Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Фармакогенетическое значение полиморфизмов гена бета2-адренергического рецептора в терапии и течении хронической обструктивной болезни легких

Диссертация: Фармакогенетическое значение полиморфизмов гена бета2-адренергического рецептора в терапии и течении хронической обструктивной болезни легких
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших социально-экономических проблем здравоохранения в мире. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности, и к 2020 г. ожидается, что ХОБЛ будет находиться на 3-м месте причин смерти. В России приблизительно 11 млн. человек страдают… Читать ещё >

Фармакогенетическое значение полиморфизмов гена бета2-адренергического рецептора в терапии и течении хронической обструктивной болезни легких (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Эпидемиология хронической обструктивной болезни легких
    • 1. 2. Фенотипы ХОБЛ
    • 1. 3. Генетика ХОБЛ
    • 1. 4. Влияние полиморфизма гена ADRB2 на вероятность развития и тяжесть течения ХОБЛ
    • 1. 5. Роль полиморфизмов гена ADRB2 при других заболеваниях
    • 1. 6. Фармакогенетика ХОБЛ
    • 1. 7. Фармакогенетическая роль полиморфизма гена ADRB
    • 1. 8. Другие фармакогенетические исследования ХОБЛ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших социально-экономических проблем здравоохранения в мире. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности [68], и к 2020 г. ожидается, что ХОБЛ будет находиться на 3-м месте причин смерти [112]. В России приблизительно 11 млн. человек страдают ХОБЛ [30, 37]. Это заболевание приводит к инвалидизации в среднем через 10 лет после установления диагноза [37]. Согласно результатам фармакоэкономических исследований по величине затрат на лечение ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания. По данным Европейского респираторного общества только 25% случаев заболевания диагностируется своевременно. Кроме того, в настоящее время, несмотря на разработанный комплекс терапии ХОБЛ, полного контроля над заболеванием не достигнуто. [6].

Программы лечения ХОБЛ определяются стадией заболевания, тяжестью симптомов, выраженностью бронхиальной обструкции, частотой и тяжестью обострений, сопутствующими заболеваниями, наличием дыхательной недостаточности и других осложнений. На всех стадиях ХОБЛ особое внимание уделяется исключению факторов риска, обучению больных, профилактическим и реабилитационным мероприятиям. Бронходилататоры являются основой симптоматической терапии при стабильном течении ХОБЛ. Предпочтительно их ингаляционное применение [19].

В настоящее время формируется концепция фенотипирования больных с ХОБЛ. Определение и последующее разделение на группы ключевых элементов синдрома ХОБЛ в клинические значимые подгруппы (фенотипы) позволят проводить более эффективную терапию у больных ХОБЛ [2, 23]. р2-агонисты — одна из групп препаратов, при лечении обструктивных легочных заболеваний, включая ХОБЛ. Индивидуальные различия терапевтического ответа на 02 агонисты могут быть обусловлены рядом факторов: исходная степень обструкции, статус курения, возраст, генетические факторы [4].

Клиническая эффективность фармакологических препаратов может зависеть от экспрессии генов, определяющих функцию рецепторов — мишеней этих препаратов. Ответ на лекарственный препарат определяется совокупностью генетических факторов, но при этом факторы внешней среды модифицируют генетически зависимые механизмы [26].

Значительное влияние на эффективность действия лекарств могут оказывать генетические варианты клеточных рецепторов. Вариантные последовательности с прямым влиянием на ответ обнаружены в гене (32-адренергического рецептора (А1ЖВ2). Стимуляция этого рецептора (32-агонистами и циркулирующими катехоламинами приводит к дилатации дыхательных путей. Было выявлено, что некоторые аллельные варианты гена А1ЖВ2 изменяют функцию рецептора. Большая часть исследований полиморфизма гена А1ЖВ2 проводилась с участием пациентов с бронхиальной астмой, и лишь небольшая часть с участием пациентов с ХОБЛ.

Таким образом, комплексное тестирование генов клеточных рецепторов с позиции фармакогенетики позволит выявить маркерные профили для дифференциальной диагностики различных фенотипов ХОБЛ, предложить максимально эффективную схему профилактических и лечебных мероприятий.

Цель исследования:

Изучение влияния полиморфизмов гена р2-адренергического рецептора на особенности течения заболевания, а также на терапевтический ответ (32-агонистов и ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) при терапии ХОБЛ.

Задачи исследования.

1 Определить частоту полиморфных вариантов гена (32-адренергического рецептора у больных ХОБЛ.

2 Изучить взаимосвязь частоты обострений ХОБЛ с полиморфизмом гена МЖВ2.

3 Изучить взаимосвязь полиморфизма гена МЖВ2 с клинико-морфологическими особенностями ХОБЛ (характером поражения легких, питательным статусом).

4 Изучить влияние полиморфизма гена |32-адренергического рецептора на динамику показателей функции внешнего дыхания у больных с ХОБЛ на фоне длительного лечения формотеролом в комбинации с будесонидом.

5 Изучить влияние полиморфизма гена (32-адренергического рецептора на динамику клинических параметров у больных ХОБЛ (изменение качества жизни и толерантности физической нагрузки) у больных с ХОБЛ на фоне длительного лечения формотеролом в комбинации с будесонидом.

Научная новизна.

Научная новизна работы заключается в том, что впервые с привлечением современных методов исследования изучена связь полиморфизма гена А1ЖВ2 у пациентов, страдающих ХОБЛ, с тяжестью состояния заболевания, а также с различными вариантами ответа на терапию. Впервые была оценена связь полиморфных вариантов гена А1ЖВ2 с характером поражения легких, количеством обострений у больных с ХОБЛ.

Научно-практическая значимость.

Выявлены генетические маркеры более тяжелого поражения легких, а также установлена связь количества обострений хронической ХОБЛ в год с различными полиморфными вариантами гена АОКВ2, что позволяет прогнозировать характер поражения легких, количество обострений у больных с ХОБЛ. Кроме того, результаты проведенного исследования позволяют использовать определение генотипа по аллельным вариантам С1у16Аг§ и С1п27С1и гена А1ЖВ2 для назначения терапии с учетом индивидуальных, генетически детерминированных особенностей пациента.

Положения, выносимые на защиту.

1 Генотипы С1у16/С1у16 и 01п27/01и27 гена (32-адренергического рецептора наиболее часто встречаются у больных ХОБЛ.

2 Полиморфные варианты гена АЕЖВ2 оказывают влияние на характер патологических изменений в легких, питательный статус, количество обострений в год у больных ХОБЛ.

3 Полиморфные варианты гена АОКВ2 оказывают влияние на характер терапевтического ответа при длительной терапии (32-агонитами и ингаляционными глюкокортикостероидами у больных с ХОБЛ.

Апробация диссертации.

Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры госпитальной терапии № 1 и кафедры медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова 14 февраля 2013 г.

Внедрение в практику результатов исследования.

Основные результаты работы используются в клинической практике пульмонологического отделения УКБ № 1 Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова для лечения больных с ХОБЛ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных научных работ, из которых 3 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ, 1 работа в зарубежном издании.

Структура и объём работы.

1 Результаты исследования позволяют рекомендовать генотипирование по полиморфизму гена (32-адренергического рецептора для прогнозирования характера поражения легких, питательного статуса, количества обострений в год у больных с ХОБЛ.

2 Генотипирование пациентов с ХОБЛ по полиморфным аллелям С1у16А^ и 01п27С1и гена АГЖВ2 может использоваться в качестве маркера ответной реакции пациента на терапию формотеролом в комбинации с будесонидом по показателям функции внешнего дыхания, толерантности к физической нагрузки, оценке качества жизни.

Практические рекомендации.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , С. Н. Системные эффекты у больных ХОБЛ / С. Н. Авдеев // Врач.-2006. -№ 12. -С. 3—8.
  2. , С. Н. Фенотипы хронической обструктивной болезни легких: особенности терапии / С. Н. Авдеев // Consilium medicum 2010. — № 1. — С. 23—28.
  3. , Ю. Б. Клиническая фармакология болезней органов дыхания / Ю. Б. Белоусов, В. В. Омельяновский. М.: Универсум Паблишинг, 1996. — 176 с.
  4. Бронхиальная астма: Монография / под ред. Г. Б. Федосеева. СПб.: Мед. информ. агентство, 1996. -464 с.
  5. , М. В. Роль полиморфных вариантов гено-кандидатов хронической обструктивной болезни легких в особенностях течения заболевания : дисс.. канд. мед. наук: 14.00.05 / Веселовская Мария Владимировна. М., 2007. -116с.
  6. , А. А. Хроническая обструктивная болезнь легких: воспаление как ключевая проблема / А. А. Визель, И. Ю. Визель // Практическая медицина. -№ 1.-2009.—№ 3 (35). —С. 22−24.
  7. , Б. И. Хронические обструктивные болезни легких и остеопороз / Б. И. Гельцер, Е. А. Кочеткова, Е. А. Невзорова и др. // Терап. арх. -2000.-№ 11.-С. 74—77.
  8. Генетика бронхолегочных заболеваний: Монография / под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2010.- 160 с.
  9. , С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц. -М.: Практика, 1998. 459 с.
  10. , Т. В. Роль наследственных факторов в формировании и прогнозировании хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис.. др мед. наук: 14.00.43, 03.00.15 / Ивчик Татьяна Васильевна. СПб., 2004. — 46 с.
  11. Информационная система по медицински-значимым полиморфизмам генома человека / ФГУ НИИ Физико-химической медицины ФМБА России // Электронная база данных. URL: http://www.genepssport.ru/base (дата обращения 16.03.2013).
  12. , JI. Н. Оценка наследственных факторов при хроническом необструктивном бронхите и хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис.. канд. мед. наук: 14.00.05 / Карлова Людмила Николаевна. СПб, 2000.-17с.
  13. , Е. А. Анализ наследственных факторов в семьях больных хроническим необструктивным бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких: автореф. дис.. канд. мед. наук: 14.00.05 / Киселева Е. А. -СПб., 2000. 20с.
  14. , Г. Ф. Полиморфизм промоторных областей генов матриксных металлопротеаз (ММР1, ММР9 и ММР12) у больных хронической обструктивной болезнью легких / Г. Ф. Корытина и др. // Генетика 2008. Т. 44. -№ 2. С. 242−249.
  15. , В. В. Фармакогенетика сегодня // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / В. В. Ляхович, В. А. Вавилин- под общ. ред. А. Б. Масленникова. Новосибирск: Альфа Виста, 2003. -С. 20−27.
  16. , Е.В. Генетические и фенотипические маркеры у больных хроническим бронхитом / Е. В. Машенцева, А. В. Рыбас, А. В. Ягода // Клин. мед. 2005. — Т.83. — № 4. — С. 34−37.
  17. , Ю. М. Клинико-генеалогические исследования при хроническом бронхите / Ю. М. Мостовой // Тер. архив. 1988. — Т60. № 3. — С. 5255.
  18. , В. Е. Хроническая обструктивная болезнь легких: современные подходы к терапии / В. Е. Ноников // Consilium medicum. 2001. -Т. 3 — № 12- С. 1−7.
  19. , С. И. Современные проблемы диагностики ХОБЛ / С. И. Овчаренко, И. В. Лещенко // РМЖ. 2003. — Т. 11. — № 4. — С. 10−17.
  20. Респираторная медицина. В 2 т. / Под ред. А .Г. Чучалина. М.: Гэотар-Медиа, 2007.
  21. , Л. К. Течение бронхиальной астмы в зависимости от полиморфизма гена ADRB2 ArgloGly: дис.. канд. мед. наук: 14.00.05 / Саркисян Левон Камоевич. М., 2006. — 112 с.
  22. , С. Б. Лекции по фармакогенетике / С. Б. Середенин. — М.: МИА, 2004. — 303 с.
  23. , Д. А. Клиническая фармакогенетика: учебное пособие / Д. А. Сычев, Г. В. Раменская, И. В. Игнатьев, В. Г. Кукес- под общ. ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. М.: Гэотар-Медиа, 2007. — 248с.
  24. , Д. А. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств / Д. А. Сычев, О. В. Муслимова, Е. В. Гаврисюк, А. В. Косовская, В. Г. Кукес. Terra Medica. — 2011. -№ 1. — С. 4−9.
  25. Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульски // В 3-х т. Пер. с англ. -М.: Мир, 1990. Т. 1: 312 е., Т.2: 378 е., Т. З: 366с.
  26. Функциональная диагностика в пульмонологии: Практическое руководство / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2009. — 192 с.
  27. А.Г., Поспелов Л. Е., Мостовой Ю. М., Литвинов В. И. Роль наследственных факторов при обструктивном бронхите и бронхиальной астме // Проблемы наследственности при болезнях легких / А. Г. Хоменко, Л. Е.
  28. , Ю. М. Мостовой, В. И. Литвинов- под общ. ред. А. Г. Хоменко. М.: Медицина, 1990.-С. 194−228.
  29. Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей / под ред. А. Г. Чучалина. М.: 2004. — 63 с.
  30. Хроническая обструктивная болезнь легких: монография / под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. — 568 с.
  31. , О. А. Полиморфные варианты гена сурфактантного белка С у больных хронической обструктивной болезнью легких / О. А. Цветкова, М. В. Веселовская // Терапевт, арх. 2007. № 9. — С. 65 — 69.
  32. Цой, А. Н. Доказательная фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких / А. Н. Цой, В. В. Архипов // Consilium Medicum. 2002. -Т. 4 — № 9.-С. 7−19.
  33. , И. И. Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис.. д-р мед. наук: 14.01.04, 14.01.25 / Черкашина Ирина Ивановна. Красноярск, 2010. — 50 с.
  34. , А. Г. Эмфизема / А. Г. Чучалин // Лечащий врач. Бронхопульмонология. 1998. — № 4. URL: http://www.lvrach.ru/1998/04/4 526 861
  35. , Е. И. Сочетание бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / Е. И. Шмелев // Consilium Medicum. 2004. — Т 06.-№ 10.-С. 1−9.
  36. , Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Респираторная медицина: Руководство: в 2 т. / Е. И. Шмелев- по общ. ред. А. Г. Чучалина. М.: Гэотар-Медиа, 2007. — Т. 1. — С. 597−651.
  37. , А. АСЕ I allele and eNOS G allele crosstalk may have a role in chronic obstructive pulmonary disease / A. Ahsan, R. Ram, M. A. Baig et al. // Clin. Biochem. 2004. — V.37. — № 11. — P. 1037−1040.
  38. Barnes, P. J. Recent advances in asthma / P. J. Barnes, Т. H. Lee // Postgrad Med J. 1992. — V. 68. — P. 942−953.
  39. Bleecker, E. R. ADRB2 Polymorphism and Budesonide/Formoterol Response in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / E. R. Bleecker, D. A. Meyers // Chest.-2012.-March 1.
  40. Bolon, C.E. Associated loss of fat free mass and bone mineral density in chronic obstructive pulmonary disease / С. E. Bolon, A. A. Ionescu, К. M. Shiels et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. — V. 170. — P. 1286−1293.
  41. Burney, P. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. In book: Antiholinergic therapy in obstructive airway disease / P. Burney- ed. by N. J. Cross. London, 1993 — P. 18, 32.
  42. Burrows, B. The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago / B. Burrows, С. M. Fletcher, В. E. Heard et al. // Lancet. 1966. — V. 87. — P. 830−835.
  43. Burrows, B. Carbon dioxide tension and ventilator mechanics in chronic obstructive lung disease / B. Burrows, F. B. Saksen, C. F. Diener // Ann Intern Med. -1966.-65(4).-P. 685−700.
  44. Calverley, P. M. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease / P. M. Calverley, P. S. Burge, S. Spencer, J. A. Anderson, P. W. Jones // Thorax. 2003. — V. 58. — P. 659−664.
  45. Casanova, C. Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease / C. Casanova, C. Cote, J. P. de Torres et al. // Am J Respir Crit Care Med. 2005. — V. 171. — P. 591−597
  46. Celli, B.R. The body-mass, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease / B. R. Celli, C. C. Cote, J. M. Marin et al. // N. Engl. J. Med. 2004. — V. 350. — № 10. — P. 1005−1012.
  47. Celli, B.R. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper / B. R. Celli, W. Macnee // European Respiratory Journal. 2004. — № 23. — P. 932−946.
  48. Chalmers, G.W. Endothelin- 1-mduced bronchoconstriction in asthma / G.W. Chalmers, S.A. Little, K.R. Patel, N.C. Thomson // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997.-V. 156.-P. 382−388.
  49. Cox, G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils / G. Cox // J. Immunol. 1995. — V. 193. — P. 4719−4725.
  50. Demeo, D.L. The SERPINE2 Gene Is Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease / D.L. Demeo, T.J. Mariani, C. Lange, S. Srisuma, A.A. Litonjua, J.C. Celedon, S.L. Lake, J.J. Reilly, H.A. Chapman, B.H. Mecham, K.J. Haley, J.S.
  51. Sylvia, D. Sparrow, A.E. Spira, J. Beane, V. Pinto-Plata, F.E. Speizer, S.D. Shapiro, S.T. Weiss, E.K. Silverman // Am J Hum Genet. 2006. — V. 78(2). — P. 253−264.
  52. Dewar, J.C. The glutamine 27 bet2-adrenoceptor polymorphism is associated with elevated IgE levels in asthmatic families / J.C. Dewar, J. Wilkinson, A. Wheatley et al. // J Allergy Clin Immunol. 1997. — V. 100(2). — P. 261−265.
  53. Diaz, O. Role of inspiratory capacity on exercise tolerance in COPD patients with and without expiratory flow limitation at rest / O. Diaz, C. Villafranca, H. Ghezzo et al. // Eur Respir J. 2000. — V. 16. — P. 269−275.
  54. Donaldson, G.C. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease / G.C. Donaldson, T.A. Seemungal, A. Bhowmik, J.A. Wedzicha // Thorax. 2002. — № 57. — P. 847−852.
  55. Dornhorst, A.C. Respiratory insufficiency / A.C. Dornhorst // Lancet. -1955.-V. 268.-P. 1185−1187.
  56. Enright, P.L. The six-minute walk test / P.L. Enright // Respir Care. 2003. -V. 48(8).-P. 783−785.
  57. Eriksson, S.S. Studies in alpha 1 antitrypsin deficiency / S. S Eriksson // Acta MedScand. 1965. -V. 177 (Suppl.). — P. 432.
  58. FDA (Food and Drug Administration) Электронный ресурс. / Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels. // URL: http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm
  59. Fishman, A. A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema / A. Fishman, F. Martinez, K. Naunheim et al. // N. Engl. J. Med. 2003. — V. 348(21). — P. 2059−2073.
  60. Garcia-Aymerich, J. Phenotypic Heterogeneity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / J. Garcia-Aymerich, A. Agusti, J.A. Barbera et al. // Arch Bronconeumol. 2009. — V.45. — P. 133−42.
  61. Gingo, M. R Tumour necrosis factor gene polymorphisms are associated with COPD / M.R. Gingo, L.J. Silveira, Y.E. Miller, A.L. Friedlander, G.P. Cosgrove, E.D. Chan, L.A. Maier, RP. Bowler // Eur Respir J. 2008. — V.31 — P. 1005−1012.
  62. Gray-Donald, K. Nutritional status and mortality in chronic obstructive pulmonary disease / K. Gray-Donald, L. Gibbons, S.H. Shapiro et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. — V. 153. — P. 961−966.
  63. Green, S.A. Amino-terminal polymorphisms of the human 02 adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties / S.A. Green, J. Turki, M. Innis et al. // Biochemistry. 1994. — V.33. — P. 9414−9419.
  64. Halbert, R.J. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis / R.J. Halbert, J.L. Natoli, A. Gano, E. Badamgarav, A.S. Buist, D.M. Mannino // Eur Respir J. 2006. — V.28. — P. 523−532.
  65. Hall, I.P. Association of the Glu27 02 adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects / I.P. Hall, A. Wheatley, P. Wilding, et al. //Lancet. 1995.-V. 345.-P.1213−1214.
  66. , LP. |32-adrenoceptor polymorphisms: are they clinically important? / LP. Hall // Thorax. 1996. — V. 51. — P. 351−353.
  67. Han, M.K. COPD phenotypes: The future of COPD / M.K. Han, A. Agusti, P.M. Calverley et al. // Am J Respir Crit Care Med. 2010. — V. 182. — P. 598−604.
  68. Hawkins, G.A. Clinical consequences of ADRb2 polymorphisms / G.A. Hawkins, S.T. Weiss, E.R. Bleecker // Pharmacogenomics. 2008. — V. 9(3). — P. 349 358.
  69. Hegab, A.E. Polymorphisms of IL4, IL13, and ADRB2 genes in COPD / A.E. Hegab, T. Sakamoto, W. Saitoh, H.H. Massoud, H.M. Massoud, K.M. Hassanein, K. Sekizawa//Chest. 2004. — V. 126.-P. 1832−1839.
  70. Hersh, С.P. Xenobiotic metabolizing enzyme gene polymorphisms predict response to lung volume-reduction surgery / C. P. Hersh, D.L. DeMeo, J.J. Reilly, E.K. Silverman // Respir. Res. 2007. — V. 8. — P. 59−66.
  71. Hersh, C.P. Pharmacogenetics of chronic obstructive pulmonary disease: challenges and opportunities / C. P. Hersh // Pharmacogenomics. 2010. — V. l 1(2). — P. 237−247.
  72. Higham, M.A. Tumor necrosis factor-a gene promoter polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease. M.A. Higham, N.B. Pride, A. Alikhan, N.W. Morrell // Eur Respir J. 2000. — V. l5. — P. 281−284.
  73. Hizawa, N. Beta2-adrenergic receptor genetic polymorphisms and short-term bronchodilator responses in patients with COPD / N. Hizawa, H. Makita, Y. Nashra et al. // Chest. 2007. — V. 132(5). — P. 1485−1486.
  74. Ho, L.-I. Polymorphism of the B2-adrenoceptor in COPD in Chinese subjects / L.-I. Ho, H.-J. Harn, C.-H. Chen and N.-M. Tsai // Chest. 2001. — V. 120. -P. 1493−1499.
  75. Huang, G. Beta2 adrenergic receptor gene Argl6Gly polymorphism is associated with therapeutic efficacy of benazepril on essential hypertension in Chinese /
  76. G. Huang, H.,-Hao Xing et al. // Clin. Exp. Hypertens. 2004. — V.26. — P. 581−592.
  77. Hu, G. Association between polymorphisms of microsomal epoxide hydrolase and COPD: results from meta-analyses / G. Hu, Z. Shi, J. Hu, G. Zou, G. Peng, P. Ran // Respirology. 2008. — V. 13. — P. 837−850.
  78. HuGeNet Электронный ресурс. // URL: http://www.hugenet.org (дата обращения 17.03.2013).
  79. Ionescu, A.A. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease / A.A. Ionescu, E. Schoon // Eur. Respir. J. 2003. — V. 22. — P. 64−75.
  80. Israel, E. The effect of polymorphisms of the beta (2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma / E. Israel, J.M. Drazen, S.B. Liggett,
  81. H.A. Boushey, R.M. Cherniack, V.M. Chinchilli, D.M. Cooper, J.V. Fahy, J.E. Fish, J.G. Ford, M. Kraft, S. Kunselman, S.C. Lazarus, R.F. Lemanske, R.J. Martin, D.E.
  82. McLean, S.P. Peters, E.K. Silverman, C.A. Sorkness, SJ. Szefler, S.T. Weiss, C.N. Yandava // Am J Respir Crit Care Med. 2000. — V. 162. — P. 75−80.
  83. Jatakanon, A. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils and methacholine responsiveness / A. Jatakanon, S. Lim, S.A. Kbaritonov, K.F. Chung, P.J. Barnes // Thorax. 1998. — V. 53. — P. 91−95.
  84. Jones, P.W. The St George’s Respiratory Questionnaire / P.W. Jones, F.H. Quirk, C.M. Baveystock // Respir. Med. 1991. — V. 85(Suppl. B). — P. 25−31.
  85. Jones, P.W. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St George’s Respiratory Questionnaire / P.W. Jones, F.H. Quirk, C.M. Baveystock et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. — V. 145(6). — P. 1321−1327.
  86. Joos, L. Polymorphisms in the b2 adrenergic receptor and bronchodilator response, bronchial hyperresponsiveness, and rate of decline in lung function in smokers / L. Joos, T.D. Weir // Thorax. 2003. — V. 58. — P. 703−707.
  87. Kaye, D.M. Interaction between cardiac sympathetic drive and heart rate in heart failure: modulation by adrenergic receptor genotype / D.M. Kaye, B. Smirk, S. Finch et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. — V. 10. — P. 2008−2015.
  88. Keatings, V.M. A polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region by predispose to a poor prognosis in COPD / V.M. Keatings, S.J. Cave, M.J. Henry et al. // Chest. 2000. — V. 118. — № 4. — P. 971−975.
  89. Kim, W.J. Genetic association analysis of COPD candidate genes with bronchodilator responsiveness / W.J. Kim, C.P. Hersh, D.L. DeMeo, J.J. Reilly, E.K. Silverman // Respir. Med. 2009. — V. 103(4). — P. 552−557.
  90. Kim WJ, Sheen SS, Kim TH et al.: Association between CRHR1 polymorphism and improved lung function in response to inhaled corticosteroid in patients with COPD / W.J. Kim, S.S. Sheen, T.H. Kim et al. // Respirology. 2009. -V. 14(2).-P. 260−263.
  91. Kueppers, F. Familial prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in a matched pair study / F. Kueppers, R.D. Miller, H. Gordon, N.G. Hepper, K. Offord // Am J Med. 1977. — V. 63. — P. 336−342.
  92. Lange L.A. Association of adipose tissue deposition and beta-2 adrenergic receptor variants: the IRAS family study / L.A. Lange, J.M. Nonis, C.D. Langefeld et al. // Int J Obes (Lond). 2005. — V. 29(5). — P. 449−457.
  93. Lee, J-H. Responses to inhaled long-acting beta-agonist and corticosteroid according to COPD subtype / J-H. Lee, Y.K. Lee, E-K. Kim et al. // Respir Med. -2010. V. 104.-P. 542−549.
  94. Lewitter, F.I. Genetic and environmental determinants of level of pulmonary function / F.I. Lewitter, I.B. Tager, M. McGue, P.V. Tishler, F.E. Speizer // Am J Epidemiol. 1984. -V. 120(4). — P. 518−530.
  95. Liggett, S.B. Polymorphisms of the (32 adrenergic receptor and asthma / S.B. Liggett // Am J Respir Crit Care Med. 1997. V. 156. — P. 5156−5162.
  96. Lima, J.J. Pharmacogenetics of asthma / J.J. Lima, K.V. Blake, K.G. Tantisira, S.T. Weiss // Curr Opin Pulm Med. 2009. — V. 15. — P. 57−62.
  97. Litonjua, A.A. The significance of beta2-adrenergic receptor polymorphisms in asthma / A.A. Litonjua // Curr Opin Pulm Med. 2006. — V. 12(1). — P. 12−27.
  98. Maltais, F. Intensity of training and physiologic adaptation in patient with chronic obstructive pulmonary disease / F. Maltais, P. LeBlanc, J. Jobin et al. // Am J Respir Crit Care Med. 1997. -V. 155. -P. 555−561.
  99. Marsh, D.G. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations / D.G. Marsh, N.E. Maestri, L.R. Freidhoff et al. // Nature Gen. 1997. — V. 15. — P. 389−392.
  100. Mokry, M. B2 adrenergic receptor haplotype and bronchodilator response to salbutamol in patients with acute exacerbations of COPD / M. Mokry, P. Joppa, E. Slaba et al. // Med. Sci. Monit. 2008. — V. 14(8). — P. 392−398.
  101. Murray, C.J. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study / C.J. Murray, A.D. Lopez // Lancet. 1997. — V. 17. -№ 349(9063).-P. 1436−1442.
  102. National Emphysema Treatment Trial Research Group: Patients at high risk of death after lung-volume-reduction surgery // N. Engl. J. Med. 2001. — V. 345(15). -P. 1075−1083.
  103. Patel, B.D. Airway wall thickening and emphysema show independent familial aggregation in chronic obstructive pulmonary disease / B.D. Patel, H.O.
  104. Pauwels, R. A. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / R.A. Pauwels, K.F. Rabe // Lancet. 2004. — № 364. — P. 613−620.
  105. Pereira A.C. Beta2 adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the general population / A.C. Pereira, M.S. Floriano, G.F. Mota et al. // Hypertension. 2003. — V. 4. — P. 685−692.
  106. Perez-Soler, R. Individualized therapy in non-small-cell lung cancer: future versus current clinical practice / R. Perez-Soler // Oncogene. 2009. — V. 28(Suppl 1). -P. 38−45.
  107. Reihsaus, E. Mutations in the gene coding for the 2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E. Reihsaus, M. Innis, N. Maclntyre et al. // Am J Respir Cell Mol Biol. 1993. -V. 8. — P. 334−339.
  108. Risch, N. The future of genetic studies of complex human diseases / N. Risch, K. Merikangas // Science. 1996. -V. 273. — P. 1516−1517.
  109. Rice, J.P. Definition of the phenotype / J.P. Rice, N.L. Saccone, E. Rasmussen // Adv Genet. 2001. — V. 42. — P. 69−76.
  110. Rossi, D. The biology of chemokines and their receptors / D. Rossi, A. Zlotnik // Annu. Rev. Immunol. 2000. — V. 18. — P. 217−242.
  111. Schols, A.M. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease / A.M. Schols, J. Slangen, L. Volovics, E.F. Wouters // Am J Respir Crit Care Med. 1998. — V. 157. — P. 1791−1797.
  112. Shapiro, S.D. The Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Advances in the Past 100 Years / S.D. Shapiro, E. P. Ingenito // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2005. — 32. — P. 367−372.
  113. Shoup, R. Body composition and health-related quality of life in patients with obstructive air-ways disease / R. Shoup, G. Dalsky, S. Warner et al. // Eur. Respir. J. 1997.-V. 10.-P. 1576−1580.
  114. Smith, C.A.D. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema / C.A.D. Smith, D.J. Harrison // Lancet 1997. — V. 350. — P. 630−633.
  115. Smolonska, J. Meta-analyses on suspected COPD genes a summary of 20 years' research / J. Smolonska, C. Wijmenga, D.S. Postma, H.M. Boezen // Am J Respir Crit Care Med. — 2009. — V. 180 — P. 618−631.
  116. Standards for the Diagnosis and Care of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Resp. Crit. Care Med. 1995. — V. 152. — № 5, suppl. — P.78−121.
  117. Stockley, R.A. Neutrophils and protease/antiprotease imbalance / R.A. Stockley // Am J Respir Crit Care Med. 1999. V. 160(5 Pt 2). — P. 49−52.
  118. Sullivan, P.J. Platelet dynamics following allergen challenge in allergic asthmatics / P.J. Sullivan, Z.H. Jafar, P.L. Harbinson, L.J. Restrick, J.F. CosteUo, C.P. Page // Respiration. 2000. — V. 67. — P. 514−517.
  119. Tager I, Tishler PV, Rosner B, Speizer FE, Litt M. Studies of the familial aggregation of chronic bronchitis and obstructive airways disease / I. Tager, P.V. Tishler, B. Rosner, F.E. Speizer, M. Litt // Int J Epidemiol. 1978. V. 7. — P. 55−62.
  120. Taylor, D.R. Genetic variation of the beta (2)-adrenoceptor: its functional and clinical importance in bronchial asthma / D.R. Taylor, M.A. Kennedy // Am J Pharmacogenomics.-2001.-V. 1(3).-P. 165−174.
  121. Tierney, L.M. Current medical diagnosis and treatment / L.M. Tierney, S.J. McPhee, M.A. Papadakis et al. // Stamford, CT: Appleton and Lange. 1997. — P. 241 260.
  122. , M. (32-adrenergic receptor polymorphisms, asthma and COPD: two large population-based studies / M. Thomsen, B.G. Nordestgaard // Eur Respir J -2012.-V. 39.-P. 558−566.
  123. Umeda, N. Association of b2-adrenoreceptor genotypes with bronchodilatory effect of tiotropium in COPD / N. Umeda, T. Yoshikawa, H. Kanazawa, K. Hirata, S. Fujimoto: Respirology. 2008. — V. 13(3). — P. 346−352.
  124. Vacca, G. Polymorphisms of the B2 adrenoreceptor gene in chronic obstructive pulmonary disease / G. Vacca, K. Schwabe // Ther Adv Respir Dis. 2009. -V.3.-P.3.
  125. Wilkinson, G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response / G.R. Wilkinson // N. Eng. J. Med. 2005. — V. 352. — P. 2211−2221.
  126. Wood, A.M. Alpha one antitrypsin deficiency: from gene to treatment / A.M. Wood, RA. Stockley // Respiration. 2007. — V. 74. — P. 481−492.
  127. Zee, R.Y. Haplotype analysis of the beta-2 adrenergic receptor gene and risk of myocardial infarction in humans / R.Y. Zee, N.R. Cook, R. Reynolds et al. // Genetics.-2005.-V. 169(3).-P. 1583−1587.
  128. Zhang, X. Association of Hck genetic polymorphisms with gene expression and COPD / X. Zhang, S. Mahmudi-Azer, J.E. Connett et al. // Hum. Genet. 2007. -V. 120(5). — P. 681−690.
  129. Рисунок 3.1 Частота генотипов полиморфных аллелей С1у16Аг§.46
  130. Рисунок 3.2 Частота генотипов полиморфных аллелей С1п27С1и.46
  131. Рисунок 3.3 Количество обострений в год у больных с ХОБЛ сразличными аллельными вариантами С1у16Аг§.51
  132. Рисунок 3.4 Количество обострений в год у больных с ХОБЛ сразличными аллельными вариантами С1п27С1и.52
  133. Рисунок 3.5 Динамика ОФВ1 у больных с различными генотипамиполиморфизма С1у16Аг§ гена А1ЖВ2.56
  134. Рисунок 3.6 Динамика ОФВ1 у больных с различными генотипамиполиморфизма 01п2701и гена АОКВ2.56
  135. Рисунок 3.7 Динамика ФЖЕЛ у больных с различными генотипамиполиморфизма С1у16Аг§ гена А1ЖВ2.57
  136. Рисунок 3.8 Динамика ФЖЕЛ у больных с различными генотипамиполиморфизма С1п27С1и гена А1ЖВ2.58
  137. Рисунок 3.9 Динамика ОЕЛ у больных с различными генотипамиполиморфизма С1у16Аг§ гена АОКВ2.59
  138. Рисунок 3.10 Динамика ОЕЛ у больных с различными генотипамиполиморфизма С1п27С1и гена А1ЖВ2.60
  139. Рисунок 3.11 Динамика ООЛ у больных с различными генотипамиполиморфизма С1у 16Ал^ гена АЕЖВ2.60
  140. Рисунок 3.12 Динамика ООЛ у больных с различными генотипамиполиморфизма 01п2701и гена А1ЖВ2.61
  141. Рисунок 3.13 Динамика ФОЕ у больных с различными генотипамиполиморфизма в1у 16А^ гена А1ЖВ2.62
  142. Рисунок 3.14 Динамика ФОЕ у больных с различными генотипами полиморфизма С1п27С1и гена АБКВ2.62
  143. Рисунок 3.15 Изменение общей оценки ЭОЯр на фоне терапии формотеролом в комбинации с будесонидом у пациентов с различнымигенотипами полиморфизма 01у16Аг§ гена А011В2.65
  144. Рисунок 3.16 Изменение общей оценки на фоне терапииформотеролом в комбинации с будесонидом у пациентов с различнымигенотипами полиморфизма 01п2701и гена АОКВ2.66
  145. Рисунок 3.17 Динамика пройденной дистанции по 6-минутному тесту упациентов с разными генотипами полиморфизма С1у16Аг§ гена А1ЖВ2.68
  146. Рисунок 3.18 Динамика пройденной дистанции по 6-минутному тесту у пациентов с разными генотипами полиморфизма 01п2701и гена А1ЖВ2.68
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!