Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез производных карбоксиметилхитина и их реакции с N-нуклеофилами

Диссертация: Синтез производных карбоксиметилхитина и их реакции с N-нуклеофилами
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на научно-практической конференции «Фармация из века в век» (2008 г., Санкт-Петербург), на межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (2009 г., Санкт-Петербург), на б межрегиональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск… Читать ещё >

Синтез производных карбоксиметилхитина и их реакции с N-нуклеофилами (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 1. 1. Основные области применения хитина и его производных
    • 1. 2. Медицинское применение хитина и его производных
    • 1. 3. Использование хитина и его производных для приготовления лекарственных форм
    • 1. 4. Особенности химических превращений хитина
    • 1. 5. Методы синтеза карбоксиалкильных производных хитина
    • 1. 6. Производные хитина с ковалентносвязанными биологически активными веществами
  • ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 2. 1. Синтез карбоксиметилхитина
    • 2. 2. Совершенствование методик анализа аминогрупп в производных хитина
    • 2. 3. Получение Н-формы карбоксиметилхитина
    • 2. 4. Синтез алкиловых эфиров карбоксиметилхитина
    • 2. 5. Ацилирование аминов и гидразидов Н-формой карбоксиметилхитина
    • 2. 6. Синтез гидразида карбоксиметилхитина
    • 2. 7. Синтез и анализ азида карбоксиметилхитина
    • 2. 8. Ацилирование аминов и гидразидов азидом карбоксиметилхитина
    • 2. 9. Ацилирование антибиотиков бета-л акта мидов азидом карбоксиметилхитина
    • 2. 10. Синтез полимерных гидразонов альдегидов
    • 2. 12. Исследование противомикробной активности синтезированных производных карбоксиметилхитина
    • 2. 13. Стандартизация наиболее биологически активных производных карбоксиметилхитина
  • Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
    • 3. 1. Общие физико-химические методы исследования
    • 3. 2. Объект исследования
    • 3. 3. Химический синтез соединений на основе хитина
    • 3. 4. Качественные реакции на фрагменты, введённые в карбоксиметилхитин
    • 3. 5. Определение чистоты производных карбоксиметилхитина
    • 3. 6. Количественный анализ синтезированных производных карбоксиметилхитина
      • 3. 6. 1. Определение степени деацетилирования (Сд) хитина потенциометрическим титрованием
      • 3. 6. 2. Определение степени карбоксиметилирования (Скм) и степени деацетилирования (Сд) карбоксиметилхитина
      • 3. 6. 3. Определение числа сложноэфирных групп в алкиловых эфирах карбоксиметилхитина
      • 3. 6. 4. Определение числа гидразидных групп в карбоксиметилхитине
      • 3. 6. 5. Определение числа заместителей в натриевых солях N-замещенных амидов и замещённых гидразидов KMX
      • 3. 6. 6. Определение числа гидразонов в KMX
    • 3. 7. Методы миробиологического исследования
  • ВЫВОДЫ

Актуальность работы. Одним из путей совершенствования лекарственных средств является создание их полимерных производных. Это позволяет регулировать фармакокинетику низкомолекулярных веществ (биодоступность, распределение в организме, длительность действия и направленный транспорт к мишени), а также снижать скорость их метаболизма и токсичность. Для получения полимерных лекарств широко используются природные полисахариды. Среди них большой интерес представляет хитин, сырьевая база которого огромна и полностью возобновляема. Хитин и его производные применяются в качестве биодеградируемых компонентов при создании таблеток, пленок, мембран, микрокапсул и других лекарственных форм. Производные хитина оказывают выраженное влияние на иммунитет и неспецифические факторы защиты организма, обладают ранозаживляющим действием. Их ценные свойства применяются не только в фармации и медицине, но и в биотехнологии, сельском хозяйстве и других областях народного хозяйства.

Для конструирования физиологически активных полимеров пригодны в основном растворимые носители, например карбоксиметилхитин. Карбоксиметилиро-вание не только придаёт полимеру растворимость в воде, но и позволяет использовать карбоксильную группу для химической модификации. К сожалению, в доступной литературе удалось обнаружить только 2 работы, в которых авторы использовали карбоксиметилхитин в реакциях с низкомолекулярными лекарственными веществами. В связи с этим работы по исследованию химических свойств карбоксиметилхитина имеют как теоретическую, так и практическую ценность. Работа выполнена как часть проводимых в СПХФА исследований по направлению «Поиск новых лекарственных средств в ряду модифицированных полисахаридов» .

Целью исследования было изучить ацилирующую способность карбоксиметилхитина (KMX) в реакциях с Ои N-нуклеофилами и свойства образующихся продуктов.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи-, а) синтезировать растворимые образцы карбоксиметилхитинаб) отработать методику получения Н-формы KMX, изучить её ацилирующую способность в реакциях со спиртами, аминами и гидразидами и определить степень деацетилирования хитина в процессе его химической модификациив) разработать методику синтеза гидразида карбоксиметилхитина и изучить взаимодействие его с ароматическими альдегидамиг) синтезировать азид KMX, изучить его устойчивость и ацилирующую активность в реакциях с N-нуклеофиламие) определить условия ковалентного связывания с карбоксиметилхитином некоторых биологически активных веществ и изучить противомикробное действие продуктов.

Научная новизна работы. Работа является первым целенаправленным исследованием реакций карбоксильной группы карбоксиметилхитина с целью создания физиологически активных полимеров, в ходе которого получены около 30 ранее неизвестных производных полисахарида.

В работе впервые показано, что: карбоксиметилхитин в реакциях со спиртами, аминами и гидразидами образует соответственно сложные эфиры, замещенные амиды и гидразидыгидразид карбоксиметилхитина с ароматическими альдегидами образует полимерные ацилгидразоны альдегидовнитрози-рование гидразида карбоксиметилхитина приводит к образованию азида, который устойчив в кислой среде и ацилирует ароматические, алифатические амины и гидразиды. Исследованы условия и определены параметры, влияющие на скорость выше перечисленных реакций. Впервые получены полимерные производные некоторых бета-лактамных антибиотиков и 5-нитрофурфурола на основе карбоксиметилхитина и показано, что эти производные сохраняют противо-микробную активность.

Практическая значимость работы. Разработана схема химической модификации карбоксиметилхитина. Простые технологичные методы синтеза его ацильных производных позволяют вводить в полимер заданное количество низкомолекулярных фрагментов. Для всех синтезированных соединений разработаны методики анализа. При проведении предварительных испытаний противомикробной активности среди исследованных производных карбоксиметилхитина выявлены соединения, которые представляют интерес для дальнейшего изучения. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры химической технологии лекарств и витаминов СПХФА (акт внедрения).

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на научно-практической конференции «Фармация из века в век» (2008 г., Санкт-Петербург), на межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (2009 г., Санкт-Петербург), на б межрегиональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2010 г.), на Десятой Международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитоза-на» (Нижний Новгород, 2010 г.), на научно-практической конференции, посвя-щённой 65-летию факультета промышленной технологии лекарств СПХФА (Санкт-Петербург, 2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей, из них 2 в журнале, рекомендованном ВАК, и тезисы одного доклада.

выводы.

1. Взаимодействие карбоксиметилхитина, его сложных эфиров, гидразидов и азидов с аминами, гидразидами и альдегидами в водных и органических средах — удобный метод создания физиологически активных полимеров, позволяющий варьировать число низкомолекулярных фрагментов, вводимых в полимерную цепь.

2. Карбоксиметилирование хитина, активированного раствором хлорида лития в диметилацетамиде, позволяет получать полностью растворимые образцы полисахарида с содержанием карбоксиметильных групп до 1,6 моль на моноса-харидное звено.

3. При химической модификации хитина наибольшая степень гидролиза аце-тамидных групп наблюдается при карбоксиметилировании полисахарида. Аце-тилирование полученных образцов позволяет удалить свободные аминогруппы, которые на последующих стадиях образуются в незначительных количествах.

4. Н — форму карбоксиметилхитина со степенью замещения более 0,9 можно получать из его натриевой соли с помощью ионообменной хроматографии. Она, также как и другие карбоксиметилполисахариды, образует алкиловые эфиры со спиртами в условиях автокатализа, а при нагревании с растворами аминов и гидразидов образует замещённые амиды и гидразиды. При этом ацилирующая способность карбоксиметилхитина меньше, чем соответствующих производных декстрана и целлюлозы.

5. Гидразинолиз алкиловых эфиров карбоксиметилхитина при комнатной температуре является лучшим способом синтеза его гидразидов, при этом гидразинолиз ацетамидной группы идёт не более чем на 1%.

6. Гидразид карбоксиметилхитина количественно реагирует с ароматическими альдегидами в водно-этанольном растворе при 18−25°С с образованием полимерных ацилгидразонов.

7. При нитрозировании гидразида карбоксиметилхитина получается азид, который более устойчив в водных растворах, чем азид карбоксиметилдекстрана и ацилирует ароматические и алифатические амины и гидразиды кислот при определённых значениях рН среды.

8. Полученные нами полимерные производные некоторых антибиотиков бета-лактамного ряда и 5-нитрофурфурола сохраняют противомикробную активность, но, как правило, меньшую по сравнению с активностью низкомолекулярных веществ.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , А. И. Хитозан в косметике/А. И. Апбулов, А. Я. Самуйленко, М. А. Фролова// Хитин и хитозан: получение, свойства и применение/под ред. Г. К. Скрябина и др. М.: Наука, 2002. — С. 360−363.
  2. , С. И. Азид альгиновой кислоты и его реакции с ароматическими аминами /С.И. Ансон, Е. В. Новикова, A.A. Иозеп//Ж. прикл. химии. 2009. — Т. 82. — Вып. 3. — С. 451−454.
  3. , С. И. О гидразиде альгиновой кислоты и его реакции с ароматическими альдегидами/ С. И. Ансон, А. А. Иозеп//Ж. прикл. химии. 2008. -Т. 81. — Вып. 4. — С. 611−613.
  4. , Г. Е. Антимикробные полимеры/Г. Е. Афиногенов, Е. Ф. Пана-рин. СПб.: Гиппократ, 1993. — 264 с.
  5. Бао Чи-мин. Использование хитина для производства искусственного волокна/ Бао Чи-мин//Хим. волокна. 1960. — № 1. — С. 39−41.
  6. , Н. К. Разработка карбоксиэтильной схемы химической модификации полисахаридов с целью создания новых лекарственных веществ: дис.. канд. хим. наук:15.00.02/Н. К. Бессонова- СПХФА. СПб., 1998. -181 с.
  7. , В. М. Сырьевые источники и способы получения хитина и хитоза-на/В. М. Быкова, С. В. Немцев//Хитин и хитозан: получение, свойства и применение/под ред. Г. К. Скрябина и др. М.: Наука, 2002. — С. 7−23.
  8. , Г. А. Плёнки и волокна на основе хитина и его производных/ Г. А. Вихорева, Л. С. Гальбрайх// Хитин и хитозан: получение, свойства иприменение. Под ред. Г. К. Скрябина и- др. М1.: Наука, 2002. — С. 254 279. — ./ J '¦,'" /¦• .
  9. , С. Медико-биологическая статистика/ С. Гланц. М.: Практика, 1999. — 460 с.. ¦ ' -, ' V
  10. , Л. Ф. Сорбционные свойства хитина и его производных/Л. Ф. Го-ровой, В. Н. Косяков// Хитин и хитозан: получение, свойства и применение. Под ред. Г. К. Скрябина и др. Ml: Наука, 2002. — С. 217−246.
  11. Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд. — М.: «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. -704 с.
  12. Государственная фармакопея СССР. X изд. — М.: Медицина, 1968. — 1042 с.
  13. , С. Н. Изучение хитина. IV. Получение и свойства карбоксиметил-хитина/С. Н. Данилов, Е. А. Плиско//Журн. общей химии. 1961. — Т. 31. -- № 2. — С. 469−473.
  14. , A.M. Применение хитина и его производных в фармации / A.M. Дубинская, А.Е. Добротворская//Хим.-фарм. журнал. 1989. — Т.23. — № 5. — С. 623−628.
  15. , К.И. Физическая и коллоидная химия: учеб. для фарм. вузов и факультетов/ К. И. Евстратова, H.A. Купина, Е. Е. Малахова. М.: Высш. шк., 1990. — 400 с.
  16. В. И. Применение хитозана в медицинской биотехнологии и лечебной косметике/В. И. Зеленков// Материалы 5-й конференции «Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана» 25.05.1999−27.05.1999. -Москва-Щелково: из-во ВНИРО, 1999. С.140−144.
  17. , Т. Ю. Синтез замещенных гидразидов карбоксиметилдекстрана/Т. Ю. Ильина, М. Н. Пономаренко, А. А. Иозеп//Ж. прикл. химии. 1999. -Т. 72. — Вып. б. — С. 985−990.
  18. , Т. Ю. Синтез и исследование замещенных амидов карбоксиметил-декстрана: дис.. канд. фарм. наук: 15.00.02 / Т. Ю. Ильина- СПХФИ. -СПб., 1995. 180 с.
  19. , А. А. Ацилирование аминов азидами карбоксиметилпроизводных полисахаридов/ А. А. Иозеп, М. Н. Пономаренко, Б. В. Пассет// Ж. прикл. химии. 1998. — Т.71. — Вып. 1. — С. 140−145.
  20. , А. А. Исследование ацилирующей способности сложных эфиров карбоксиметилдекстрана в реакциях с первичными и вторичными алифатическими аминами/А. А. Иозеп, Т. Ю. Ильина, Б. В. Пассет//Ж. прикл. химии. 1995. — Т. 68. — Вып. 1. — С. 106−109.
  21. , А. А. Реакции карбоксиметидекстрана и его сложных эфиров с ароматическими аминами/А. А. Иозеп, О. В. Сибикина, Т. Е. Кузнецова, Б. В. Пассет// Ж. прикл. химии. 1995. — Т. 68. — Вып. 2. — С. 307−311.
  22. , А. А. Синтез гидразидов, азидов и замещенных амидов карбокси-этилдекстрана/А. А. Иозеп, Н. К. Бессонова, Б. В. Пассет// Ж. прикл. химии. 1998. — Т. 71. — Вып. 6. — С. 998−1003.
  23. , А. А. Синтез замещенных амидов и гидразидов карбоксиметилауба-зидана/А. А. Иозеп, Л. Н. Горделянова, Б. А. Ивин//Ж. общей химии. -1992. Т. 62. — Вып. 8. — С. 1869−1877.
  24. , А. А. Синтез замещенных амидов карбоксиметилдекстрана/А. А. Иозеп, Т. Ю. Ильина, Б. В. Пассет//Ж. прикл. химии. 1994. — Т. 67. — Вып. 1. — С. 470−474.
  25. , А. А. Синтез и анализ гидразидов карбоксиметилпроизводных некоторых микробных полисахаридов/А.А. Иозеп, Л. Н. Куприянова, М. Н. Пономаренко, Б. А. Ивин, Б.В. Пассет//Ж. прикл. химии. 1996. — Т. 69. — IM. 9. — С. 1537−1542.
  26. , А. А. Синтез сложных эфиров карбоксиметилдекстрана/А. А. Иозеп, Т. Ю. Ильина, Б. В. Пассет//Ж. прикл. химии. 1993. — Т. 66. — Вып. 5. -С. 1106−1110.
  27. , Ф. Н. Лекарственные препараты на основе производных целлюлозы/ Ф. Н. Капуцкий, Т. Л. Юркштович. Минск: Университетское, 1989. — 111 с.
  28. , А. В. Ацилирование аминов азидами карбоксиэтилдекстрана /А. В. Красникова, А. А.'Иозеп//Ж. прикл. химии. 2004. — Т. 77. — Вып. 2. — С. 265−267.
  29. , А. В. Ацилирование аминокислот производными декстрана/А.
  30. B. Красникова, А. А. Иозеп//Ж. прикл. химии. 2004. — Т. 77. — Вып. 5.1. C. 801−804.
  31. , А. В. Синтез и исследование полисахарид-аминокислотных конъюгатов: дис.. канд. хим. наук:15.00.02/А. В. Красникова- СПХФА. -СПб., 2004. 138 с.
  32. , А.В. Спектрофотометрическое определение пенициллиновых антибиотиков/ А. В. Красникова, А. А. Иозеп // Хим.-фарм. журнал 2003. -Т. 37. — № 9 — С. 49−51.
  33. , В. В. Хитозан многофункциональная пищевая добавка при производстве продуктов из гидробионтов/В. В. Кращенко//Приморье -край рыбацкий: материалы научно-практической конференции. Владивосток, 26 апреля 2002 г. — Владивосток, 2002. — С. 109−111.
  34. , С. В. Адсорбционные свойства хитозана по отношению к белковым веществам/С. В. Леваньков, Е. В. Якуш//Изв. Тихоокеанского научно-исследовательского рыбохозяйственного центра. 2001. — С. 121−128.
  35. , В.И. Метод измерения гексозаминов в хитиновых гидролиза-тах/В. И. Максимов, В. Е. Родоман, Е. В. Максимова//Прикладная биохимия и микробиология. 1999. — Т. 35. — № 2. — С. 227−230.
  36. , Дж. Органическая химия, в 4-х томах. Т. 2./Дж. Марч. М.: Мир, 1987, — 504 с.
  37. , Р. Ю. О структурных особенностях хитина ракообразных Арала, хитозанов на их основе и их применения/ Р. Ю. Милушева, Н. Л. Воропаева, И. Н. Рубан, Г. В. Никонович, С. Ш. Рашидова //Химия природных соединений. 2000. — N2. — С. 97−99.
  38. , Л. А. О-алкилирование хитозана/Л. А. Нудьга, Е. А. Плиско, С. Н. Данилов //Журн. общей химии. 1973. — Т. 43. — Вып. 12. — С. 2752−2756-
  39. Нудьга/ Л. А. Производные хитина и хитозана и их свойства/Л. А. Нудьга/ Хитин и хитозан: получение, свойства и применение. Прд ред. Г. К. Скрябина идр: Мі: Наука, 2002. — С. 141−177. ./¦'
  40. Нудьга> Л. А. Цианэтилирование хитозана/Лі А. Нудьга- Е. А: Плиско- С. Н.
  41. Данилов//Ж. общей химии. 1975. — Т. 45. — Є. 1145−1149-'
  42. , О. Л. Хитозан как элиситор индуцированной устойчивости растений/О. Л. Озерецковская, Н. И. Васюкова, С. В. Зйновьва// Хитин и хитозан:. получение, свойства и применение. Под ред^ Г." К. Єкрябина и др. М.: Наука, 2002. — С. 339−346.
  43. , H. A. Физиологически' активные, полимеры/Н- А. Платэ, А. Е. Васильев. М.: Химия, 1986. — 296 с.
  44. , М. Н. Синтез и исследование антибиотик- и фермент-полисахаридных конъюгатов: дис.. канд. фарм. наук:15.00.02/М. Н. Пономаренко- СПХФА. СПб., 1998. — 174 с.
  45. , М. Н. Синтез и исследование рибонуклеаза-полисахаридных препаратов/М. Н. Пономаренко, А. А. Иозеп, Б. В. Пассет//Ж. прикл. химии. 1999. — Т. 72. — Вып. 5. — С. 823−827.
  46. , К. Растворители и эффекты среды в органической химии/К. Рай-хардт. М.: Мир, 1991. — 763 с.
  47. Регистр лекарственных средств России РЛС энциклопедия лекарств. 17 вып./Гл. ред. Г. Л. Вышковский. — М.: «РЛС — 2009'!, 2008. — 1440 с.
  48. Российское хитиновое общество Электронный ресурс. Электрон, дан. (1 файл). — М., [2000-]. — Режим доступа: http:/ www.chitin.ru/historv.htm, свободный. — Загл. с экрана. — Яз. рус.
  49. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/под ред. Р. У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. — 832 с.
  50. , Н. А. Новые ионообменные и аффинные сорбенты на основе полиэлектролитных комплексов хитозана/Н. А. Самойлова, М. А. Краюхи-на, И. А. Ямсков//Журн. физ. хим. 2002. — Т. 76. — N9. — С. 1660−1665.
  51. , О. В. Электронные спектры в органической химии/О. В. Свердлова. 2-е изд. — Л.: Химия, 1985. — 248с.
  52. , О. В. Ацилирование ароматических аминов карбоксиметилдек-страном в присутствии малых количеств воды/О. В. Сибикина, А. А. Иозеп, Б. В. Пассет// Ж. прикл. химии. 2004. — Т. 77. — Вып. 7. — С. 1161−1163.
  53. , О. В. Исследование реакции карбоксиметилполисахаридов и их этиловых эфиров с аминами/О. В. Сибикина, А. А. Иозеп, Б. В. Пассет// Ж. прикл. химии. 2004. — Т. 77. — Вып. 2. — С. 268−270.
  54. , О. В. Химическая модификация микробных полисахаридов биологически активными аминами: дис.. канд. хим. наук:15.00.02/ О. В. Сибикина- СПХФА. СПб., 2000. — 150 с.
  55. , В. Б. Синтез и исследование лактонов полисахаридкарбоновых кислот и ацилирование ими низкомолекулярных БАВ: дис.. канд. хим. наук:15.00.02 / В. Б. Соколов- СПХФА. СПб, 1999. — 167 с.
  56. Способ получения карбоксиметилового эфира хитина: авт. свид. 1 666 459: С08 В37/08/Д. Ю. Гладышев, Г. А. Вихорева, Л. С. Гальбрайх- опубл. 30.07.1991. 2 с.
  57. , Т.И. Исследование распределения заместителей в карбоксимети-ловых эфирах полисахаридов методом ЯМР 13С/ Т. И. Усманов, У. Г. Каримова, А. Сарымсаков // Высокомолекулярные соединения. 1990. — Т. 32А. -№ 6. — С. 1176−1183.
  58. , Е. П. Хитин грибов: распространение, биосинтез, физико-химические свойства и перспективы и использования/Е. П. Феофилова // Хитин и хитозан: получение, свойства и применение/под ред. Г. К. Скрябина и др. М.: Наука, 2002. — С. 100−112.
  59. , В.Н. Хитозан как парафармацевтик/ В. Н. Цыган, К. Д. Жоголев, В.Ю. Никитин//Рынок БАД. 2002. — 2(4). — С. 316−317.
  60. Энциклопедия полимеров. Ч. 1 /гл. ред. В. А. Каргин. М., «Советская энциклопедия», 1972. — С. 954.
  61. Amaral, I. F. Chemical modification of chitosan by phosphorylation: An XPS, FT-IR and SEM study / I. F. Amaral, P.L. Granja, M. A. Barbosa //Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 2005. — Vol. 16. — N12. — P. 15 751 593.
  62. Anwendung Mittex. Mishvliese aus polyelectrolytpierid mikroaftern mit heilungsaktiver wirkang fur die mediziniisdu/ Anwendung Mittex//Sheweizerische Fachschrift fur die Textilwirtschaft. 2000. -N5. — P. 10.
  63. Badawy M. E. I. Bactericidal and fungicidal activities of different molecular weight chitosan samples/ Badawy M. E. I., Ahmed S. M., Rabea E. I.//J. Pest. Cont. and Environ. Sci. 2006. — Vol. 14. — N.2. — P. 19−34.
  64. Carboxymethyl-chitin derivatives and use thereof: US Patent: 5 298 488, A61 K37/02- C07/K5/08 /Masajoshi Kojima, Hiroyuki Komazawa- Mar. 29, 1994. -22 p.
  65. Chang, Jin. Application of nanoparticles in controlled release of anticancer drugs: preparation and evaluation in vitro of methtrexate-carboxymethylchitosan nanoparticles/ Chang, Jin//Chin. J. Biomed. Eng. -1996. Vol. 15. — N. 2. — P. 102−106.
  66. Chen Li-Hong. Preparation and controlled release of imiclapro-mide/carboxymethylchitosan gel-beads/Chen Li-Hong, Zhao Jing//Fine chem. 2005. — Vol. 22. — N9. — P. 653−657.
  67. Chen, L. Relationship between molecular structure and moisture-retention ability of carboxymethylchitin and chitosan/ L. Chen, Y. Du, H. Wu, L. Xiao//J. Appl. Polym. Sci. 2002. — Vol. 83. — P. 1233−1241.
  68. Chen, Xiguang. Studies on the cell toxicity of б-O-carboxymethylchitosan/ Chen Xiguang- Wang Zhen- Liu Wanshun- Liu Chenguang//Tsingtao Qingdao Haiyang Daxue Xuebao. 2000. — Vol. 30. — N2. — P. 221−224.
  69. Curotto, E. Quantitative determination of chitosan and the percentage of free amino groups/E. Curotto, F. Aros//Anal. Biochem. 1993. — Vol. 211. — P. 240−241.
  70. De Abreu, F. Preparation and characterization of carboxymethylchitosan/F. de Abreu, S. P. Campana-Filho//Polimeros: Cientia e Tecnologia. 2005. — Vol.• 15. N.2. — P. 79−83.
  71. Du Zhilong. Изучение влияния хитозанового покрытия и других видов обработки скорлупы на сохранение свежести яиц/ Du Zhilong, Gao Zhenjiang, Wu Wei, Li Gang//J. China Agr. Univ. 2004. — Vol. 9. — N3. — P. 82−84.
  72. Feisal Khoushab. Chitin research revisited/Feisal Khoushab, Montarop Yamab-hai//Mar. Drugs. 2010. — Vol. 8. — P. 1988−2012.
  73. Film selectively permeable to carbon dioxide and food packaging film comprising the same: заявка 1 245 617: ЕПЦ, МП К7, C0805/18, B32 В9/02/ Hosoda Tomonori, Oba Hiroyuki, Saika Toru, Kawaguchi Katsumi- опубл. 02.10.2002.
  74. Gao, Huiju. Study on effect of N-carboxymethylchitosan on detached mulberry leaves and silkwarm physiology/Gao, Huiju- Mu, Zhimei- Min, Weiwei- Li, Hua//Canye Kexue. 2003. — 29. — N4. — 387−390.
  75. Geng Yanli. Preparation a novel calcium phosphate cement using N-methylene phophonic chitosan a gelling agent/Geng Yanli, Ruan Ziwei, Li Dongxu //J. Wuhan Univ. Mater. Sci. Ed. 2005. — N20. — P. 304−307.
  76. Gonzales, G. Pepsin Immobilised by Covalent Binding to a Chitosan Deriva-tive/G. Gonzales, J. Alea//J. Chem. Technol. Biotechnol. 1995. — Vol. 63. -N3. — P. 247−248.
  77. Guinesi L. S. The use of DSC curves to determine the acylation degree of chitin and chitosan samples/ Guinesi L. S., Cavalheiro E. T.//Thermochimica Acta. 2006. — Vol. 444. — P. 128−133.
  78. Hu Ken. Получение и свойства осажденного гибридного покрытия фосфат кальция/хитозан на поверхности титанового сплава/ Ни Ken, Ни Hao-Bing, Lin Chang-Sian//Chem. J. Chin. Univ. 2002. — Vol. 23. — N11. — P. 21 422 146.
  79. Hu, Qiaoling. Study on a new antiarthritic injection of O-carboxymethylchtosan/ Ни, Qiaoling- Zhang, Zhongming- Zhang, Ming- Gao, Gende//Shengwu Yixue Gongchengxue Zazhi. 2004. — Vol. 21. — N1. — P. 25−27.
  80. Hua Deng-feng. Обесцвечивание красителей в сточных водах хитозаном, сульфатом алюминия или полиаммоний хлоридом/ Hua Deng-feng//J. Qing-dao Univ. Eng. Technol. Ed. 2004. — Vol. 19. — N3. — P. 65−68.
  81. I. M. van der Lubben. Chitosan for mucosal vaccination/ I. M. van der Lubben, J. C. Verhoef, G. Borchard and H. E. Junginger//Advanced Drug Delivery4Re-wiews. 2001. — Vol. 52. — Iss. 2. — P. 139−144'.
  82. Ilium, L. Novel- chotosan-based delivery systems for the nasal administration of a LHRH-analogue/ L. Ilium, P. Watts, A. N. Fisher, Gill I., Jabbal, Davis S. S.//STP pharma sci. 2000. — Vol. 10. — N1'. — P. 89−94.
  83. Kast С. E. Chitosan-thioglycolic acid conjugate as scaffold in tissue engeneer-ing/Kast С. E., Frick W., Kapeller В., Eberl H., Falkner E., Macfelda^ K., Bern-cop-Schnarch A.//Sci.pharm. 2001. — 69. — N3. — S. 111−112.
  84. Kato, Y. Application of Chitin and Chitosan Derivatives in the Pharmaceutical Field/ Y. Kato, H. Onishi, Y. Machida//Current Pharmaceutical Biotechnology.2003. Vpl. 4. — N. 5 — P. 303−309.
  85. Kato, Y. N-succinyl-chitosan as a drug carrier: water-insoluble and water-soluble conjugates/ Y. Kato, H. Onishi, Y. Machida//Biomaterials. 2004. -Vol. 25. — P. 907−915.
  86. Kawai, Norisha. The effect of natural polysaccharide focusing on marine polysaccharides/ Kawai, Norisha//Fragrance journal. 2005. — Vol. 33. — N3. — P. 39−44.
  87. Kilinq, AN. Immobilisation of Pancreatic Lipase on Chitin and Chitosan/Ali Kilinq, Teke Mustafa, Onal Seqil, Telefoncu Azmi//Preparative Biochemistry and Technology. 2006. — Vol. 36. — N. 2. — P. 153−163.
  88. Koide, S. S. Chitin-chitosan: benefits and risks/S. S. Koide//Nutrition Research. 1998. — Vol. 18. — N. 6. — P. 1091−1101.
  89. Krajewska, B. Application of chitin- and chitosan-based materials for enzyme immobilizations: a rewiew/ B. Krajewska//Enzyme and Microbial Technology.2004. Vol. 35. — Issue. 2−3. — P. 126−139.
  90. Large intestinal delivery composite: пат. 6 248 362 США/ МПК7 A61 K9/16 /Meiji Seika Kaisha et а!.- Опубл. 19.06.2001. 5 p.
  91. Li, Zhi. Antimicrobial activity of О-carboxymethylchitosan/ Li, Zhi- Liu, Xiaofei- Guan, Yunlin//Riyong Huaxue Gongye. 2000. — Vol. 30. — N3. — P. 10−11.
  92. Liu, Wanshun. Study on toxicity of carboxymethylchitosan/Liu Wanshun-Chen Xiguang- Zhang Xuecheng- Liu Chenguang- Long Rishan- Jin Liu- Lang Gang-hua- Wang Senmin//Zhongguo Haiyang Yaowu. 1997. — Vol. 16. — N3. — P. 17−19.
  93. Liu, X. F. Antimicrobial action of chitosan and carboxymethylated chitosan/X. F. Liu, Y. L. Guan, D. Z. Yang//J. Appl. Polym. Sci. 2001. — Vol. 79. — N7. -P. 1324.
  94. Masuko, T. Thiolation of Chitosan. Attachment of Proteins via Thioether Formation/T. Masuko et al.//Biomacromol. 2005. — Vol. 6. — P. 880−884.
  95. Method of manufacturing an osteoconductive substance: заявка 105 739 ЕПЦ МПК7 A61K6/097 Аб1Кб/0331М110 201/Заявл. 17.05.2000- опубл. 22.11.2000. 5 с.
  96. Miwa, A. Development of novel chitosan derivatives as micellar carriers of tax-ol/ Miwa, Akio- Ishibe, Atsuo- Nakano, Mari- Yamahira, Tohomoro- Itai, Shige-ru- Jinno, Shuji- Kahahara, Hiroyuki//Pharm. Res. 1998. — Vol. 15. — N12. -P. 1844−1850.
  97. Muzzarelli, R. A. A. Chitin /R. A. A. Muzzarelli. N. -Y.: Pergamon Press, 1977. — 309 p.
  98. Muzzarelli, R. A. A. Immobilisation of Enzymes on Chitin and Chitosan/R. A. A. Muzzarelli//Enzyme and Microbial Technology. 1980. — Vol. 2. — Issue. 3 — P. 177−184.
  99. Nishimura, S. Bioactive chitin derivatives. Activation of mouse-peritoneal macrophages by O-carboxymethylchitins/S. Nishimura, N. Nishi, S. Toku-ra//Carbohydr. Res. 1986. — Vol. 146. — P. 251−258.
  100. , S. Влияние типов носителей на физико-химические свойства и растворимость твердой дисперсии офлоксацина/ S. Ohonogi, J. Sirithunya-lung, В. Sirithunyalung, P. Walschann, H. Viernstein //Sci. Pharm. 2002. -70. — N3. — c. 309−316.
  101. Ohya, Y. Synthesis and antitumor activity of 6-O-carboxymethylchitin fixing 5-fluorouracils through pentamethylene, monomethylene spacer groups via amide, ester bonds / Y. Ohya//Chem. Pharm. Bull. 1992. — Vol. 40. — N2. -P. 559−561.
  102. Onishi, H. Preparation of Carboxymethyl-chitin Nanoparticles by Covalent Crosslinking and Their In Vitro Evaluation/ H. Onishi, K. Kume, K. Koyama and Y. Machida//The Open Drug Delivery Journal. 2008. — Vol. 2. — P. 20−25.
  103. Ouchi, T. Synthesis and antitumor activity of chitosan carrying fluorouracils/T. Ouchi, T. Banba, M. Fujimoto, S. Hamamoto//Macromol. Chem. 1989. — Vol. 190. — P. 1817−1825.
  104. Process of preparation of disinfectant solution of simple chitosan quaternary ammonium salt complexed with I2: CN 1 470 107: CI A01N43/16 / Zhao, Xia- Yu, Guanli- Faming Zhuanli- Publ. 17 June 2003. 5 p.
  105. Rabea Entsar I. Chitosan as Antimicrobial Agent: Application and Mode of Ac-tion/E. I. Rabea, M. E.-T. Badawy, С. V. Sevens, G. Smagghe, W. Steur-baut//Biomacromol. 2003. — Vol. 4. — N. 6. — P. 1457−1465.
  106. Rocha A. V. L. Проникновение лекарств через хитозановые мембрэны/Rocha А. V. L., Dantas Т. N. L., Fonseca 3. L. С., Pereira М. R.//J. Appl. Polym. Sci. 2002. — Vol. 84. — N1. — P. 44−49.
  107. Ruan Ziwen. Preparation and compressive strength of calcium phosphate bone cement containing N, 0-carbohymethylchitosan/Ruan Ziwen, Weng Weihao, Gong Yanli, Li Dongwu//J. Wuhan Univ. Mater. Sci. Ed. 2005. — Vol. 20. — P. 297−300.
  108. San Tin. Synergistic Combinations of Chitosans and Antibiotics in Staphylococcus aureus/Chu Sing Lim, Meena Kishore Sakharkar and Kishore Ramaji Sak-harkar//Letters in Drug Design & Discovery. 2010. — Vol. 7. — P. 31−35.
  109. Sashiwa, H. Novel N-alkylation of chitosan in Michael type reaction/ H. Sashiwa, Y. Shigemasa, Roy Rene//Chem. Lett. 2000. — N8. — P. 862−863.
  110. Seo S.-B. Приготовление многофункционального низкомолекулярного хи-тозана и его применение в косметических препаратах/Seo S.-B., Ryu C.-S., Kim hh-B., Aha G.-W., Jo B.-K., Kajiuchi T.//Journal Eng. Vers. 2002. — Vol. 128. — N9. — P. 46−47.
  111. Sevim Rollas. Biological activities of hydrazone derivatives/Sevim Rollas, S. Guniz Kucukzugel//Molecules. 2007. — Vol. 12. — P. 1910−1939.
  112. , Y. Влияние покрытия хитозаном на срок хранения и качество плодов Dinocarpus longan/Siang Y., Li Y.//Food chem. 2001. — Vol. 73*. — N2. -P. 139−149.
  113. Singh, D. K. Biomedical applications of chitin, chitosan, and their derivatives/D. K. Singh, A. R. Ray//Rev. Macromol. Chem. Phys. 2000. — C40. -N1. -P. 69−83.
  114. Solid preparations containing chitosan powder and process for producing the same: заявка 1 203 500 ЕПВ: МПК7 A61K47/36- Опубл. 08.05.2002. 5 c.
  115. Stiedeh К. M. Evaluation of chitosan-succinate and chitosan phthalate as enteric coating polymers for diclofenac sodium tablets/Stiedeh К. M., Taha M. O., Al-Khatib H.//Drug Deliv. Sci. and Technol. 2005. — Vol. 15. — N3. — P. 207 211.
  116. Struszczyk, H. New applications of chitin and it’s derivatives in plant protection/ H. Struszczykj H. Pospiesznyi//Appl^ Chitin Chitosan. 1997. — P- -171 184. ' .¦."¦' ¦ ' ¦
  117. Struszczyk, H. Bioactivity of chitosans/i HL Struszczyk-- H. Pbspieszny- O: — KiVe-• kas//Chitin Enzymol., Proc. Int. Symp.,.2nd. -1996.: P. 497−502. .'.
  118. Sun,. L. Синтез: гидрогелей карбоксиметилхитозана w их применение- для регулируемого выделения лекарств/ l. Sun, Y. Du, Li. Chen, К. Huang, X. Chen //Acta Polym. Sin., — 2004. N2. — P. 191−195.
  119. Sun,. L. .Preparation, characterizationfand^antimicbobial activity of quarternised carboxymethylchitosamand application? as pulp-cap/ L. Sun- Y. Du-. L. Fan- X. Chen- J. Yang //Polymer. 2006. — Vol.47. -N6- - P. 1796−1804'.
  120. Thanon, M- Trimethylated chitosan derivatives- are: effective. and safe: penetration? enchancers- for oral: peptide: drug. delivery>and=adsorbtion/ MIThanon- J. C.
  121. Verhoeg //STP pharma sci. 2000. — Vol. 10.- N4. — P. 315−319. /
  122. Thawatchai Phaechamud. Hydrophobically Modified? Chitosans and^Their Phar-.maceutical Applications/ ThawatchanPhaechamud//Iht.'.j- Pharm: Sci-Tech.2008. Vol. 1. — Iss. 1. — P. 1−9. ' - ' - :
  123. Trink Binh. Токсичность хитина и хитозана/Trink Binh- Pham Le Dung, Cao Van Diem//Tap Chi Hoa Hoc. 2002. — Vol. 40. — № 2. — P.-74−76.
  124. Trujillo, R. Preparation of carboxymethylchitin/Ralph Trujillo//Carbohydr. Res. 1968. — Vol. 7. — P. 483−485.
  125. Vikhoreva, G. A. Immobilisation of proteolytic enzymes in carboxymethylchitin films and sponges (rewiew)/ G. A. Vikhoreva, K. P. Khomyakov, I. Yu. Sakha-rov, L. S. Galbraikh//Fibre Chemistry. 1995. — Vol. 27. — N. 5. — P. 337.
  126. Vikhoreva, G. A. Rheological properties of solutions of chitosan and carbox-ymethylchitin/G. A. Vikhoreva, L. S. Galbraikh//Fibre Chemistry. 1997. -Vol. 29. — N5.—P. 287−291.
  127. Wang Qin. Гидратационные и увлажняющие свойства N-сукцинилхитозанов/ Wang Qin, Wang Li, Wang Ai-qin//China Surfact. Deterg. and Cosmet. 2005. — Vol. 35. — N4. — P.223−226.
  128. Wang Xue-feng. Получение адсорбентов металлов на основе хитозана и их характеристика/Wang Xue-feng, Yang Nong-shou, Chen Tian//J. Funct. Polym. 2003. — Vol. 6. — N3. — c. 327−331.
  129. Wishiewska-Wrona, M. Estimation of polymer compositions containing chitosan for veterinary applications/ M. Wishiewska-Wrona, A. Niekrasrewicz- H. Struczcyk- K. Guzinska //Fibres and Text. East. Eur. 2002. — Vol. 10. — N3. -P. 82−85.
  130. Wu, Zhenghong. Hypoglaemic efficacy of TMC-coated insulin liposomes after oral administration in mice/ Wu, Zhenghong- Ping, Qinneng- Lei, Xiaomin- Chen, Yan//Zhongguo Yaoxue Zazhi. 2003. — Vol. 38. — N9. — P. 678−682.
  131. Xu Ping. Исследование бактериостатического действия производных хитина в табаке/Xu ping, Ning Ming, Yu shi-sha//J. Funct. Polym. 2002. — 15. -N1. — c. 53−58.
  132. Yong, Jisheng. Application of carboxymethylchitosan in cosmetics/ Yong, Ji-sheng//Jingxi Huagong. 1997. — Vol. 14. — N4. — c. 62−64.
  133. Zhang, Hong-Juan. Design, synthesis and characterization of O-carboxymethyl galactosylated chitosan derivatives/ Zhang, Hong-Juan- Ding, Ya- Zhang, Can- Shen, Jian Zhong-guo //Tianran Yaowu. 2004. — Vol. 2. — 6. — P. 354−358.
  134. Zhanyong Guo. Novel derivatives of chitosan and their antifungal activities in vitro/Zhanuong Guo et al.//Carbohydr. Res. 2006. — Vol. 341. — P. 351−354.
  135. Zhu Ai-ping. Preparation and characterization of a novel Si-containing cros-slinkable O-butyryl chitosan/Zhu Ai-ping, Wu Hao, Shen Jian//Colloid and Polymer Science. 2004. — Vol. 282. — № 11. — c. 1222−1227.
  136. Выражаю глубокую признательность за помощь и поддержку в работе своему научному руководителю профессору кафедры химической технологии лекарственных веществ и витаминов Анатолию Альбертовичу Иозепу.
  137. Выражаю благодарность за оказанную помощь и содействие при проведении микробиологических испытаний доценту кафедры микробиологии Ольге Михайловне Тихомировой.
  138. За предоставленную возможность выполнения диссертационного исследования благодарю руководство Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!