в рамках одной стадии фиброза по METAVIR и исключает влияние субъективных факторов на результаты заключения.

7. Диагностическая точность метода эластометрии сопоставима с данными морфологического исследования печени для выявления продвинутых стадий ФП у больных хроническими гепатитами В и С и составляет при выраженном фиброзе (F3) — 89.0%, при ЦП (F4) — 96.4%. К факторам, уменьшающим диагностическую точность исследования, относятся возраст пациента старше 50 лет, ИМТ > 28 кгм, наличие стеатоза печени.

8. Диагностическая точность метода фибротеста сопоставима с данными морфологического исследования для выявления стадий ФП F2-F4 у больных хроническими гепатитами В и С и составляет при ФП F2-F3 85.2%, а при фиброзе F3-F4 — 95.2%.

9. При проведении допплерографии наиболее диагностически значимыми показателями выраженности ФП у больных ХВГ являются пульсаци-онный индекс селезеночной артерии и средняя скорость кровотока воротной вены. При этом диагностическая точность для ИПСА при ЦП (F4) составляет 82.7%, при выраженном фиброзе (F3) — 76.1%- диагностическая точность для ССВВ при ЦП (F4) составляет 77.4%, а при выраженном фиброзе (F3) -65.3%.

10. У больных ХВГ со стадиями ФП (F2-F3) показатели обмена железа (ферритин, железо и НТЖ сыворотки крови) достоверно превышают таковые значения в группе контроля и у больных с начальной стадией фиброза (F1), что позволяет использовать указанные показатели в качестве дополнительных критериев стадий ФП (F2-F3) у данной категории пациентов.

11. При проведении генно-инженерной терапии ФП в эксперименте генетические конструкции на основе оптимизированных генов способны экспрессировать потенциально терапевтические гены урокиназы, фактора роста гепатоцитов, ММП-1 и -8. При этом плазмидный экспрессионый вектор pC4W позволяет в 3−5 раз увеличить уровень экспрессии указанных генов по сравнению с традиционно используемыми конструкциями на основе экс-прессионного вектора pcDNA3.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для наиболее точной диагностики ФП у больных ХГС и ХГВ рекомендуется использовать автоматизированный метод количественной оценки, измеряя весь объем коллагена в исследуемом материале (биоптате). Количественный показатель можно использовать для изучения темпов прогрессирования ФП и оценки эффективности препаратов с антифиброзным действием.

2. У больных ХГС и ХГВ при проведении ПВТ для оценки ФП следует проводить эластометрию печени и фибротесты в качестве скрининг-методов перед началом терапии, а также каждые 6 мес для оценки динамики фиброза печени. При этом лимитирующим фактором для проведения фибротеста является холестатический синдром (повышение уровня ГГТП и билирубина) — для эластометрии: избыточная масса тела (ИМТ> 28 кгм2), наличие стеатоза печени, возраст старше 50 лет.

3. Диагностику ранних стадий фиброза (F1-F2) целесообразно проводить с использованием, по крайне мере, 2 неинвазивных методов исследования или биопсии печени.

4. В качестве неинвазивного показателя степени гистологической активности воспалительного процесса в печени у больных ХГВ и ХГС следует рассматривать линейную скорость в воротной вене (норма — 11.3±3.7- А1 -18.9±10.8- А2 — 9.9±2.7 см/с) и диаметр селезеночной вены (норма — 5.9±1.8- А1 -7.9+1.9- А2−7.1±-1.4 мм).

5. В комплексной диагностике ФП могут быть использованы показатели линейной скорости кровотока в воротной вене и размеры (диаметр) селезеночной вены и общей печеночной артерии. При этом степени фиброза F1 и F2 соответствует скорость кровотока в воротной вене 15.1±8.7 и 8.6±2.2 см/с соответственно (норма — 11.3±3.7 см/с), а также диаметр селезеночной вены — б.9±-1.0 и 8.2±2.0 мм (норма — 5.9±1.8) и диаметр общей печеночной артерии — 5.1±0.6 и 5.9±1.5 мм соответственно (норма — 4.6±0.9 мм).

6. Измененные сывороточные показатели обмена железа (ферритин, железо и НТЖ) следует рассматривать как дополнительные критерии ФП (F2-F3) у больных ХГВ и ХГС.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Д.Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2002. -№ 6. — С. 31−37.
  2. З.Г., Серов В. В., Игнатова Т. М. и др. Системные проявления хронического вирусного гепатита // Хронический вирусный гепатит / Под ред. В. В. Серова, З. Г. Апросиной. М.: Медицина, 2002. — С. 221−295.
  3. Л.И. Морфологическая классификация хронического гепатита // Арх. патол. 1995. — Т. 57, № 3. — С. 3−6.
  4. Л.И. Апоптоз и патология печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол., колопроктол. 1998. — № 2. — С. 6−11.
  5. Ю.В. Клинико-патоморфологическое исследование цирроза печени при HCV-инфекции и этаноловом воздействии: Автореф. дис.. канд. мед. наук. Новосибирск, 2005. — С.24.
  6. С.Н., Хвостункова И. Н., Исаков В. А., Павлова Т. В. Латентная HBV -инфекция у молодых мужчин, больных хроническим гепатитом С // Клин, персп. гастроэнтерол. 2004. — № 4.-С. 13−16.
  7. А.Ф., Крупникова Э. З., Симонова Г. И. и др. Хронический лобулярный гепатит // Успехи гепатологии. Рига, 1981. — Вып. 9. — С. 113 125.
  8. Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. — № 1. -С. 20−25.
  9. А.О. Мутации вируса гепатита В и их клиническое значение // Клин, персп. гастроэнтерол. 2003. — № 4. — С. 7−12.
  10. Быков Э. Е, Степанян Н. А., Стукалова JI.A. Гистохимические исследования материала биопсий печени в. наркологической клинике // Актуальные вопросы наркологии: Тез. докл. М., 1990. — С. 196−198.
  11. Е.В. Клинико-морфологическое исследование цирроза печени при микст-инфекции HCV+HBV: Автореф. дис.. канд. мед. наук. -Новосибирск, 2005. С. 21.
  12. Д.В., Коновалова О. Н., Ивашкин В. Т. и др. Неинвазив-ная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. — Т. 18, № 5 (прилож. № 32). -€. 83.
  13. Д.В., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. и др.- Возможности эластометрии и фибротеста в диагностике цирроза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. — Т.18, № 1 (прилож. № 31). — С. 9.
  14. В.В., Хазанов А. И., Блохина Н. П. и др. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С // Клин, микробиол. 2001. -Т. 3, № 3. — С. 209−214.
  15. Н.В. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современные классификации, диагностика и лечение. Донецк, 2002. — С. 166.
  16. А.В. Неинвазивная (или малоинвазивная)5 ультразвуковая ангиография // Кремл. мед. -1998. № 4. — С.68−72.
  17. В.Т. (ред.) Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М.: Изд. дом «М-Вести», 2005. — С. 536.
  18. В.Т., Воликовский Л. Я., Тесаева Е. В. и др. Первый российский опыт неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью аппарата «Фиброскан» // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006.- № 6. С. 65−69.
  19. В.Т., Мамаева С. Н., Буеверов А. О., Шульпекова Ю. О. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2000. № 5. — С. 7−13.
  20. В.Т. Оценка функционального состояния печени // Болезни печени и желчевыводящих путей / Под редакцией академика' РАМН, проф. В. Т. Ивашкина Изд. 2-е, испр. и доп. — М.: Изд. дом «М-Вести», 2005.- С. 66−84.
  21. Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. — № 2. — С. 20−30.
  22. Т.М., Серов В. В. Патогенез хронического гепатита С // Арх. патол. 2001. — № 3. — С. 54−59.
  23. Калашникова М. М: Ультраструктурная характеристика процесса резорбции коллагена в цирротически измененной печени // Бюл. экспер. биол. 2000. — Т. 129, № 1. — С. 4−11.
  24. Ю.Ю. Репликация HCV в патоморфогенезе хронического гепатита- С (ультраструктурное, иммуногистохимическое и ПЦР-исследование): Автореф. дис.. канд. мед. наук. Новосибирск, 2006. — С. 22.
  25. В.И., Непомнящих Г. И., Нетесов СВ., Толоконская Н. П. Молекулярно-генетические и морфологические маркеры в условиях перси-стенции в организме РНК-вируса гепатита С // Сиб. науч. вестн. 2000. -Вып. IV-С. 12−15.
  26. .Н., Гринберг Б. А. Особенности портального кровотока при хронических гепатитах и циррозах печени. М., 2001.
  27. Г. И., Белолапотко Е. А., Сидоренко Г. В. Оценка состояния портального кровообращения у больных циррозом печени по данным дуплексного сканирования // Визуализ. в клин. 1994. — № 5. — С. 33−38.
  28. Ю.В., Жданов К. В., Волжанин В. М., Гусев Д. А. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение. СПб: Фолиант, 2003. — С. 192.
  29. А.С., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. — С. 239.
  30. А.С., Аруин Л. И., Шепелева С. Д., Блок Ю. Е. Динамика морфологических изменений при хронических заболеваниях печени // Сов. мед. 1982. — jY" 8. — С. 18−24.
  31. Т.Н., Танащук Е. Л. Алкоголь и хроническая HCV-инфекция // Вирус, гепат. 2000. — № 1. — С. 11−14.
  32. Е.А., Сысоева Е. П., Луговская С. А. и др. Особенности обмена железа у больных хроническими вирусными гепатитами различной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. — Т.8, № 5 (прилож. № 5) — С. 167.
  33. Д.К., Самохвалов Е. И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопр. вирусол. 1997. — № 4. — С. 157−161.
  34. М.В. Клинические особенности алкогольно-вирусных поражений печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2004. -№ 2.-С. 17−21.
  35. М.В. Клинические особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени. Роль вирусов* гепатита В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. — № 2. — С. 25−38.
  36. М.В., Шарафеева О. П., Ведерникова А. В., Ивашкин В. Т. Влияние вирусов гепатита на продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2004. № 2. — С. 22−28.
  37. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — С.720.
  38. В.В., Митькова М. Д., Федотов И. Г. и др. Оценка портального кровотока при циррозе печени // Ультразвук, диагн. 2000. — № 4. — С. 1017.
  39. В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов. М.: Изд. дом «Ви-дар», 2000. — С. 152.
  40. В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Изд. дом «Видар», 2005. — С. 31−32, 118.
  41. И.Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: Актуальные вопросы диагностики и лечения // Клин., персп. гастроэнтерол., гепатол. 2001. -№ 3. — С. 7−11.
  42. Г. И., Аидагулова С. В., Непомнящих Д. Л. и др. Иммуногистохимическое, молекулярно-биологическое и патоморфологическое исследование биоптатов печени при хроническом гепатите С // Бюл. экспер. биол. 2002. — Т. 134, № 9. — С. 356−360.
  43. Г. И., Павленко О. А., Аидагулова СВ., Непомнящих Д. Л. Ультраструктурный анализ биоптатов печени при сахарном диабете всочетании с хроническим описторхозом // Бюл. экспер. биол. 2001. — Т. 132, № 12. — С. 672−677.
  44. Г. И., Толоконская Н. П. Биомолекулярные маркеры прогрессии персистирующих вирусных инфекций // Бюл. СО РАМН. 2002. -№ 2. — С. 25−30.
  45. Г. И., Толоконская Н. П., Аидагулова СВ. и др. Ультраструктурные реакции клеточных популяций печени при действии РНК- и ДНК-геномных вирусов гепатита С+В // Бюл. экспер. биол. -1999. -Т. 128, № 7.-С. 101−105.
  46. Г. И., Толоконская Н. П., Непомнящих JI.M. и др. Альтерация и внутриклеточная регенерация гепатоцитов при действии' РНК-геномного вируса гепатита С // Бюл. экспер. биол. 1999. — Т. 127, № 5. -С. 588−592.
  47. Д.Л. Ультраструктурный анализ биоптатов печени при хронических гепатитах и гепатопатиях // Бюл. экспер. биол. 1994. — Т. 118, № 9.-С. 306−310.
  48. Д.Л. Хронический гепатит: патоморфология печени и желудка при регенераторно-пластической недостаточности: Автореф. дис.. д-ра мед. наук. Новосибирск, 1998. — С. 58.
  49. Н.А. Патоморфологическое и клиническое исследование хронических вирусных гепатитов В и С у детей: Автореф. дис.. канд. мед. наук. Новосибирск, 1998. — С. 29.
  50. .В. Клинико-морфологическое исследование различных вариантов хронической HCV+HBV-инфекции: Автореф. дис.. канд. мед. наук. Новосибирск, 2005. — С. 22.
  51. А.И., Непомнящих Д. Л. Хронический гепатит: Эпидемиология, этиология, патогенез, патоморфология, классификация, клиника, диагностика, лечение: Метод, реком. Новосибирск, 1997. — С. 75.
  52. М.Д. Хирургия портальной гипертензии. М.: Медицина, 1974. — С. 232.
  53. С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998. — С. 544.
  54. В.И., Непомнящих Г. И., Толоконская Н. П. Хронический гепатит С: Современные представления о пато- и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоцитов // Бюл. экспер. биол. 2003. -Т. 135, № 4. — С. 364−376.
  55. С.А., Фактор В. М. Динамика развития популяции овальных клеток, индуцированных в печени мыши дипином и частичной гепатэктоми-ей // Бюл. экспер. биол. 1990. — № 5. — С. 514−517.
  56. Т.Г., Ларионова Л. Г. Допплеровское исследование артериального сопротивления печени при хроническом вирусном гепатите // Новости луч. диагн. 2002 (приложения 77−78).
  57. А.Г., Неверов В. А., Кирпичникова Г. И. и др. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия): Пособие для врачей. СПб, 2003 — С. 57.
  58. Д.С. О формах регенераторной реакции // Экспер. хир. -1962.-№ 2.- С. 3−8.
  59. Д.С. (ред.) Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций: Руководство. М.: Медицина, 1987. — С. 448.
  60. Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина, 1993. — С. 512.
  61. Д.С., Перов Ю. Л. Микроскопическая техника. М.: Медицина, 1996. — С. 544.
  62. В.В., Апросина З. Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2002. — С. 384.
  63. В.В., Бушуева Н. В., Игнатова Т. М., Апросина З. Г. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерол-., гепатол., колопроктол. 2000. -№ 4. — С. 21−23.
  64. В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1989. — С. 336.
  65. С.Н. Вирусные гепатиты. СПб: Теза, 1998. — С. 325.
  66. В.Е., Лопаткина Т. Н., Иваников И. О. Клинические проявления и особенности течения сочетанной инфекции вирусного гепатита В, С и Д // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. — № 4. — С. 5153.
  67. Е.М., Назаретян Е. Л., Семендяева М. Е., Тареева И. Е. Эпидемический гепатит. М.: Медицина, 1970. — С. 448.
  68. Н.П., Непомнящих Г. И., Киселев Н. Н. и др. Клиническая характеристика вирусного гепатита С // Эпидемиол. и инфек. бол. -1999. -No 5. -С. 20−23.
  69. Н.П., Непомнящих Г. И., Коненков В. И., Нетесов С. В. Молекулярно-генетические и морфологические маркеры в условиях перси-стенции в организме РНК-вируса гепатита С // Бюл. экспер. биол. 2001. — Т. 131, № 2.-С. 178−183.
  70. A.M. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Элементы современного функционализма. Л.: Наука, 1985. — С. 544.
  71. . Электронная микроскопия для начинающих. М.: Мир, 1975. — С. 324.
  72. И.В. Репликативный потенциал гепатоцитов й стволовые клетки печени // Изв. АН. Серия «Биология». 2001. — № 6. — С. 728−737.
  73. В.М., РадаеваС.А. Стволовой резерв печени // Онтогенез. -1991.-Т. 22, № 2.-С. 181−189.
  74. А.И. Эволюция этиологических факторов циррозов печени по результатам 58-летних наблюдений за больными в крупном- многопрофильном стационаре // Рос., журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2004. № 3. — С. 66−72.
  75. А.И. Итоги-длительного изучения (1946−2005) этиологии циррозов печени у стационарных больных // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. — № 2. — С. 11−18.
  76. Я.С. Эволюция учения о хронических гепатитах (вопросы классификации, терминологии, диагностики и-лечения) // Клин. мед. -1996. № 8. — С. 19−24.
  77. И.В., МихайловМ.И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. — С. 384.
  78. Е.В. Ультраструктурное и иммуногистохимическое исследование биоптатов печени при’хронической HCV-инфекции: Автореф. дис.. канд. мед. наук. Новосибирск, 2007. — С. 21.
  79. Шерлок LLL, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭ ОТ АР-МЕД, 1999. — С. 864.
  80. Ющук Н. Д, Знойко О. О., Сафиуллина Н. Х., Келли Е. И. Пункцион-ная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клин., персп. гастроэнтерол., гепатол. -2002.-№ 1.-С. 9−16.
  81. Якимова В: Б. и Жестовская С. И. Особенности артериальной гемодинамики при хронических гепатитах и циррозе печени // Ультразв. и функц. диагн. 2005. — Т.5. — С. 13−18.
  82. Adrian К.Р. et al. Can Doppler Sonography Grade the Severity of Hepatitis C-Related Liver Disease? // A.J.R. 2005. — Vol. 184. — P: 1848−1853.
  83. Akiri G., Sabo E., Dafni H. et al. Lysyl oxidase-related protein-1 promotes tumor fibrosis and tumor progression in vivo // Cancer. Res. 2003. -Vol. 63, N17.-P. 1657−1666:
  84. Arthur M.J. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis С // Gastroenterology. 2002. — Vol. 122. — P. 1525−1528:
  85. Bachem M.G. et al. Identification, culture, and characterization of pancreatic stellate cells in rats and humans // Gastroenterology. 1998. — Vol. 115. -P. 421−432.
  86. Bartlett D.W., Davis M.E. Insights into the kinetics of siRNA-mediated gene silencing from live-cell and live-animal bioluminescent imaging // Nucleic Acids Res. 2006. — Vol. 34. — P. 322−333.
  87. Bataller R., Schwabe R.F., Choi Y. H: et all NADPH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis // J. Clin. Invest. 2003. — Vol. 112, N 9. — P. 1383−1394.
  88. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. 2005. -Vol. 115. — P. 209−218.
  89. Beaugrand M. Fibroscan: instructions for use // Gastroenterologie Biolo-gique et Clinique. 2006. — Vol. 30, N 4. — P. 513−514.
  90. Beaugrand M. How to assess liver fibrosis and for what purpose? // J. of Hepatology. 2006. — Vol. 44- N 3. — P. 444−445.
  91. Behlke M.A. Progress towards in vivo use of siRNAs // Mol. Ther. -2006. Vol. 13. — P. 644−670.
  92. Belperio J.A., Dy M., Burdick M.D. et al. Interaction of IL-13 and CIO in the pathogenesis of bleomycin-induced pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002. — Vol. 27, N 4. — P. 419−427.
  93. Blomhoff R., Berg Т., Norum K.R. Transfer of retinol from parenchymal to stellate cells in liver is mediated by retinol-binding protein // Proc. Natl: Acad. Sci. USA. 1998. — Vol. 85. — P. 3455−3458.
  94. Booth M., Mwatha J.K., Joseph S. et al. Periportal fibrosis in human Schistosoma mansoni infection is associated with low IL-10, low IFNy, high TNFa, or low RANTES, depending on age and gender // J. Immunol. 2004. -Vol. 172, N2.-P. 1295−1303.
  95. Bhowmick N.A., Chytil A., Plieth D. et al. TGF signalling in fibroblasts modulates the oncogenic potential of adjacent epithelia // Science. 2004. -Vol. 303, N 5659. — P. 848−851.
  96. Blanc J.F., Bioulac-Sage P., Balabaud C., Desmouliere A. Investigation of liver fibrosis in clinical practice // Hepatol. Res. 2005. — Vol. 27.
  97. Blease K., Schuh J: M., Jakubzick C. et al. Statfi-deficient mice develop airway hyperrespon-siveness and peribronchial fibrosis during chronic fungal asthma // Am. J. Pathol. 2002. — Vol. 160, N 2. — P. 481−490.
  98. Blomhoff R., Wake K. Perisinusoidal stellate cells of the liver: important roles in retinol metabolism and fibrosis // FASEB J. 1991. — Vol. 5. — P. 271 277.
  99. Brittan M., Hunt Т., Jeffery R. et al. Bone marrow derivation of peri-cryptal myofibroblasts in the mouse and human small' intestine and colon // Gut. -2002. Vol. 50, N 6. — P. 752−757.
  100. Bucala R., Spiegel L.A., Chesney J. et al. Circulating fibrocytes define a new leukocyte subpopulation> that mediates tissue repair // Mol. Med. 1994. -Vol. 1, N l.-P. 71−81.
  101. Carrion J.A., Navasa M., Bosch J. et al. Transient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis С recurrence after liver transplantation // Liver Transplantation. 2006.
  102. Castera L., Foucher J., Bertet J., Couzigou P. FibroScan and FibroTest to assess fibrosis in HCV with normal aminotransferases // Hepatology. 2006. -Vol. 43, N2.-P. 373−374.
  103. Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С // Gastroenterology. 2005. — Vol. 128. — P. 343−350.
  104. Chiaramonte M.G., Cheever A.W., Malley J.D. et al. Studies of murine schistosomiasis reveal interleukin-13 blockade as a treatment for established and progressive liver fibrosis // Hepalology. 2001. — Vol. 34, N 2. — P. 273−282.
  105. Colletta C., Smirne C., Fabris C. et al. Value of two noninvasive methods to detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal aminotransferases // Hepatology. 2005. — Vol. 42, N 4. — P. 838−845.
  106. Corpechot C., Naggar A., Poujol-Rqbert A. et al. Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in PBC and PSC patients // Hepatology. 2006. -Vol. 43, N5.-P. 1118−1124.
  107. S., Lovett D.H. Gelatinase A. (MMP-2) is necessary and sufficient for renal tubular cell epithelial-mesenchymal transformation // Am. J. Pathol. 2003. — Vol. 162, N 6. — P. 1937−1949.
  108. Cherry K. Accurate detection of cirrhosis by transient elastography // Nature Clinical Pactice Gastroenterology and Hepatology. 2006. — Vol. 3, N 5. -P. 243−244.
  109. Cloufhier D.E., Comerford S.A., Hammer R.E. Hepatic fibrosis, glomerulosclerosis, and a lipodystrophy-like syndrome in PEPCK-TGFpl transgenic mice // J. Clin. Invest. 1997. — Vol. 100, N 11. — P. 2697−2713.
  110. Daniels C.E., Wilkes M.C., Edens M. et al. Imatinib mesylate inhibits the profibrogenic activity of TGF (3 and prevents bleomycin-mediated lung fibrosis //J. Clin. Invest. 2004. — Vol. 114, N 9. — P. 1308−1316.
  111. Decitre M., Gleyzal C., Raccurt M. et al. Lysyl oxidase-like protein localizes to sites of de novo fibrinogenesis in fibrosis and in the early stromal reaction of ductal breast carcinomas // Lab. Inves. 1998. — Vol. 78, N 2. — P. 143−151.
  112. Demols A., Van Laethem J.L., Quertinmont E. et al. Endogenous inter-leukin-10 modulates fibrosis and regeneration in experimental chronic pancreatitis
  113. Am. J. Physiol. Gaslrointest. Liver Physiol. 2002. — Vol. 282, N 6. — P. 11 051 112.
  114. Direkze N.C., Forbes S.J., Brittan M. et al. Multiple organ engraftment by bone-marrow-derived myofibroblasts and fibroblasts in bone-marrow-transplanted mice // Stem Cells. 2003. — Vol. 21, N 5. — P. 514−520.
  115. Donaldson D.D., Whitters M.J., Fitz LJ. et al. The murine IL-13 receptor a2: molecular cloning, characterization, and comparison with murine IL-13 receptor a 1 //J. Immunol. 1998. — Vol. 161, N 5. — P. 2317−2324.
  116. Ebihara Y., Masuya M., Larue A.C. et al. Hematopoietic origins of fibroblasts: II. In vitro studies of fibroblasts, CFU-F, and fibrocytes // Exp. Hematol. 2006. — Vol. 34, N 2. — P. 219−229.
  117. Fallowfield J.A., Kendall T.J., Iredale J.P. Reversal of fibrosis: no longer a pipe dream? // Clin. Liver. Dis. 2006. — Vol. 10, N 3. — P. 481−497.
  118. Farber J.L., El-Mofty S.K. The biochemical pathology of liver cell necrosis // Am. J. Pathol. 1975. — Vol. 85. — P. 237−250.
  119. Fargnoli J., Kunisada Т., Fornace A.J. et al. Decreased expression of heat shock protein 70 mRNA and protein after heat treatment in cells of aged rats // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. — Vol. 87. — P. 846−850.
  120. Ferard G., Piton A., Messous D. et al. Intermethod calibration of alanine aminotransferase (ALT) and gammaglutamyltransferase (GGT) results: application to FibroTest and ActiTest scores. // Clin. Chem. Lab. Med. 2006. -Vol. 44. — P. 400−406.
  121. Fichtner-Feigl S., Strober W., Kawakami K. et al. IL-13 signalling through the IL-13 a2 receptor is involved in induction of TGF (31 production and fibrosis // Nat. Med. 2006. — Vol. 12, N 1. — P. 99−106.
  122. Foucher J., Chanteloup E., Castera L. et al. Diagnosis of cirrhosis and its complications by transient elastography (Fibroscan): A prospective study // Gut. -2006.-Vol. 55.-P. 403−408.
  123. Forbes S.J., Russo F.P., Rey V. et al. A significant proportion of myofibroblasts are of bone marrow origin in human liver fibrosis // Gastroenterol. -2004. Vol. 126, N 4. — P. 955−963.
  124. Fortuna V.A., Martucci R.B., Trugo L.C., Borojevic R. Hepatic stellate cells uptake of retinobassociated with retinol-binding protein or with bovine serum albumin // J. Cell. Biochem. 2003. — Vol. 90. — P. 792−805.
  125. Friedlander M. Fibrosis and diseases of the eye // J. Clin. Invest. 2007. -Vol. 117, N3. — P. 576−586.
  126. Flower D.R. Beyond the superfamily: the lipocalin receptors // Bio-chim. Biophys. Acta. 2000. — Vol. 1482. — P. 327−336.
  127. Gerling В., Becker M., Waldschmidt J. et al. Elevated serum amino-terminal procollagen type-Ill-peptide parallels collagen accumulation in rats with secondary biliary fibrosis // J. Hepatol. -1996. Vol. 25. — P. 79−84.
  128. Ghany M., Doo E. Assessment of liver fibrosis: palpate, poke or pulse? // Hepatology. 2005. — Vol. 42, N 4. — P. 759−761.
  129. Hasegawa M., Fujimoto M., Takehara K., Sato S. Pathogenesis of systemic sclerosis: altered В cell function is the key linking systemic autoimmunity and tissue fibrosis //J. Dermatol. Sci. 2005. — Vol. 39, N 1. — P. 1−7.
  130. Heymans S., Lupu F., Terclavers S. et al. Loss or inhibition of uPA or MMP-9 attenuates LV remodelling and dysfunction after, acute pressure overload in mice // Am. J! Pathol. 2005. — Vol. 166, N 1. — P. 15−25.
  131. Huang H., Shiftman M.L., Friedman S. et al. A seven gene signature identifies the risk of developing cirrhosis in patients with chronic hepatitis С // He-patology. 2007. — Vol: 46, N 2. — P. 297−306.
  132. Iredale J.P. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ // J. Clin. Invest. 2007. — Vol. 117, N 3. -P. 539−548.
  133. Issa R. et al. Spontaneous recovery from micronodular cirrhosis: evidence for incomplete resolution associated with matrix cross-linking // Gastroenterology. 2004. — Vol. 126. — P. 1795−1808.
  134. Ishak К. et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis // J. Hepatol. 1995. — Vol. 22. — P. 696−699.
  135. Issa R., Zhou X., Constandinou C.M. et al. Spontaneous recovery from micron-nodular cirrhosis: evidence for incomplete resolution associated with matrix cross-linking // Gastroenterology. 2004. — Vol. 126, N 7. — P. 808−1795.
  136. Jackson A.L. et al. Expression profiling reveals off-target gene regulation by RNAi // Nat. Biotechnol. 2003. — Vol. 21. — P. 635−637.
  137. Jamall I.S., Finelli V.N., Que Нее S.S. A simple method to determine nanogram levels of 4-hydroxyproline in biological tissues // Anal. Biochem. -1981.-Vol. 112.-P. 70−75.
  138. Jezequel A.M. et al. A morphological study of the early stages of hepatic fibrosis induced by low doses of dimethylnitrosamine in the rat // J. Hepatol. -1987. Vol. 5. — P. 174−181.
  139. Judge A.D. et al. Sequence-dependent stimulation of the mammalian innate immune response by synthetic siRNA // Nat. Biotechnol. 2005. — Vol. 23. -P. 457−462.
  140. Kalluri R., Neilson E.G. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis // J. Clin. Invest. 2003. — Vol. 112, N 2. — P. 1776−1784.
  141. Kaminski N., Allard J.D., Pittet J.F. et al. Global analysis of gene expression in pulmonary fibrosis reveals distinct programs regulating lung inflammation and fibrosis // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2000. — Vol. 97, N 4. — P. 17 781 783.
  142. Kelleher T.B., Afdhal N. Noninvasive assessment of liver fibrosis // Clinics in Liver Disease. 2005. — Vol. 9, N 4. — P. 667−683.
  143. Kikuchi A. et al. Development of novel cationic liposomes for efficient gene transfer into peritoneal disseminated tumor // Hum. Gene Ther. 1999. -Vol. 10. — P. 947−955.
  144. Kim H., Oda Т., Lopez-Guisa J. et al. TIMP-1 deficiency does not attenuate interstitial fibrosis in obstructive nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. -Vol. 12, N4.-P. 736−748.
  145. Kim D.H. et al. Interferon induction by ssRNAs and ssRNAs synthesized by phage polymerase // Nat. Biotechnol. 2004. — Vol. 22. — P. 321−325.
  146. Kim D.H. et al. Synthetic dsRNA Dicer substrates enhance RNAi potency and efficacy // Nat. Biotechnol. 2005. — Vol. 23. — P. 222−226.
  147. Kristensen D.B., Kawada N., Imamura K. et al. Proteome analysis of rat hepatic stellate cells // Hematology. 2000. — Vol. 32, N 2. — P. 268−277.
  148. Kumar R.K., Herbert C., Yang M. et al. Role of interleukin-13 in eosinophil accumulation and airway remodelling in a mouse model of chronic asthma // Clin. Exp. Allergy. 2002. — Vol. 32, N 7. — P. 1104−1111.
  149. Lanone S., Zheng Т., Zhu Z. et al. Overlapping and enzyme-specific contributions of matrix metalloproteinases-9 and -12 in lL-13-induced inflammation and remodelling // J. Clin. Invest. 2002. — Vol. 110, N 4. — P. 463−474.
  150. Ledinghen V., Douvin C., Kettaneh A. et al. Diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis by transient elastography (FibroScan in HIV-HCV co-infected patients // J. of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2006. — Vol. 41, N 2. -P. 175−179.
  151. Louis H., Van Laethem J.L., Wu W. et al. Interleukin-10 controls neutrophilic infiltration, hepatocyte proliferation, and liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in mice // Hepatology. 1998. — Vol. 28, N 6. — P. 1607−1615.
  152. Lee C.G., Homer R.J., Zhu Z. et al. Interleukin-13 induces tissue fibrosis by selectively stimulating and activating transforming growth factor-1 // J. Exp. Afe. 2001. — Vol. 194, N 6. — P. 809−821.
  153. LetardJ.C., Boustiere С., Romy P. at al. Hepatic fibrosis // Gastroenterol. Clin. Biol. 1993. — Vol.17, N 8−9. — P. 578−583.
  154. Luo J.W., Shao J.H., Bai J. et al. Using non-invasive transient elastography for the assessment of hepatic fibrosis // Zhonghua Gan Bing Za Zhi. 2006.- Vol. 14, N 5. P. 395−397.
  155. Lui C.H., Lin J.W., Tsai F.C. et al. Noninvasive tests for the prediction of significant hepatic fibrosis in hepatitis С virus carriers with persistently normal alanine aminotransferases. //Liver International. 2006. — Vol. 26. — P. 1087−1094.
  156. Maida I., Nunez M., Jose Rios M. et al. Severe liver disease associated with prolonged exposure to antiretroviral drugs // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2006. — Vol. 42, N 2. — P. 177−182.
  157. Marques J.T. et al. A structural basis for discriminating between self and nonself double-stranded RNAs in mammalian cells // Nat. Bioteclmol. 2006.- Vol. 24. P. 559−565.
  158. Masaki N., Imamura M., Kikuchi Y., Oka S. Usefulness of elastometry in evaluating the extents of liver fibrosis in hemophiliacs co-infected with hepatitis С virus and human immunodeficiency virus // Hepatology Research. 2006. -Vol. 35.-P. 135−139.
  159. Moore B.B., Kolodsick J.E., Thannickal V.J. et al. CCR2-mediated recruitment of fibrocytes to the alveolar space after fibrotic injury // Am. J. Pathol. -2005. Vol. 116, N 3. — P. 675−684.
  160. Moreno-Otero R., Trapero-Marugan M., Mendoza J. Liver fibrosis assessment by transient elastography in hepatitis С patients with normal alanine aminotransferase // Gut. 2006. — Vol. 55, N 7. — P. 1055−1056.
  161. Mendoza J., Gomez-Dominguez E., Moreno-Otero R. Transient elasto-graphy, a new non-invasive method to evaluate hepatic fibrosis // Med. Clin. -2006. Vol. 126, N 6. — P. 220−222.
  162. Melin P., Dacon A., Gauchet A. et al. Depistage non invasif de la fibrose -Interet du FibroScan en consultation d’alcoologie // Alcoologie et Addicto-logie. 2005. — Vol. 27, N 3.- P. 191−196.
  163. Meneghin M.D., Hogaboam C. Infectious disease, the innate immune response, and fibrosis // J. Clin. Invest. 2007. — Vol. 117, N 3. — P. 530−538.
  164. Myers R.P., Ratziu V., Charlotte F. et al. Biochemical markers of liver fibrosis: a comparison with historical features in patients with chronic hepatitis C. // Am. J. Gastroenterol. 2002. — Vol. 97. — P. 2419−2425.
  165. Nagata K. Expression and function of heat shock protein 47: a collagen-specific molecular chaperone in the endoplasmic reticulum // Matrix Biol. -1998. Vol. 16. — P. 379−386.
  166. Nagai N. et al. Embryonic lethality of molecular chaperone hsp47 knockout mice is associated with defects in collagen biosynthesis // J. Cell. Biol. -2000. Vol. 150. — P. 1499−1506.
  167. Nelson D.R., Tu Z., Soldevila-Pico C. et al. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis С patients has a proviral and anti-inflammatory effect // Hepatology. 2003. — Vol. 38, N 4. — P. 859−868.
  168. Noy N., Xu Z.J. Kinetic parameters of the interactions of retinol with lipid bilayers // Biochemistry. 1990. — Vol. 29. — P. 3883−3888.
  169. O’Donohue J., Ng C., Catnach S., Williams R. Diagnostic value of Doppler ssessment of the hepatic and portal vessels and ultrasound of the spleen in liver disease. // European Journal of gastroenterology & hepatology. 2004. -Vol.16, N2.-P. 147−155.
  170. Ong C.J., Ip S., Teh S.J. et al. A role for T helper 2 cells in mediating skin fibrosis in tight-skin mice // Cell. Immunol. Vol. 196, N 1. — P. 60−68.
  171. Ong' С., Wong С., Roberts C.R. et al. Anti-IL-4 treatment, prevents dermal collagen deposition in the tight-skin mouse model’of scleroderma // Eur. J. Immunol. 1998. — Vol. 28, N 9. — P. 2619−26 291
  172. Oriente A., Fedarko N.S., Pacocha S.E. et al. Interleukin-13 modulates collagen homeostasis in human skin and keloid fibroblasts // Pharmacol1. Exp. Ther. 2000. — Vol. 292, N 3. — P. 988−994.
  173. Otte J.M., Rosenberg M., Podolsky D.K. Intestinal myofibroblasts in innate immune responses of the intestine // Gastroenterology. 2003. — Vol: 124, N7.-P. 1866−1878.
  174. Parsons C.I. et al. Antifibrotic effects of a tissue inhibitor of metallo-proteinase-1 antibody on established liver fibrosis in rats // Hepatology. 2004. -Vol.40.-P. 1106−1115.
  175. Parsons C.I., Takashima M., Rippe R.A. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis //J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. — Vol. 22, N 1. — P: 79−84.
  176. Pardo A., Selman M. Matrix metalloproteases in-aberrant fibrotic tissue remodelling // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. — Vol. 3, N 4.- P. 383−388.
  177. Peterkofsky В., Diegelmann R. Use of admixture of proteinase-free col-lagenases for the specific assay of radioactive collagen in the presence of other proteins // Biochemistry. 1971. — Vol. 10. — P. 988−994.
  178. Poynard Т., Imbert-Bismut F., Ratziu V. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by Hepatitis С Virus: Longitudinal validation in a randomized trial. //J. Viral. Hep. -2002. Vol. 9. — P. 128−133.
  179. Poynard Т., Yuen M.F., Ratziu V., Lai C.L. Viral hepatitis С // Lancet. 2003. — Vol. 362, N 9401. — P. 2095−2100.
  180. Poynard T. Cost effectiveness of pegylated interferon alpha 2b and ribavirin combination in chronic hepatitis С // Gut. 2003. — Vol. 52. — P. 1532.
  181. Poynard Т. A prospective assessment of the inter-laboratory variability of biochemical markers of fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) in patients with chronic liver disease // Сотр. Hep. 2002. — Vol. 2. — P. 3−7.
  182. Poynard Т., Bedossa P., Mathurin P. et al. Apolipoprotein Al and hepatic fibrosis // J. Hepatol. 1995. — Vol. 22. — P. 107−110.
  183. Roberts A.B. et al. Transforming growth factor type beta: rapid (induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro // Proc. Natl. Acad. Sci. US. 1986. — Vol. 183. — P. 4167−4171.
  184. Rockey D.C., Boyles J.K., Gabbiani G., Friedman S.L. Rat hepatic lipocytes express smooth muscle actin upon activation in vivo and in culture // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. 1992. — Vol. 24. — P. 193−203.
  185. Russo F.P., Alison M.R., Bigger B.W. et al. The bone marrow functionally contributes to liver fibrosis // Gastroenterology. 2006. — Vol. 130, N 6. -P. 1807−1821.
  186. Saito H., Tada S., Nakamoto N. et al. Efficacy of non-invasive elasto-metry on staging of hepatic fibrosis // Hepatology Research. 2004. — Vol. 29. -P. 97−103.
  187. Sandrin L., Fournier C., Miette V. et al. FibroScan: un outil’non invasif de mesure de la durete du foie par elastometry FibroScan: a noninvasive device that measures liver stiffness by transient elastography // ITBM-RBM. 2006. -Vol. 27.-P. 25−31.
  188. Sandrin L., Cassereau D., Fink M. The role of the coupling term in transient elastography // Journal of the Acoustical Society of America. 2004. -Vol. 115, N1.-P. 73−83.
  189. Sandrin L., Fourquet В., Hasquenoph J.M. et al. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis // Ultrasound in Medicine and Biology. 2003. — Vol. 29, N 12. — P. 1705−1713.
  190. Sandrin L., Tanter M., Gennisson J.L. et all Shear elasticity probe for soft tissues with 1-D transient elastography // IEEE UFFC. 2002. — Vol. 49. -P. 436−446.
  191. Sandrin L., Tanter M., Catheline S. and Fink M. Shear modulus imaging with 2-D transient elastography // IEEE UFFC. 2002. — Vol. 49. — P. 426−435.
  192. Sato M., Muragaki Y., Saika S. et al. Targeted disruption of TGF/Sl/Smad3 signalling protects against renal tubulointerstitial fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction // J. Clin. Invest. 2003. — Vol. 112, N 10. — P. 1486−1494.
  193. Sato S., Tsubaki Т., Kako M. et al. Human umbilical cord blood as a source of transplantable hepatic progenitor cells // Nippon. Shokakibyo. Gakkai. Zasshi. 1996. — Vol. 93, N 5. — P. 331−337.
  194. Sauk J.J., Smith Т., Norris K., Ferreira L. Hsp47 and the translation-translocation machinery cooperate in- the production of alpha 1 chains of type I procollagen II h Biol. Chem. 1994'. — Vol: 269. — P. 3941−3946.
  195. Senoo H. et al. Transfer of retinol-binding protein from HepG2 human hepatoma cells. to cocultured rat stellate cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. -Vol. 90.-P. 3616−3620.
  196. Senoo H. et al. Internalization of retinol-binding protein in parenchymal and stellate cells of rat liver // J. Lipid Res. 1990. — Vol. 31. — P. 1229−1239.
  197. Sogni P., Salmon-Ceron D., Dodevin P. Management of cirrhosis complications in HIV patients coinfected with hepatitis В or С vims // La Presse Medicaid 2005. — Vol. 34, N 20. — P. 1579−1783.
  198. Song E. et al. RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis // Nat. Med. 2003. — Vol. 9. — P. 347−351.
  199. Schuppan D., Ruehl M., Somasundaram R., Hahn E.G. Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis // Semin. Liver Dis. 2001. — Vol. 21, N 3. -P. 351−372.
  200. Sime P.J., Xing Z., Graham F.L. et al. Adeno-vector-mediated gene transfer of active transforming growth factor-1 induces prolonged" severe fibrosis in rat lung // Clin. Invest. 1997. — Vol. 100, N 4. — P. 768−776.
  201. Takahashi N., Tamagawa K., Shimizu K. et al. Effects on M5076-hepatic metastasis of retinoic acid and N-(4-hydroxyphenyl) retinamide, fenreti-nide entrapped in SG-liposomes // Biol. Pharm. Bull. 2003. — Vol. 26. — P. 10 601 063.
  202. Thompson K., Maltby J., Fallowfield J. et al. Interleukin-10 expression and function in experimental' murine liver inflammation and fibrosis // Hepatology. 1998. — Vol. 28, N 6. — P. 1597−1606.
  203. Tokuda A., Itakura M., Onai N. et al. Pivotal role of CCRl-positive leukocytes in bleomycin-induced lung fibrosis in mice // J. Immunol. 2000. -Vol. 164, N5.-P. 2745−2751.
  204. Tomasek J.J., Gabbiani G., Hinz B. et al. 2 Myofibroblasts and mecha-no-regulation of connective tissue remodelling // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002. -Vol.3, N5.-P. 349−363.
  205. Ueki T. et al. Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats // Nat. Med. 1999. — Vol. 5. — P. 226−230.
  206. Underwood D.C., Osborn R.R., Bochnowicz S. et all SB 239 063, a p38 МАРК inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2000. — Vol. 279, N 5. -P. 895−902.
  207. Varga J., Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fi-brotic disorder // Clin. Invest. 2007. — Vol. 117, N 3. — P. 557−567.
  208. Walker L.S., Abbas A.K. The enemy within: keeping self-reactive T cells at bay in the periphery // Nat. Rev. Immunol. 2002. — Vol. 2, N 1. — P. 11−19.
  209. Walsh T.J. et al. Liposomal amphotericin B’for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and- Infectious Diseases Mycoses Study Group // N. Engl.* J. Med. 1999. — Vol. 340. -P. 764−771.
  210. Wang Y., Fan P. S., Kahaleh B. Association between-enhanced type I collagen (expression and epigenetic repression of the FLU gene in scleroderma fibroblasts // Arthritis Rheum. 2006. — Vol. 54, N 7. — P. 2271−2279.
  211. Wang S.C., Ohata M., Schrum L. et al. Expression of interleukin-10 by in vitro and in vivo activated hepatic stellate cells // J. Biol. Chem. 1998. -Vol. 273, N 1. — P. 302−308.
  212. Wilson M.S., Elnekave E., Mentink-Kane M. et al. IL-13 Ra2 and IL-10 coordinately suppresss airway inflammation, airway-hyperreactivity, and fibrosis in mice // J. Clin. Invest. 2007. — Vol. 117. — P. 2941−2951.
  213. Wynn T.A. Fibrotic disease and the T (H)1/T (H)2 paradigm // Nat. Rev. Immunol. 2004. — Vol. 4, N 8. — P. 583−594.
  214. Wynn T.A. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases // J. Clin. Invest. 2007. — Vol. 117, N 3.- P. 524 529./
  215. Williams E.J. et al. Relaxin inhibits effective collagen deposition by cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo // Gut. 2001. — Vol. 49. — P. 577−583.
  216. Willis B.C., du Bois R.M., Borok Z. Epithelial origin of myofibroblasts during fibrosis in the lung // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. — Vol. 3, N 4. — P. 377 382.
  217. Ziol M., Handra-Luca A., Kettaneh A. et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement: a prospective multicentre study in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 2005. — Vol. 41, N 1. — P. 48−54.
  218. Zeisberg E.M., Tarnavski O., Zeisberg M. et al. Endothelial-to-mesenchymal transition contributes to cardiac fibrosis // Nat. Med. 2007. -Vol. 13, N8.-P. 952−961.
  219. Zhang X. et al. Effects of lipopolysaccharides stimulated Kupffer cells on activation of rat hepatic stellate cells // World J. Gastroenterol. 2004. -Vol. 10. P. 610−613.
  220. Zhou X. et al. Expression of matrix metalloproteinase-2 and -14 persists during early resolution of experimental liver fibrosis and might contribute to fibrolysis // Liver Int. 2004. — Vol. 24. — P. 492−501.
  221. Zimmermann T.S. et al. RNAi-mediated gene silencing in non-human primates // Nature. 2005. — Vol. 441. — P. 111−114.
  222. Yano J. et al. Antitumor activity of small interfering mRNAi action in liposome complex in mouse models of cancer // Clin. Cancer Res. 2004. -Vol. 10. — P. 7721−7726.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!