Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

Актуальность работы.

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST) представляют собой важную медицинскую проблему, являясь одной из наиболее частых причин госпитализации, приводя к рецидивированию стенокардии в течение года примерно в 20% случаях, крупноочаговому инфаркту миокарда и смерти — от 8% до16% случаев за 1 месяц наблюдения (Klootwijk P., Lenderink Т., Meij S. et al., 1999).

Значительный прогресс в изучении патофизиологии острой коронарной недостаточности, достигнутый в последнее время, позволил разработать новые подходы к лечению этого заболевания. Согласно данным последних многоцентровых исследований, из всех больных, госпитализированных в отделение интенсивной терапии по поводу острого коронарного синдрома (ОКС), до 70% составляют пациенты с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (ИМ) без стойкой элевации сегмента ST на электрокардиограмме [20]. В основе возникновения этих состояний лежит повреждение (эрозия, разрыв) атеросклеротической бляшки, осложненное тромбозом и вазоспазмом [25]. Хотя назначение аспирина и гепарина позволяет значительно снизить риск смерти или нового ИМ в течение госпитального периода (на 50% -70%) [87, 94], больные с ОКС без элевации ST составляют группу высокого риска повторных ишемических событий после выписки из стационара. Наибольшая частота осложнений отмечена в сроки до 3 месяцев [126], при этом смертность больных до 6 месяцев от момента госпитализации достигает уровня, характерного для больных с крупноочаговым ИМ, и составляет от 8% до 13% [104].

До сих пор основным антитромботическим препаратом, используемым в сочетании с аспирином у больных с ОКС без подъема сегмента ST, остается НФГ. В последнее время альтернативой НФГ стали низкомолекулярные гепарины (НМГ), одним из преимуществ которых является надёжный, длительный и предсказуемый эффект при подкожном введении [16, 20, 37, 52, 95]. Однако данные различных авторов о продолжительности эффекта после курсового лечения НМГ разноречивы [95, 115, 116, 117]. Не выработано также общего мнения по поводу продолжительности курса лечения НМГ.

На основании данных о том, что повышенная активность свертывающей системы крови сохраняется от трех до шести месяцев, а стабилизация (заживление) атеросклеротической бляшки происходит только через 2−3 месяца от момента возникновения ОКС, предложена гипотеза о необходимости проведения длительной антикоагулянтной терапии [145]. В связи с этим возрос интерес к оральным антикоагулянтам (OA) [26].

В последнее время в связи с потребностью в длительной терапии антикоагулянтами у больных, перенесших ОКС, возобновился интерес к группе OA (Панченко Е.П., 2001). Однако имеющиеся данные о роли OA в лечении ОКС немногочисленны и разноречивы. В связи с тем, что активация свёртывания крови обнаруживается дольше, чем клинические признаки обострения ИБС, представляется актуальным удлинить сроки лечения противотромботическими средствами. Следует отметить, что вопрос об оптимальных сроках назначения противотромботических средств до сих пор не изучен. Результаты исследований (ASPECT, APRICOT-2, OASIS-2, WARIS), проведенных на больных, перенесших ОКС (в основном, к/о ИМ), показали, что достижение умеренной антикоагуляции варфарином (МНО-2,2) усиливает эффективность аспирина, снижает частоту развития неблагоприятных коронарных событий. Вероятно, эта комбинация особенно целесообразна у больных высокого риска сердечнососудистых осложнений в перечисленные обстоятельства определяют актуальность выбранной темы и целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования.

Изучить и оценить влияние терапии проводимой аспирином, а также сочетания его с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином), на клиническое течение и показатели гемостаза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от назначения аспирина или сочетания его с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином).

2. Оценить профиль безопасности, сравнив частоту побочных явлений (геморрагических осложнений, тромбоцитопении) при проведении терапии аспирином и сочетании его с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином).

3. Провести сравнительную оценку влияния терапии аспирином и его сочетания с оральными антикоагулянтами (варфарином или фенилином) на динамику показателей плазменного гемостаза.

4. Оценить сравнительную эффективность и безопасность фенилина и варфарина в сочетании с аспирином у больных с ОКС без подъема сегмента ST при 5- месячном лечении.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST аспирином в сочетании с варфарином или фенилином способствует статистически значимому уменьшению частоты коронарных событий: частоты рецидивов стенокардии за 15 дней и частоты развития комбинированной конечной точки (рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда) за 150 дней по сравнению с монотерапией аспирином.

2. Лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST аспирином в сочетании с фенилином или варфарином на 8-е сутки приводит к снижению содержания протеинов С и S, которые и возвращается к исходному уровню на 30-е сутки.

3. По клинической эффективности между фенилином и варфарином статистически значимых различий не выявлено.

Научная новизна.

Впервые проведено исследование клинической эффективности сочетания аспирина и фенилина, аспирина и варфарина при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и выявлена их высокая действенность. Показано, что применение комбинированной терапии ОКС без подъема сегмента ST аспирина и оральными антикоагулянтамиварфарином и фенилиномспособствует статистически значимому уменьшению частоты коронарных событий в течение 150 дней по сравнению с монотерапией аспирином. Доказано отсутствие статистически значимых различий между эффектами варфарина и фенилина на клиническое течение ОКС без подъема сегмента ST и частоту побочных действий. Геморрагические осложнения встречаются с одинаковой частотой при комбинированной (аспирина и оральными антикоагулянтами) и монотерапии аспирином. Впервые показано, что сочетанная терапия аспирином и оральными антикоагулянтами у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST сопряжена со снижением содержания протеина С на 8-е сутки и нормализацией этого показателя на 30-е сутки.

Практическая значимость Внедрение результатов исследования позволит повысить эффективность лечения: добиться более ранней клинической стабилизации состояния, понизить частоту развития неблагоприятных коронарных событий у больных с ОКС без подъема сегмента ST. Даны рекомендации к использованию оральных антикоагулянтов (фенилина или варфарина) в соответствии с концентрацией РФМК впервые 8 суток антитромбиновой терапии.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены на:

• Международной конференции, посвященной 10-летию со дня основания Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудистой стенки, Москва, 2003;

• VI международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Наука о человеке», Томск, 2005;

• VI ежегодном семинаре ГУ НИИ кардиологии «Актуальные проблемы диагностики, фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечнососудистой системы «, Томск, 2005;

• Всероссийской научнопрактической конференции (ежегодной сессии.

ФГУ РКНПК) «Неотложные состояния при сердечнососудистых заболеваниях «, Москва, 2006 г;

• Кафедральном совещании кафедры кардиологии ФПК и ППС ГОУ.

ВПО СибГМУ Томск, 2006 (протокол заседания № 14 от 20.06.06 г.). По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них одна в центральной печати. Внедрение.

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, а также в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета г. Томска.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 117 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (169 источников), иллюстрирована 19 таблицами и 21 рисунком.

ВЫВОДЫ.

1. Сочетанная терапия аспирином и оральным антикоагулянтом (фенилином или варфарином) статистически значимо понижает частоту комбинации неблагоприятных коронарных событий у больных с ОКС без подъёма сегмента ST с 15-го по 150-й дни лечения.

2. Оральные антикоагулянты предотвращают увеличение концентрации РФМК на 8-е сутки, проявляющегося при отмене гепаринов активацией системы плазменного гемостаза.

3. При сочетанной терапии больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST аспирином и фенилином, либо аспирином и варфарином отмечается статистически незначимое снижение содержание протеина С на 8-е сутки и возвращается к исходным нормальным значениям на 30-е сутки лечения.

4. При сравнении эффективности фенилина и варфарина на клиническое течение заболевания, влиянию на показатели плазменного гемостаза, частоту побочных действий статистически значимых различий не выявлено.

5. Геморрагические осложнения и гепарин-индуцированные тромбоцитопении при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST нефракционированным гепарином и сочетанием его с фенилином или варфарином встречаются с одинаковой частотой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью уменьшения частоты возникновения неблагоприятных коронарных событий (смерть, инфаркт миокарда, рецидивы стенокардии) у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромботической терапии рекомендуется выявлять пациентов с повышением концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме свыше 3,5 мг/ЮОмл.

2. Для предотвращения увеличения концентрации РФМК на 8-е сутки рекомендуется назначение АНД (фенилина или варфарина) больным с ОКС без подъема сегмента ST с 3-го дня лечения гепарином. Дозу АНД подбирают под контролем MHO (2,0- 3,0), что позволяет улучшить результаты лечения без увеличения частоты геморрагических осложнений.