Актуальность темы
исследования. Сахарный диабет представляет собой серьёзную медико-социальную проблему. Из-за своей распространенности сахарный диабет относят к пандемии неинфекционного характера 21 века. Кроме того, сохраняется тенденция к росту числа больных сахарным диабетом с ежегодным кумулятивным характером его тяжелых форм. По данным Международной Диабетической Федерации в настоящее время в мире насчитывается уже более 200 млн. больных сахарным диабетом, а к 2025 году их количество превысит 380 млн. человек (Аметов А.С., 2003, Zimmet Р, et al. 1997) [5, 153]. Мировые тенденции роста заболеваемости сахарным диабетом наблюдаются и в России. Так, если в 2000 году зарегистрировано 8 млн. больных сахарным диабетом, то к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 13 млн. человек. При этом количество больных, учтенных по обращаемости, обычно в 2−3 раза меньше реально существующего (Дедов И.И. и соавт. 2000 [15], Сунцов Ю. И. и соавт. 2002 [30]).
Сахарный диабет (СД) — это хроническое тяжелое прогрессирующее заболевание, связанное с развитием микрои макрососудистых осложнений и характеризующееся наличием двух фундаментальных патологических дефектов: инсулинорезистентности и нарушения функции [3-клеток поджелудочной железы. 85−90% общего числа больных составляют больные сахарным диабетом 2 типа, который обычно развивается при наличии генетической предрасположенности у лиц старше 40 лет, ведущих малоподвижный образ жизни, причем примерно 80% больных имеют избыточную массу тела или ожирение.
Пристальное внимание к СД 2 типа врачей различных специальностей (терапевтов, кардиологов, невропатологов, хирургов и др.) связано с развитием макрососудистых осложнений, резко увеличивающих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца 8.
ИБС) и смертности. ССЗ у больных СД 2 типа имеют значительно большее распространение, чем в общей популяции.
Так, по данным международных исследований, распространенность ИБС у больных СД 2 типа в 2−4 раза выше, риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) — в 6−10 раз выше, мозгового инсульта — в 4−7 раз выше, а выживаемость больных после острой сосудистой патологии в 2−3 раза ниже, чем у пациентов без диабета (Haffner SM, Lehto S., 1998 [59, 70, 101]).
По данным Фрамингемского исследования, включавшего наблюдение 5209 человек в течение 20 лет, заболеваемость ИБС на 1000 чел. у больных с СД 2 типа составляла у мужчин — 24,8, у женщин — 17,8, тогда как без диабета эти показатели были равны — 14,9 и 6,9 соответственно (Kannel W.B. et al, 1979 [82]). При наличии СД 2 типа, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) имелась у 12% больных (Nichols G.A., Hillier Т.А., 2001 [109]). Она наблюдалась в 2,2 раза чаще у мужчин и в 5,4 раза чаще у женщин. При этом смертность больных от сердечно-сосудистой патологи при наличии СД 2 типа у мужчин -17,4 на 1000 чел и женщин -17,0 на 1000 чел была значительно выше, чем у мужчин и женщин без СД — 8,5 и 3,6 соответственно. (Kannel WB, 1979, 1985 [83, 84, 85]).
Более частое развитие ИБС и ОИМ, особенно безболевых форм ИМ при наличии СД 2 типа, чаще всего связано с длительно существующей декомпенсацией СД и развитием диабетической полинейропатии с поражением сосудов, питающих нервы (В.М. Мычка и соавт., 2002, 2003 [23, 24]), а также более часто наблюдающейся при СД дестабилизацией атеросклеротических бляшек.
Причиной смерти больных СД 2 типа в 75−80% случаев являются ССЗ и острые сосудистые катастрофы: из них ~ 60% приходится на кардиоваскулярные и ~ 10% - на цереброваскулярные поражения (Neaton JD, 1993 [108], Структура сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в 9.
РФ за 2004 г [30]). Почти 50% больных СД 2 типа умирают от ОИМ (Haffoer SM, Lehto S., 1998 [73]). Ведущая роль ранней сердечно-сосудистой смертности в сокращении продолжительности жизни у подавляющего большинства больных СД 2 типа позволила Американской кардиологической ассоциации причислить СД 2 типа к ССЗ (Grundy SM, et al., 1999 [70]).
Развитие диабетических осложнений связано с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе многолетних крупномасштабных научных исследований, таких как DCCT (Diabetes Control and Complication Trial — «Контроль за диабетом и его осложнениями») по сахарному диабету 1 типа и UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study — «Британское проспективное исследование сахарного диабета 2 типа») [52, 139−145]. В исследовании UKPDS было доказано, что для компенсации метаболических нарушений при СД 2 типа в целях предотвращения прогрессирования атеросклероза и макрососудистых осложнений, необходимо учитывать не только показатели гликемии, но и показатели липидного спектра и артериального давления, которые также относятся к значительным факторам риска развития сосудистых осложнений.
В связи с этим, главной целью лечения сахарного диабета является возможно более полная компенсация нарушений углеводного обмена, которая может быть достигнута только в результате комплексного, поэтапного и патогенетически обоснованного лечения, учитывающего хроническое течение заболевания, гетерогенность метаболических нарушений, прогрессирующее уменьшение массы (3-клеток, снижение их функции, возраст больного, опасность гипогликемий, а также необходимость достижения долгосрочного эффективного гликемического контроля с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, ИБС и смертности больных СД 2 типа.
Научно-практическая проблема диссертации обусловлена тем, что несмотря на большое количество разных групп сахароснижающих препаратов и многофакторное управление диабетом, большинству пациентов не удается добиться компенсации заболевании, поэтому всё- чаще поднимается вопрос о наиболее раннем начале инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа для наилучшей компенсации углеводного обмена и профилактики развития диабетических осложнений. С этой целью применяют инсулины пролонгированного (12- и 24-часового) действия, в рамках комбинированной терапии СД 2 типа, добавляя инсулин к лечению пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), при недостаточной эффективности последних.
С нашей точки зрения разработка и внедрение в практику здравоохранения оптимальной тактики лечения сахарного диабета 2 типа для профилактики развития диабетических осложнений и снижения факторов риска развития ИБС и смертности является одной из актуальных проблем, а данное исследование представляет большой интерес для научного и практического здравоохранения.
Цель исследования: оценка влияния терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами на метаболический контроль и риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2 типа.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа.
2. Изучить влияние терапии базальными инсулинами в сочетании с ПССП на выраженность инсулинорезистентности (ИР) у больных СД 2 типа.
3. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов пролонгированного действия в сочетании с ПССП на уровень микроальбуминурии (МАУ), отражающий степень прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2 типа.
4. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП на риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных СД 2 типа.
5. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения аналога инсулина пролонгированного действия (Гларгин) и инсулина среднего действия (НИХ) в сочетанной терапии с ПССП на углеводный, липидный обмен, уровень ИР, риск сердечно-сосудистой патологии и смертности у больных СД 2 типа.
Научная новизна исследования.
Представляемая работа является первым в России сравнительным исследованием влияния терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию (инсулин Гларгин и HI IX), в сочетании с ПССП на риск развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летний риск смертности от ССЗ у больных СД 2 типа.
Доказано достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летний риск смерти от ССЗ у больных СД 2 типа под влиянием терапии препаратами, инсулинов пролонгированного действия в сочетании с ПССП.
Показана сходная клиническая эффективность и безопасность комбинированной терапии базальными инсулинами (Гларгин и НПХ) в сочетании с ПССП. Однако более эффективным и безопасным (по количеству гипогликемий) был аналог инсулина пролонгированного действия — Гларгин.
Практическая значимость исследования.
Результаты проведенного исследования доказывают необходимость своевременной терапии (HbAlc >7,5%) препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в комбинированной терапии СД 2- типа для коррекции углеводного и липидного обмена, снижения ИР и уменьшения риска сердечно-сосудистой патологии и смертности у больных СД 2 типа в условиях практического здравоохранения.
Проведенные исследования позволяют рекомендовать контролировать уровень МАУ, отражающий степень прогрессирования ССЗ и эффективность проводимой терапии у больныхСД 2 типа.
Проведенные исследования позволяют рекомендовать исследовать динамику риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2 типа по международным шкалам (SCORE, PROCAM).
Результаты проведенного исследования показали, что инсулинотерапия аналогом инсулина пролонгированного действия Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП позволяет достичь достоверного улучшения компенсации углеводного обмена, уменьшения PIP и МАУ, а также достоверного снижения риска развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2 типа.
Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать более раннее и более широкое применение препаратов инсулинов (аналога инсулина пролонгированного действия Гларгин или инсулина НПХ) в сочетании с ПССП в лечении СД 2 типа в практическом здравоохранении.
выводы.
1. У пациентов с СД 2 типа хроническая гипергликемия, гиперлипидемия, инсулинорезистентность, повышение АД и микроальбуминурия ассоциируются с высоким риском развития и прогрессирования макрососудистых осложнений, ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ. (21,62% по Фрамингемской шкале, 25,85% по шкале PROCAM, 4,0% по шкале SCORE).
2. На фоне лечения аналогом инсулина Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП отмечено улучшение показателей углеводного обмена в виде снижения: ГН — на 33,9% в 1гр. и на34,6% во II гр., р<0,001, ППГ — на 37,9% в 1гр. и на30,7% во II гр., р< 0,001 и HbAlc — на 23,6% в 1гр. и на 20,8% во II гр. от исходного (р< 0,001).
3. Лечение базальными инсулинами (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП приводит к положительной динамике показателей липидного обмена с достоверным снижением ТГ на 47,6% в 1гр. и на 41,8% во II гр., р<0,01, и тенденцией к снижению ОХС и ХС-ЛПНП.
4. Лечение препаратами инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП уменьшает прогрессирование поздних диабетических осложнений в виде достоверной снижения МАУ на 82,1% в 1гр. и на 79,3% во II гр., р<0,01, с одновременным уменьшением распространенности МАУ с 73% до 27% за 6 месяцев инсулинотерапии.
5. Терапия аналогом инсулина Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП приводит к достоверному уменьшению инсулинорезистентности по индексу НОМА в I и во Игр. (на 33,3% и 37,1% соответственно, р<0,001).
6. Лечение инсулинами пролонгированного действия (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП на фоне неизменной гипотензивной терапии приводит к достоверному снижению’САД на 17,4% (I гр.) и на 9,1%(И гр.), р<0,01, и ДАД на11,3% (I гр.) и на 9,3% (Игр.), р<0,01.
7. Лечение базальными инсулинами (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП приводит к достоверному снижению риска развития атеросклероза (по ИА, отношению ОХС/ЛПВП, ЛПНП/ЛПВП), а также к достоверному снижению риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ: по шкале SCORE — на 62,5% (I гр.) и на 59,5% (II гр.), р<0,001- по шкале PROCAM — на 71,3% (I гр.) и на 70,4% (II гр.), р<0,001 и по Фрамингемской шкале — на 53,7%).
I гр.) и на 39,9%(1Ггр.), р<0,05.
8. Сравнительные исследования двух препаратов инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию (Гларгин и НПХ), показали, что оба инсулина являются высоко эффективными, однако более эффективным был Гларгин: среди пациентов, получавших Гларгин, 28% пациентов достигли уровня HbAlc <7,0% и 69% имели HbAlc <7,5%, тогда как в группе пациентов, получавших инсулин НПХ, эти показатели составили 19% и 39,5% соответственно.
9. Аналог инсулина человека пролонгированного 24 часового действияГларгин является более безопасным по сравнению с инсулином НПХ, так как приводит к меньшему риску гипогликемий (0,07 и 0,38 гипогликемий на 1 человека в месяц соответственно, р<0,001).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. На основании проведенных нами исследований, можно рекомендовать более ранний переход к комбинированной терапии инсулинами, имитирующие базальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП для улучшения<�компенсации углеводного обмена, снижения инсулинорезистентности и 10-летнего риска смерти от ССЗ.
2. Для комбинированной терапии СД 2 типа в качестве базальных инсулинов с ПССП можно рекомендовать Гларгин, как наиболее эффективный и безопасный с наименьшим риском гипогликемий.
3*. Для прогнозирования риска развития ИБС и смерти от ССЗ в условиях практического здравоохранения у пациентов СД 2типа следует производить расчет ожидаемых рисков по Фрамингемской шкале, шкалам PROCAM и SCORE.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Снйжение риска развития ишемической болезни сердца и смертности от сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии пероральными сахароснижающими препаратами и пролонгированным инсулином,.
Кочергина И.И., Доскина Е. В., Уланова К. А. // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). 14−18 апреля 2008 г., Москва, стр. 333.
2. Динамика инсулинорезистентности на фоне комбинированной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа. Аметов А. С., Кочергина И. И., Доскина Е. В., Уланова К.А.// XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса, (тезисы докладов). 14−18 апреля 2008 г., Москва, стр. 516−517.
3. Динамика риска. сердечнососудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапииинсулином и метформином. Аметов А. С., Кочергина И. И., Доскина Е. В., Уланова K.A.II IV Всероссийский диабетологический конгресс (тезисы докладов), 19−22 мая^ 2008 г., Москва, стр. 140.
4. Динамика инсулинорезистентности и риска, сердечнососудистых, заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированнойтерапии?: инсулином и метформином. Аметов А. С., Кочергина И. И., Доскина Е. В-, Уланова К.А.// IV Всероссийский диабетологическийконгресс (тезисы< докладов), 19−22:мая 2008 г., Москва, стр. 141'.
5., Динамика риска, развитияишемическойболезни сердцаи смертности от сердечнососудистошпатологии у больных сахарным диабетом 2 типа при добавлении инсулина. Аметов г А. С., Уланова К. А., Кочергина И. И., Доскина: E.B.//IV Всероссийский: диабетологический1. конгресс (тезисы докладов). Москва,. 19−22 мая 2008 г., с. 156.
6. Динамика риска развития ишемической болезни сердца и смертностиот сердечно-сосудистых заболеванийу больных сахарным диабетом 2' типа на фоне инсулинотерапии. Аметов А. С., Кочергина И. И., Доскина Е. В-, Уланова К. А. ГОУ ДПО РМАПО"Росздрава", Москва, Россия.
Повышение качества и доступности* кардиологической помощи. //Российский^ национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса 7−9 октября:2008г., Москва. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008 г.- 7(6), Приложение 1, с. 194- № 0475.
7. Оценка частоты^ риска: развития."ургентных состоянийу больных сахарным диабетом, 2 типа с сердечно-сосудистой! патологией на фоне различных типов сахароснижающей терапии. А. С. Аметов, ИИ. Кочергина, Е. В. Доскина, В. А. Плевака, К. А. Уланова.
ГОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии, кафедра клинической фармакологии и терапии, НУЗ «ЦКБ № 1 ОАО «РЖД», город Москва.
Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологической патологии и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста — жителей блокадного Ленинграда. Материалы конференции. 2008 г., с.67−68.
8. Роль инсулинотерапии в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом 2 типа.
Аметов А.С., Кочергина И. И., Уланова К. А., «Росздрава», кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва.//Вестник последипломного медицинского образования. 2008 г., № 3−4, с. 27−28 (ВАК рецензируемый журнал).
