Физико-химические характеристики материалов на основе диоксида кремния и особенности адсорбции альбумина на их поверхностях

Актуальность работы. Одним из важнейших направлений развития современной биотехнологии является разработка транспортных систем для адресной доставки лекарственных препаратов к клеткам-мишеням. Это связано с тем, что лекарственные транспортные системы способствуют целенаправленной доставке препарата, могут облегчить проникновения препарата внутрь клетки, доставить его дозировано, обеспечить его пролонгированное действие.

Важнейшей группой лекарственных препаратов являются иммуномодуляторы — природные или синтетические вещества, часто имеющие белковую природу. Для 'создания транспортной системы для белкового препарата необходимо подобрать подходящую матрицу для его иммобилизации, которая должна обладать рядом необходимых качеств: токсической инертностью и биологической совместимостью, высокими адсорбционными характеристиками, способностью легко и надежно1 удерживать препарат, не приводя к потере его фармакологической активности. В качестве такой матрицы часто предлагаются частицы аморфного диоксида кремния [1−3]. Наиболее простым методом иммобилизации лекарственного препарата является его адсорбция на поверхности диоксида кремния. От того, насколько прочно, в каком количестве и в какой форме будет связываться препарат с поверхностью частиц, будет зависеть эффективность создаваемой транспортной системы. Эти свойства в значительной степени определяются природой функциональных групп на поверхности частиц диоксида кремния, которые исследуются в данной работе в качестве носителей лекарственного препарата. Поэтому закрепление на поверхности диоксида кремния слоя химически привитых функциональных групп различной природы открывает богатые возможности контролирования процесса адсорбции препарата на поверхности носителя, что позволяет осуществить выбор носителя с оптимальными свойствами. В настоящее время, несмотря на многочисленные экспериментальные работы в этой области, систематические исследования, посвященные данной проблеме, отсутствуют. В литературе содержатся отдельные сведения о количественных и качественных характеристиках адсорбции белковых молекул на поверхности гидрофильных и гидрофобных частиц, принципиально отличающихся природой своей матрицы [4−6]. Поэтому всестороннее исследование влияния физико-химических особенностей поверхности частиц диоксида кремния на адсорбцию лекарственного препарата белковой природы является актуальной проблемой. В> данной работе указанные исследования проведены на модельном соединении иммуномодулятора — человеческом сывороточном альбумине.

Цель работы заключается в исследовании влияния^ химической природы поверхности материалов на основе диоксида кремния: на их физико-химические свойства и адсорбцию человеческого сывороточного альбумина с целью разработки носителя для лекарственного препарата белковой природы.

Для"достижения.поставленной-цели необходимо решить следующие задачи:

• синтезировать образцы диоксида кремнияс различными функциональными группами на поверхности, исследовать поверхностные свойства полученных материалов и определить размеры. их частиц;

• изучить влияние поверхностных функциональных групп диоксида кремния на количество адсорбированного белка, на структурные изменения белка, вызванные адсорбцией, на тепловые эффекты взаимодействия белка с поверхностями синтезированных материалов;

• выявить наиболее перспективный носитель для создания транспортной системы лекарственных препаратов белковой природы.

Научная новизна. В' представленной работе впервые синтезирован ряд материалов на основе аморфного диоксида кремния с различными функциональными группами на поверхности (амино-, гидроксильные, метальные группы), имеющие определенные поверхностные характеристики (удельную поверхность, размер, форму и объем пор), а также размер частиц. Установлены закономерности влияние химического модифицирования на параметры пористой структуры полученных материалов. Впервые проведено всестороннее систематическое изучение процесса адсорбции человеческого сывороточного альбумина на материалах диоксида кремния с различными по природе поверхностными функциональными группами, которое дает информацию о том, в каком количестве, в каком виде и с какой энергией белок адсорбируется на указанных материалах. Рассчитана и проанализирована максимальная адсорбционная емкость полученных материалов по отношению к человеческому сывороточному альбумину. В результате проведенных исследований впервые показано, что белок в составе композита с диоксидом кремния, модифицированного первичными < аминогруппами, может частично сохранять свои функциональные свойства при достаточно высокой величине адсорбции белка. Впервые определены тепловые эффекты адсорбции белка на синтезированных материалах. Полученные результаты позволили выделить АПТЭС-модифицированный и ПЭИ-модифицированный диоксид кремния как перспективные носители лекарственного препарата белковой природы.

Практическая значимость работы заключается в том, что синтезированные материалы на основе диоксида кремния с указанными характеристиками поверхности и термостабильности, а также предложенные в работе подходы к выбору оптимальных адсорбентов могут найти применение в биотехнологии, медицине и фармацевтике при разработке функциональных материалов с заданными свойствами. Они могут быть также использованы при разработке катализаторов, поглотителей, стационарных фаз для хроматографических колонок и пр. Данные по количественным и качественным характеристикам адсорбции белка могут найти применение при создании новых материалов медицинского назначения, например, биосенсоров, иммуноадсорбентов, биосовместимых материалов для имплататов, носителей для лекарственных препаратов белкового происхождения. На основе полученных результатов ведется разработка лекарственной транспортной наносистемы для лечения эндометриоза.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на III, IV Региональных конференциях молодых ученых «Теоретическая экспериментальная химия жидкофазных систем» (Иваново 2008, 2009гг.), первом Международном форуме по нанотехнологиям (Москва 2008 г.), V Международной научной конференции «Кинетика и механизмы кристаллизации для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново 2008 г.), VI Международной научной конференции «Кинетика и механизмы кристаллизации. Самоорганизация при фазообразовании» (Иваново 2010 г.), I, II Международных научных конференциях «Современные методы в теоретической и экспериментальной электрохимии» (Плёс 2008 г., 2010 г.), I Международной научной школе «Наноматериалы и нанотехнологии в живых системах» (Москва 2009 г.), Второй конференции с элементами научной школы для молодежи «Органические и гибридные наноматериалы» (Иваново 2009 г.), 13 Пущинской международной школе-конференции молодых ученых «Биология — наука XXI века» (Пущино 2009 г.), III Всероссийской конференции «Высокие медицинские технологии — 2009» (Москва 2009 г.), Всероссийской конференции «Физико-химические аспекты технологии наноматериалов, их свойства и применение» (Москва 2009 г.), Всероссийской конференции «Функциональные наноматериалы и высокочистые вещества» с элементами научной школы для молодежиг (Москва 2009 г.), конференции молодых ученых секции ученого совета ИФХЭ РАН «Физикохимия нанои супрамолекулярных систем — 2009» (Москва 2009 г.), III Международной конференции «Функциональные наноматериалы и высокочистые вещества» с элементами научной школы для молодежи (Суздаль 2010 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 6 статьях, опубликованных в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, а также в тезисах 19 докладов на конференциях различного уровня.

Личный вклад автора состоит в постановке задач исследования, получении и обработке большинства экспериментальных данных, анализе результатов исследований, формулировке основных выводов и положений диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 138 страницах, содержит 13 таблиц, 31 рисунок, 6 схем и состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, основных результатов и выводов, библиографического списка, содержащего 214 ссылок на цитируемые литературные источники.

1. Smirnova 1., Mamie J., Arlt W. Adsorption of drugs on silica aerogels. //1.ngmuir. 2003. V. 19. N 20. p- 8521−8525.

2. Pasqula L., Cundari S., Ceresa C., G. C. Recent development, applications andperspectives of mesoporous silica particles in medicine and biotechnology. // Curr. Med. Chem. 2009. V. 16. N 23. p. 3054−3063.

3. Ahola M., Kortesuo P., Kangasniemi I., Kiesvaara J., Yli-Urpo A. Silica xerogelcarrier material for controlled release of toremifene citrate. // Int J. Pharm. 2000. V. 195. N2. p. 219−227.

4. Koutsopoulos S., Patzsch K., Bosker W.T.E., Norde W. Adsorption of Trypsinon Hydrophilic and Hydrophobic Surfaces. // Langmuir. 2007. V. 23. N 4. p. 2000;2006.

5. Haynes C.A., Norde W. Structure and stability of adsorbed proteins. // J. Colloid1. terface Sei. 1995. V. 169. N2. p. 313−328.

6. Liu Yong., Niu Tian-Shui., Zhang Long., Yang Jian-She. Review on nanodrugs. //Natur. Sei. 2010. V. 2. N 1. p. 41−48.

7. Ohta K.M., Fuji M., Takei Т., Chikazawa M. Development of a simple methodfor the preparation of a silica gel basedcontrolled delivery system with a high drug content. // Eur. J. Pharm. Sei. 2005. Y. 26. N 1. p. 87−96.

8. Song S.-W., Hidajat K., Kawi S. Functionalized SBA-15 Materials as Carriersfor Controlled Drug Delivery: Influence of Surface Properties on Matrix-Drug Interactions. //Langmuir. 2005. V. 21. N 21. p. 9568−9575.

9. Хохлова Т. Д., Никитин Ю. С. Адсорбция белков на осажденномвысокопористом кремнеземе и силикагеле. // Вестн. Моск. ун-та сер.2 Химия. 2005. Т. 46. N 4. с. 227−230.

10. Gupta R., Ghaudhury N.K. Entrapment of biomolecules in sol-gel matrix forapplications in biosensors: Problems and future prospects. // Biosensors and Bioelectronics. 2007. V. 22. N 9−10. p. 2387−2399:

11. Jin W., Brennan J.D. Properties and applications of proteins encapsulatedwithin sol-gel derived materials. // Analytica Chimica Acta. 2002. V. 461. N 1.p. 1−36.

12. Nablo B.J., Schoenfisch M.M. Antibacterial properties of nitric oxiderreleasingsol-gels. // J. Biomed.Mater. Res. A: 2003. V. 67. N 4. p. 1276−1283.

13. Robbins M.E., Oh BlK., HopperE.D.,.Schoenfisch M-H. Nitric oxide-releasingxerogel microarrays prepared with surface tailored poly (dimethylsiloxane) templates. // Chem. Mater. 2005. V. 17. N 12. p.'3288−3296.

14. Медицинская химия и клиническое применение диоксида: кремния.' Иодред. Луйко А. А. 2003, Киев: Наукова-Думка. .415 с. .

15. Frondel С., The system: of mineralogy of DANA. V.3. Silica minerals. 7th ed., Wiley, New York, 1962.

16. Basic characteristics of AEROSIL® Technical Bulletin Pigments. N 11. Degussa AG, Frankfurt, 4th ed., 1993. p. 12−14.

17. Журавлев JI.T., Потапов B.B. Плотность силанольных групп наповерхностй кремнезема, осажденного из гидротермального раствора. // Ж. физ. хим. 2006. Т. 80. N 7. с. 1272−1282.

18. Zhuravlev L.T. The surface chemistry of amorphous silica. // Colloid. Surf. A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2000. V. 173. N 1. p. 1−38.

19. Dorcheh A.S., Abbasi M.H. Silica aerogelsynthesis, properties andcharacterization. // J. Mater. Proc. Technol. 2008. V. 199. N 1. p. 10−26.

20. Pierre A.C., Pajonk G.M. Chemistry of aerogels and their applications. //Chem. Rev. 2002. V. 102. N 11. p. 4243−4265.

21. Zhuravlev L.T. Concentration of hydroxyl groups on the surface of amorphoussilicas. //Langmuir. 1987. V. 3. N 3. p. 316−318.

22. Kolb-Bachofen V. Uptake of toxic silica particles by isolated rat livermacrophages (Kupffer cells) is receptor mediated and can be blocked by competition. // J. Clin. Invest. 1992. V. 90. N 6. p. 1819−1824.

23. McLauhlm J.K., Chow W.H./Levy S. Amorphous silica: a review of healtheffects from inhalation, exposure with particular reference • to cancer. // J. Toxicol. Environ. Health. 1997. V. 50. N 6. p. 553−566.

24. Wagner E., Bruner H. Aerosil. Herstellung, Eigenschaften und Verhalten inorganischen Flussigkeiten. // Angew. Chem. 1960. V. 72. N 19−20. p. 744 750.

25. Ono Y., Nakashima K., Sano M., Kanekiyo Y., Inoue K., Hojo J., Shinkai S. Organic gels are useful as a template for the preparation of hollow fiber silica. // Chem. Commun. 1998. N 14. p. 1477.

26. Oh J., Imai H., Hirashima H. Direct deposition of silica films using siliconalkoxide solution. // J. Non-Cryst. Solids. 1998. V. 241. N 2−3. p. 91−97.

27. Smirnova I., Arlt W. Synthesis of silica aerogels: Influence of the supercriticalC02 on the sol-gel process. // J. Sol-Gel Sei. Techn. 2003. V. 28. N 2. p. 175−184.

28. Roveri N., Morpurgo M., Palazzo B., Parma B., Vivi L. Silica xerogels as adelivery system for the controlled release of different molecular weight heparins. // Anal. Bioanal. Chem. 2005. V. 381. N 3. p. 601−606.

29. Brinker C., Scherer G. Sol-Gel Science: The Physics and Chemistry of Sol-GelProcessing. 1990, New York: Academic Press, Inc.

30. Hench L.L., West J.K. The Sol-Gel Process. // Chem. Rev. 1990. V. 90. N 1. p.33.72.

31. Rao A.V., Pajonk G.M., Haranath D., Wagh P.B. Effect of Sol-Gel ProcessingParameters on Optical Propertiesof TMOS Silica Aerogels. // J. Mater. Synth. Proc. 1998. V. 6. N 1. p. 37−48.

32. Yoldas B.E. Modification of Polymer-Gel Structures. // J. Non-Cryst. Solids.1984. V. 63. N 1−2. p. 145−154.

33. Ng L.V., Thompson P., Sanchez J., Macosko C.W., McCormick A.V.Formation of Cagelike Intermediates from Nonrandom Cyclization during Acid-Catalyzed Sol-Gel Polymerization of Tetraethyl Orthosilicate. // Macromolecules. 1995. V. 28. N 19. p. 6471−6476.

34. Moner-Girona M., Roig A., Molins E., Llibre J. Sol-Gel Route to DirectFormation of Silica Aerogel Microparticles Using Supercritical Solvents. // J. Sol-Gel Sci. Techn. 2003. V. 26. N. p. 645−649.

35. Pedroso M.A.S., Dias M.L., Azuma C., SanGil R.A.S., Mothe C.G.Hydrocarbon dispersion of nanospherical silica by a sol-gel process. 2. Alkoxysilane copolymerization. // Colloid Polym. Sci. 2003. V. 281. N 1. p. 19−26.

36. Osterholtz F.D., Pohl E.R. Kinetics of the hydrolysis and condensation oforganofunctional alkoxysilanes. // J. Adhes. Sci. Technol. 1992. V. 6. N 1. p. 127−149.

37. Schmidt H., Scholze H., Kaiser A. Principles of Hydrolysis and CondensationReaction of Alkoxysilanes. // J. Non-Cryst. Solids. 1984. V. 63. N 1−2. p. 111.

38. Matejka L., Plestil J., Dusek K. Structure evolution in epoxy-silica hybrids: sol-gel process. // J. Non-Cryst. Solids. 1998. V. 226. N 1−2. p. 114−121.

39. Brinker C J. Hydrolysis and Condensation of Silicates: Effects on Structure. //J. Non-Cryst. Solids. 1988. V. 100. N 1−3. p. 31−50.

40. Kamiya K., Dohkai T., Wada M., Hashimoto T., Matsuoka J., Nasu H. X-raydiffraction of silica gels made by sol-gel method under different conditions. // J. Non-Cryst. Solids. 1998. V. 240. N 1−3. p. 202−211.

41. Wagh P.B., Venkateswara Rao A., Haranath D. Influence of Catalyst (CitricAcid) Concentration on the Physical Properties of TEOS Silica Aerogels. // J. Porous Materials. 1997. V. 4. N 2. p. 295−301.

42. Bogush G., Tracy M., Zukoski C. Preparation of monodisperse silica particles: control of size and mass fraction. // J. Non-Cryst. Solids 1988. V. 104. N 1. p. 95−106.

43. Huang W.L., Kai M.L., Shou R.G. Effect of HC1 in a two-step*sol-gel processusing TEOS. // J. Non-Cryst. Solids. 1999. V. 258. N 1−3. p. 234−238.

44. Pajonk G.M. Some applications of silica aerogels. // Colloid Polym. Sci. 2003.V. 281. N3. p. 637−651.

45. Tillotson T.M., Hrubesh L.W. Transparent ultralow-density silica* aerogelsprepared by a two-step sol-gel process. // J. Non-Cryst. Solids. 1992. V. 145. Nl.p. 44−50i.

46. Tan C.G., Bowen B.D., Epstein N. Production of monodisperse colloidal silicaspheres: effect of temperature. // J. Colloid Interface Sci. 1987. V. 118'. N 1. p. 290−293.

47. Mercier L., Pinnavaia T.J. Access in Mesoporous Materials. Advantages of aUniform Pore Structure in the Design of a Heavy Metal Ion Adsorbent for Environmental Remediation. // Adv. Mater. 1997. V. 9. N 6. p. 500−503.

48. Mansur H.S., Vasconcelos W.L., Lenza R.F.S., Orefice R.L., Reis E.F., LobatoZ.P. Sol-gel silica based networks with controlled chemical properties. // J. Non-Cryst. Solids. 2000. V. 273. N 1−3. p. 109−115.

49. Митрофанова Н. В., Нечаев А. Н., Хохлова Т. Д., Мчедлишвили Б. В. Адсорбция белков и красителей на полиэтилентерефталатных трековых мембранах, модифицированных полимерами: // Коллоид. Журнал. 2003. Т. 65. N2. с. 248−251.

50. Denis F.A., Hanarp P., Sutherland D.S., Gold J., Mustin C., Rouxhet P.G., Dufrne Y.F. Protein Adsorption on Model Surfaces with Controlled Nanotopography and Chemistry. // Langmuir. 2002. V. 18. N 3. p. 819−828.

51. Muller R., Hiller K.A., Schmalz G., Ruhl S. Chemiluminescence-baseddetection and comparison of protein amounts adsorbed on differently modified silica surfaces. // Anal. Biochem. 2006. V. 359. N 12. p. 194−202.

52. Рощина T.M., Шония H.K., Гуревич К. Б., Китаев JI.E. Химия поверхностии адсорбционные свойства модифицированных кремнеземов с разной концентрацией, привитых фенильных групп. // Ж.физ.хим. 2001. Т. 75. N" 3. с. 521−530.

53. Steiner G., Tunc S., Maitz Mf, Salze R. Conformational Changes duringProtein Adsorption. FT-IR Spectroscopic Imaging of Adsorbed' Fibrinogen Layers. // Anal. Chem: 2007. V. 79: N 4. p. 1311−1316.

54. Menaa В., HerreroM., Rives V., Lavrenko MI, Eggers D.K. Favourable’influence of hydrophobic surfaces on protein structure in porous organically-modified silica glasses. // Biomaterials. 2008. V. 29. N 18. p. 2710−2718.

55. Sanchez C., Ribot F. Design of hybrid’organic-inorganic materials synthesizedvia sol-gel chemistry. //New J'. Chemistry. 1994. V. 18. N 6. p. 1007−1047.

56. Judeinstein P., Sanchez C. Hybrid organic-inorganic materials: a land ofmultidisciplinarity. // J. Materials Chemistry. 1996. V. 6. N 4. p. 511−525.

57. Shchipunov Y.A., Karpenko T.Y. Hybrid Polysaccharide-Silica Nanocomposites Prepared by the Sol-Gel Technique. // Langmuir. 2004. V. 20. N10. p. 3882−3887.

58. Pang J.-B., Qiu K.-Y., Wei Y. Synthesis of mesoporous silica materials with 'ascorbic acid as template via sol-gel process. // Chin. J. Chemistry. 2004. V. 18. N5. p. 693−697.

59. Pang J., Hampsey J.E., Hu Q., Wu Z., John V.T., Lu Y. Mesoporous silica with1.3d cubic structure and good thermal stability. // Chem. Commun. 2004. V. 10. N7. p. 682−683.

60. Rahman I.A., Jafarzadeh M., Sipaut C.S. Synthesis of organo-functionalizednanosilica via a co-condensation modification using y-aminopropyl-triethoxysilane (APTES). // Cearm. Int. 2009. V. 35. N 5. p. 1883−1888.

61. Gill L, Ballesteros A. Bioencapsulation within synthetic polymers (Part 1): solgel encapsulated biologicals. // Trends Biotechnol. 2000. V. 18. p. 282−296.

62. Hreniaka A., Rybka J., Gamian A., Hermanowicz K., Hanuzac J., MaruszewskiK. Biosensor applications of luminescence depolarization effects in protein-modified silica films doped with organic luminophores. // J. Lumines. 2007. V. 122−123. p. 987−989.

63. Burkett S.L., Sims S.D., et a. Synthesis of hybrid inorganic-organicmesoporous silica by co-condensation of siloxane and organosiloxane precursors. // Chem. Commun. 1996. V. 11. p. 1367−1368.

64. Mori Y., Pinnavaia TJ. Optimizing organic functionality in mesostructuredsilica: direct assembly of mercaptopropyl groups in wormhole framework structures. // Chem. Mater. 2001. V. 13. N 6. p. 2173−2178.

65. Hughes М.А. The structure function relationship of silica polyaminecomposites. PhD Thesis. The University of Montana, Missoula 2007. p. 206.

66. Lazghab M., Saleh К., Guidon P. Functionalization of porous silica powder ina fluidized-bed reactor with glycidoxypropyltrimethoxysilane (GPTMS) and aminopropyltriethoxysilane (APTES). // Chem. Eng, Res. Design. 2009. doi 10.1016/j cherd.2009.11.005.

67. Ворошилова О. И., Киселев A.B., Никитин Ю. С. Синтез и исследованиекремнеземных носителей с поверхностью, модифицированнойаминопропильными группами. // Коллоидный журнал. 1979. Т. 42. N 2. с. 223−229.

68. Анисимова А. А. Основы биохимии. 1986, Москва: Высшая школа. 551 с.

69. Haynes С.А., Norde W. Globular proteins at solid/liquid interfaces. // Colloid.Surf. B: Biointerfaces. 1994. V. 2. N 3. p. 517−566.

70. Farruggia В., Rodriguez F., Rigatuso R., Fidelio G., Pico G. The Participationof Human Serum Albumin Domains in Chemical and Thermal Unfolding. // J. Protein Chem. 2001. V. 20. N 1. p. 81−89.

71. Khechinashvili N.N., Privalov P.L., Tiktopulo E.I. Calorimetric investigationof lysozyme thermal denaturation. //FEBS Let. 1973. V. 30. N 1. p. 57−60.

72. Lin S.-Y., Li M.-J., Wei Y.-S. Ethanol or/and captoril-induced precipitationand' secondary conformational changes of human serum albumin. // Spectrochim. Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. 2004. V! 60. N 13. p. 3107−3111-.

73. Fukase H., Ohdaira E., Masuzawa N., Ide M. Effect of ultrasound in soybeanprotein extraction. // Japanese J. Applied Physics Part 1-Regular Papers Short Notes and Review Papers. 1994. V. 33. N 5B. p. 3088−3090.

74. Tian Z.M., Wan M.X., Wang S.P., Kang J.Q. Effect of ultrasound andadditives on the functional structure of trypsin. // Ultrason. Sonochem. 2004. V. 11. N6. p. 399−404.

75. Norde W. The behavior of proteins at interfaces, with special attention to therole of structural stability of the protein molecule. // Clinic Mater. 1992. V. 11. N1−4. p. 85−91.

76. Fernandez A., Ramsden J.J. On adsorption-induced denaturation of foldedproteins. // J. Biol. Phys. Chem. 2001. V. 1. N 1. p. 81−84.

77. Smith J.R., Cicerone M.T., Meuse C.W. Tertiary structural changes in albuminupon surface adsorption observed via fourier transform infrared spectroscopy. // Langmuir. 2009. V. 25. N 8. p. 4571−4578.

78. Chalikian T.V. Structural thermodynamics of hydration. // J. Phys. Chem. B.2001. V. 105. N 50. p. 12 566−12 578.

79. Otting G., Liepinsh E., Wuthrich R. Protein hydration in aqueous solution. //Science. 1991. V. 254. N 5034. p. 974−980.

80. Priga M.H., Shah J.K., Asthagiri D., Paulaitis M.E. Distingushingthermodynamic and kinetic views of the preferential hydration of protein surfaces. //Biophys. J. 2008. V. 95. N 5. p. 2219−2225.

81. Peters T., All about Albumin. Biochemistry, Genetics and MedicalApplications. 1996, Academic Press: San Diego.

82. Curry S., Brick P., Franks N.P. Fatty acid binding to human serum albumin: new insights from crystallographic studies. // Biochim. Biophys. Acta. 1999: V. 1441. N2. p. 131−140.

83. Sugio S., Kashima A., Mochizuki S., Noda M., Kobayashi K. Crystal structureof human serum albumin at 2.5 A resolution. // Prot. Eng. 1999. V. 12. N 6. p. 439−446.

84. He X.M., Carter D.C. Atomic structure and chemistry of human serumalbumin. //Nature. 1992. V. 358. N 6383. p. 209−215.

85. Means G.E. Characterization of a major drug binding site in human serumalbumin. Modification of Proteins: Food, Nutritional, and Pharmacological Aspects, ed. R.E. Feeney, J.R. Whitaker. V. 198. 1982.

86. Curry S., Mandelkow H., Brick P., Franks N. Crystal structure of human serumalbumin complexed with fatty acid reveals an asymmetric distribution of binding sites. //Nat. Struct. Biol. 1998. V. 5. N 4. p. 827−835.

87. Bhattacharya A.A., Grune T., Curry S. Crystallographic analysis revealscommon modes of binding of medium and long-chain fatty acids to human serum albumin. // J. Mol. Biol. 2000. V. 303. N 4. p. 721−732.

88. Putnam F.W. The Plasma Proteins. V. 1, 2nd Edition. 1975, New York: Academic Press, p. 133−181.

89. Soderquist M.E., Walton A.G. Structural changes in proteins adsorbed onpolymer surfaces. // J. Colloid Interface Sci. 1980. V. 75. N 2. p. 386.

90. Visser J., Jeurnink T.J.M1 Fouling of heat exchangers in the dairy industry. //Exp. Therm. Fluid, Sci. 1997. V. 14. N 4. p. 407−424.

91. NakanishL K. Adsorption, phenomena of proteins on the surface of solidsubstrate in relation to food engineering and biotechnology. // J. Biodci. Bioeng. 2009. V. Supl.l. p. SI35.

92. Rosan B., Lamont R.J. Dental plaque formation. // Micr. Infect. 2000. V. 2. N13. p. 1599−1607.

93. Castillo E.C., Koenig J.L., Anderson J.M., Lo J. Characterization of proteinadsorption on soft contact lenses: I. Confornational changes of adsorbed human serum albumin. //Biomaterials. 1984. V. 5. N 6. p. 319−325.

94. Scholler M., Hauck A., Thull R., Steinmeyer R., Hedrich R., Schneider F.W., Kiefer W., Popp J. Laser scanning microscope studies on adsorption ofbiologically relevant proteins on implant materials. // Biopolymers. 2002. V. 67. N4−5. p. 344−350.

95. Wilson C.J., Clegg R.E., Leavesly D.I., Pearcy M. Jt Mediation of biomaterialcell interactions by adsorbed proteins: a review. // Tissue Eng. 2005. V. 11. N 1−2. p. 1−18.

96. Shubben A., Blasi P., Giovagnoli S., Perioli L., Rossi C., Ricci M. Novelcomposite microparticles for protein stabilization and delivery. // Eur. J. Pharm. Sei. 2009. V. 36. N 2−3. p. 226−234.

97. Torchilin V.P., Lukyanov A.N. Peptide and protein drug delivery to and intotumors: challenges and solutions. // Drug Discov. Today. 2003. V. 8. N 6. p. 259−266.

98. Norde W. Adsorption of Proteins at Solid-Liquid Interfaces. // Cells Mat.1995. V. 5. N2. p. 97−112.

99. Koutsopoulos S., Man der Oost J., Norde W. Structural Features of a Hyperthermostable Endo-b-l, 3-glucanase in Solution and Adsorbed on '''Invisible" Particles. // Biophys. J. 2005. V. 88. N 1. p. 467−474.

100. Engel M.F.M., van Milero C.P.M., Visser A.J.W.G. Kinetic and structuralcharacterization of adsorption-induced unfolding of bovine a-lacalbumin. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. N 7. p. 10 922−10 930.

101. Retzinger G.S. Adsorption and coagulability of fibrinogen on atheromatouslipid surfaces. // Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 1995. V. 15. N18. p. 786−792.

102. Snopok B.A., Kosyukevich E.V. Kinetic studies of protein-surface interactions: a two-stage model of surface induced protein transitions in adsorbed biofilms. // Anal. Biochem. 2006. V. 348. N 2. p. 222−231.

103. Jullien R., Meakin P. Random sequential adsorption with restructuring in twodimensions. // J. Phys. A: Matematical and General. 1992. V. 25. N 4. p. L189.

104. Norde W., MacRitchie F., Nowicka G., Lyklema J. Protein adsorption atsolid-liquid interfaces: reversibility and conformation aspects. // J. Colloid Interface Sci. 1986. V. 112. N 2. p. 447−456.

105. Morrissey B.W., Stromberg R.R. The conformation of adsorbed blood proteins by infrared bound fraction measurements. // J. Colloid Interface Sci. 1974. V. 46. N 1. p. 152−164.

106. Пальтиель JI.P., Зенин Г. С., Волынец Н. Ф. Коллоидная химия. 2004, Санкт-Петербург: СЗТУ. 68 с. 119." Lynch I., Dawson К.A. Protein-nanoparticle interactions. // Nanotoday. 2008. V. 3. N1−2. p. 40−47.

107. Sigal G.B., Mrksich M., Whitesides G.M. Effect of Surface Wettability on theAdsorption of Proteins and Detergents. // J. Am. Chem. Soc. 1998. V. 120. N 14. p. 3464−3473.

108. Kidoaki S., Matsuda T. Adhesion Forces of the Blood Plasma Proteins onSelf-Assembled Monolayer Surfaces of Alkanethiolates with Different Functional Groups Measured by an Atomic Force Microscope. // Langmuir. 1999. V. 15. N 22. p. 7639−7646.

109. Larsericsdotter H., Oscarsson S., Buijs J. Thermodynamic Analysis of Proteins Adsorbed on Silica Particles: Electrostatic Effects. // J. Colloid and Interface Sci. 2001. V. 237. N 1. p. 98−103.

110. Aubin-Tam M-E., Hamad-Schifferli K. Structure and function of nanoparticle-protein conjugates. // Biomed. Mater. 2008. V. 3. N 3. p. 1−17.

111. Azioune A., Pech K., Saoudi B., Chehimi M.M., McCarthy G.P., Armes S.P.Adsorption of human serum albumin onto polypyrrole powder and polypyrrole-silica nanocomposites. // Synth. Met. 1999. V. 102. N 1−3. p. 1419−1420.

112. Su T.J., Lu J.R. The Effect of Solution pH on the Structure of Lysozyme Layers Adsorbed at the Silica-Water Interface Studied by Neutron Reflection. // Langmuir. 1998. V. 14. N 2. p. 438−445.

113. Vinu A., Murugesan V., Hartmann M. Adsorption of Lysozyme over Mesoporous Molecular Sieves MCM-41 and SBA-15: Influence of pH and Aluminum Incorporation. // J. Phys. Chem. B. 2004. V. 108. N 22. p. 73 237 330.

114. Kondo A., Mihara J. Comparison of Adsorption and Conformation ofc «Hemoglobin and Myoglobin on Various Inorganic Ultrafine Particles. // J.' Colloid Interface Sci. 1996. V. 177. N 1. p. 214−221.

115. Essa H., Magner E., Cooney J., Hodnett B.K. Influence of pH andionicstrength on the adsorption, leachingand activity of myoglobin immobilized onto ordered1 mesoporous silicates. // J. Mol. Catalysis B: Enzymatic. 2007. V. 49. N 1. p. 61−68.

116. Buijs J., Norde W., Lichtenbelt J.W.T. Changes in the Secondary Structure ofAdsorbed IgG and F (ab') Studied by FTIR Spectroscopy. // Langmuir. 1996. V. 12. N6. p. 1605−1613.

117. Welzel P.B. Investigation of adsorption-induced structural changes of proteinsat, solid/liquid' interfaces by differential scanning calorimetry. // Thermochim. Acta. 2002. V. 382. N 1−2: p. 175−188.

118. Elgersma A.V., Zsom R.L.J., Norde W., Lyklema J. The adsorption of bovineserum albumin on positively and negatively charged polystyrene lattices. // J. Colloid Interface Sci. 1990. V. 138. N 1. p. 145−156.

119. Patel J.D., O’Carra R., Jones J., Woodward J.G., Mumper R.J. Preparationand characterization of nickel nanoparticles for binding to histag proteins and antigens. // Pharm. Res. 2007. V. 24. N 2. p. 343−352.

120. Millot M.C., Sebille B., Mabgin C. Enantiomeric properties of human albumin immobilized on porous silica supports coated with polymethacryloyl chloride. // J. Chromatogr. A. 1997. V. 776. N 1. p. 37−44.

121. Norde W., Haynes C.A. Reversibility and Mechanism of Protein Adsorption. Proteins at Interfaces II, ed. T.J. Horbett, J.L. Brash. 1995, Washington, p. 26−39-.

122. Sukhishvili S.A., Granick S. Adsorption of human serum albumin: Dependence on molecular architecture of the oppositely charged surface. // J. Chem. Phys. 1999. V. 110. N20. p. 10 153−10 161'.

123. Brandes N., Welzel P.B., Werner C., Kroh L.W. Adsorption-induced conformational changes of proteins onto ceramic particles: Differential scanning calorimetry and FTIR analysis. // J. Colloid Interface Sci. 2006. V. 299. N 1. p. 56−69.

124. Shang L., Wang Y., Jiang J., Dong S. pH-Dependent Protein ConformationalChanges in Albumin: Gold Nanoparticle Bioconjugates: A Spectroscopic Study. // Langmuir. 2007. V. 23. N 5. p. 2714−2721.

125. Menaa B., Torres C., Herrero M., Rives V., Gilbert A.R.W., Eggers D.K.Protein Adsorption onto Organically Modified Silica Glass Leads to a Different Structure than Sol-Gel Encapsulation. // Biophys. J.: Biophys. Lett. 2008. N1. p. L51-L53.

126. Pico G.A. Thermodynamic features of the thermal unfolding of humanserum albumin. //Int. J. Biol. Macromol. 1997. V. 20. N 1. p. 63−73.

127. Lundqyist M.", Sethson L, Jonsson B.-HProtein adsorption onto silica nanoparticles: conformational changes depend on the particles' curvature and the protein stability. // Langmuir. 2004. V. 20. N 24. p. 10 639−10 647.

128. Vertegel A., Siegel R., Dordick J. Silica nanoparticle size influences thestructure and enzymatic activity of adsorbed lysozyme. // Langmuir. 2004. V. 20. N 16. p. 6800−6807.

129. Arai T.5 Norde W. The behavior of some model proteins at solid-liquid interfaces. 1. Adsorptionfrom single protein solutions. // ColloidSurf. 1990. V. 51.Nl.p. 1−15.

130. Kondo A., Oku S., I-Iigashitani K. Structural changes in protein molecules, adsorbed^ on ultrafme silica particles. // J. Colloid Interface Sci. 1991. V. 143. N 1. p. 214−221. .

131. Vermonden T., Giacomelli C.E., Norde W. Reversibility of Structural Rearrangements in Bovine Serum Albumin during Homomolecular. Exchange from Agl Particles. II Langmuir. 2001. V. 17. N 12. p. 3734−3740.

132. Miyahara M., Vinu A., Ariga K. Adsorption myoglobin over mesoporoussilica molecular sieves: Pore size effect and pore-filling model. // Mater. Sei. Engineering C. 2007. V. 27. N 3. p. 232−236.

133. Engel M.F.M., Visser A.J.W.G., van Mierlo C.P.M. Refolding of AdsorbedBovine a-Lactalbumin during Surfactant Induced Displacement from a Hydrophobic Interface. // Langmuir. 2003. V. 19. N 7. p. 2929−2937.

134. Rezwan K., Meier L.P., Rezwan M., Voros J., Textor M., Gauckler L.J.Bovine Serum Albumin Adsorption onto Colloidal A1203 Particles: A New Model Based on Zeta Potential and UV-Vis Measurements. // Langmuir. 2004. V. 20. N23. p. 10 055−10 061.

135. Moreno E.C., Kresak M., Hay D.H. Adsorption of salivary proteins onto Caapatites. //Biofoulig. 1991. V. 4. N 1−3. p. 3−24.

136. Cai P., Huang Q., Jiang D., Rong X., Liang W. Microcalorimetric studies onthe adsorption of DNA by soil colloidal particles. // Colloid. Surf. B: Biointerfaces. 2006. V. 49. N 1. p. 49−54.

137. Galisteo F., Norde W. Protein adsorption at Agl-water interface. // J. Colloid1. terface Sei. 1995. V. 179. N 2. p. 502−509.

138. De M, You C.-C., Srivastava S., Rotello V.M. Biomimetic Interactions ofProteins with Functionalized Nanoparticles: A Thermodynamic Study. // J. Am. Chem. Soc. 2007. V. 129. N 35. p. 10 747−10 753'.

139. Kamyshny A., Lagerge S., Partyka S., Relkin P., Magdassi S. Adsorption ofNative and Hydrophobized Human IgG onto Silica: Isotherms, Calorimetry, and Biological Activity. // Langmuir. 2001. V. 17. N 26. p. 8242−8248.

140. Kandori K., Murata K., Ishikawa T. Microcalorimetric Study of Protein Adsorption onto Calcium Hydroxyapatites. // Langmuir. 2007. V. 23. N 4. p. 2064;2070.

141. Краткая химическая энциклопедия / Ред. Кол. Кнуянц И. Л. и др. Т. 2. Москва: Советская энциклопедия. 1963. 1086 с.

142. Химия: энциклопедия / Под ред. Кнуянц И. Л. Москва: Большая Российская энциклопедия. 2003. 972 с.

143. Hawe A. Studies on Stable Formulations for a Hydrophobic Cytokine. PhDThesis. Ludwig-Maximilians-University, Munchen, 2006. 90 c.

144. Costa T.M.H., Gallas M.R., Benvenutti E.V., da Jornada J.A.H. Infrared andthermogravimetric study of high pressure consolidation in alkoxide silica gel powders. // J. Non-Cryst. Solids. 1997. V. 220. N 2−3. p. 195−201.

145. Parida S.K., Dash S., Patel S., Mishra B: K. Adsorption of organic moleculeson silica surface. // Adv. Colloid Interface Sci. 2006. V. 121. N 1−3. p. 77 110.

146. Казицина Л. А., Куплетская Н. Б. Применение УФ-, ИКи ЯМРспектроскопии в органической химии. 1971, Москва: Высшая школа, с. 264.

147. Pedroso.M.A.S., Dias M.L., Azuma С., Mothe C.G. Hydrocarbon dispersionof nanospherical silica by a sol-gel process. 1. Tetraethoxysilane homopolimerisation. // Colloid Polym. Sci. 2000. V. 278. N 8. p. 1180−1186.

148. Li X., King T.A. Spectroscopic studies of sol-gel-derived organicallymodified silicates. // J. Non-Cryst. Solids. 1996. V. 204. N 3. p. 235−242.

149. Monte F., Ferrer M.L., Levy D. Probing the chemical environment at theporous cage of ormosils through the fluorescence of oxazine 1. //J. Mater. Chem. 2001. V. 11. N6. p. 1745−1751.

150. Kim J., Sedler P., Wan L.S., Fill C. Formation, structure, and reactivity ofamino-terminated organic films on silicon substrates. // J. Colloid Interface Sci. 2009. V. 329. N 1. p. 114−119.

151. Gao Y., Heinemann A., Knott R., Bartlett J. Encapsulation of Protein in SilicaMatrices: Structural evolution on theMolecular and Nanoscales. // Langmuir. 2010. V. 26. N 2. p. 1239−1246.

152. Dong H. Organic-inorganic hybrid mesoporous silica materials and theirapplications as host matrix for protein molecules. PhD Thesis. Drexel University, Philadelphia, 2002. 270 c.

153. Косенко Н. Ф. Синтез клинкерных минералов и их физико-химическийанализ. 1995, Иваново: Издательство ИГХТА. с. 136.

154. Brunauer S., Emmett-P.H., Teller Е. Adsorption of gases in multimolecularlayers. // J. Am. Chem. Soc. 1938. V. 60. N. p. 309−319.

155. Barrett E.P., Joyner L.G., Halenda P.P. The determination of pore volume andarea distributions in porous substances. I. Computations from nitrogen isotherms. // J. Am. Chem. Soc. 1951. V. 73. N. p. 373−380.

156. Лебедева Н. Ш., Якубов С. П., Кинчин A.H., Вьюгин А. И. Программноаппаратный комплекс для измерения сигналов дериватографа 1000 D и компьютерная обработка данных термогравиметрического анализа. // Ж. физ. хим. 2005. Т. 79. N 5. с. 955−960.

157. Barannikov V.P., Guseynov S.S., Vyugin A.I. Enthalpies of solvation of1,4,7,10,13.16-hexaoxacyclooctadecane in solvents. // J. Chem. Thermodyn. 2004. V. 36. N4. p. 277−280.

158. Румшинский Л. З. Математическая обработка результатов эксперимента. 1971, М.: Наука. 192 с.

159. Кустанович И. М. Спектральный анализ. 1962, Москва: Высшая школа.

160. Ishikawa Т., Matsuda М., Yasukawa A., Kandori К., Inagaki S., FukushimaТ., Kondo S. Surface silanol groups of mesoporous silica FSM-16. // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1996. V. 92. N 11. p. 1985;1989.

161. Тертых В. А., Белякова Л. А. Химические реакции с участием поверхности кремнезема. 1991, Киев: Наукова Думка, с. 264.

162. Kitadai N., Yokoyama S., Nakashima S. ATR-IR spectroscopic study of Llysine adsorption on amorphous silica. // J. Colloid Interface Sci. 2009. V. 329. N 1. p. 31−37.

163. IUPAC Manuel of Symbol and Terminilogy. // Pure Appl.Chem. 1972. V. 31. N4. p. 578.

164. Карнаухов А. П. Текстура дисперсных и пористых материалов. 1999, Новосибирск: Наука, с. 194−195.

165. Sing K.S.W., Everett D.H., Haul R.A.W., Moscou L., Pierotti R.A., Rouquerol J. Reporting physisorption data for gas/solid systems with special reference to thedetermination of surface area and porosity // Pure Appl. Chem. 1985. V. 57. N 4. p. 603−619.

166. Everett D.H., Powl J.C. Adsorption in slit-like and cylindrical micropores intheHenry’s law region. A model for the microporosity of carbons. // J. Chem. Soc. Faraday Trans 1. 1976. V. 72. N 3−4. p. 619−636.

167. Bambrough C.M., Slade R.C., Williams R.T., Burkett S.L., Sims S.D., MannS.J. Sorption of nitrogen, water vapor, and benzene by a phenyl-modified MCM-41 sorbent. // J. Colloid Interface Sci. 1998. V. 201. N 2. p. 220−222.

168. Lee D.C., Haris P.I., Chapman D., Mitchell R.C. Determination of proteinsecondary structure using factor analysis of infrared spectra. // Biochem. 1990. V. 29. N 39. p. 9185−9193.

169. Wahlgren M., Arnebrant Т., Lindstrom I. The adsorption of lysozyme to hydrophilic silicon oxide surfaces: Comparison between experimental data and models for adsorption kinetics. // J. Colloid Interface Sci. 1995. V. 175. N2. p. 506−514.

170. Privman V. Dynamics of nonequilibrium deposition. // Colloid. Surf. A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2000. V. 165. N 1−3. p. 231 240.

171. Adamczyk Z., Jaszczolt K., Michna A., Siwek В., Szyk-Warszynska L., Zembala M. Irreversible adsorption of particles on heterogeneous surfaces. // AdvColloid Interface Sci. 2005. V. 118. N l-3. p. 25−42.

172. Senger В., Voegel J.-C., Schaaf P. Irreversible, adsorption of colloidal particles on solid substrates. // Colloid. Surf. A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2000; V. 165. N 1−3. p. 255−285.

173. Мецлер Д. Биохимия: Г. 1. 1980, Москва: Мир. 252 с.

174. Puskas J.E., Dahman Y., Margaritis A. Novel Thymine-Functionalized Polystyrenes for Applications in Biotechnology. 2. Adsorptiom of 'Model Proteins.//Biomacromolecules. 2004. V. 5> N 4- p: 1412−1421.

175. Norde W., Lyklema J. Protein adsorption andbacterialadhesion to solid suifacesr^collpidrchemical-'approach.// Colloid-.Surf. 1989; V. 38-.N1. p. 1−13.

176. D. Polpanichi, P. Tangboriboonrat, A. Elassari. Evolution in Malaria DiseaseDetection: From Parasite Visualization to. Colloidal-Based Rapid Diagnostic. Colloidal nanoparticles in biotechnology,.ed. A. Elaissari. 2008, p. 65−93.

177. Николаев Ю. Т., Якубсон A.M. Анилин. 1984, Москва: Химия 152 с.

178. Fair B.D., Jamieson A.M. Studies of protein adsorption on polysterene latexsurfaces. // J. Colloid Interface Sci. 1980. V. 77. N 2. p: 525.

179. Koutsoukos P.G., Mumme-Young C.A., Norde W., Lyklema L. Effect of thenature of the substrate on the adsorption of human plasma albumin. // Colloid Surf. 1982. V. 5. N 2. p. 93−104.

180. Meszaros R., Thompson L., Bos M., de Groot P. Adsorption and Electrokinetic Properties of Polyethylenimine on Silica Surfaces. // Langmuir. 2002. V. 18. N 16. p. 6164−6169.

181. Norde W., Gage D. Interaction of Bovine Serum Albumin and Human BloodPlasma with PEO-Tethered Surfaces: Influence of PEO Chain Length, Grafting Density, and Temperature. // Langmuir. 2004. V. 20. N 10. p. 41 624 167.

182. Barone G., Giancola C., Verdoliva A. DSC studies on denaturation andaggregation of serum albumins. // Thermochim. Acta. 1992. V. 199. p. 197 205.

183. Billsten P., Caresson U., Jonsson B.H., Olofsson G., Hk F., Elwing H. Conformation of human carbonic anhydrase II variants adsorbed to silica nanoparticles. // Langmuir. 1999. V. 15. N 19. p. 6395−6399.

184. Ross P.D., Shrake A. Decrease in stability of human serum albumin withincrease in protein concentration. // J. Biol. Chem. 1988. V. 263. N 23. p. 11 196−11 202.